Eesti bioeetika ja inimuuringute nõukogule esitatud jätku taotlus „ Inimeste suremusega seotud molekulaarsed süvaprofiilid “ vastutava uurija Tõnu Esko poolt. Nõukogu arutas jätku taotlust 08.02.2022. a korralisel koosolekul. Nõukogu otsustas anda loa antud uuringu läbiviimiseks pärast vastutava uurija poolt järgmistele küsimustele selgituse saamist ning taotlusse täienduste tegemist: Küsimused: Palun kirjeldage taotluses andmete USA-sse edastamise õiguslikku alust ja r akendatavaid kaitsemeetmeid vas tavalt GDPRi poolt sätestatule. Eetika taotluse paragrahvis 5 ning vastavas kaaskirjas oleme öelnud, et projekti käigus loodud andmetele, sh antud uuringu käigus loodud molekulaarsete profiilide ( metaboloomika , proteoomika , verebiokeemia , RNAseq ) ja terviseandmetele, luuakse ligipääs TÜ Teadusarvutuskeskuse serveril ettevõtte BioAge Labs (USA) töötajatele. Serveritele ligipääs on isiku ning salasõna põhine ja järgib kõiki Tartu Ülikoolis kehtestatud infoturbe nõudeid. Lisaks sõlmitakse BioAge’ga vahetult enne ligipääsu tekitamist Data Access A greement , mis kohustab ettevõtet jälgima GDPR’i , IGUS’e ning vastavate määruste nõudeid andmete töötlemisel. Andmeid ei edastata USA-sse ja see on hetkel esitatud taotluses ka vastavalt sõnastatud, et andmete töötlemine toimub Tartu Ülikooli Teadusarvutuskeskuses ja põhitaotlusesse muudatusi sisse pole viidud. Lugupidamisega Uuringu vastutav uurija Tõnu Esko /allkirjastatud digitaalselt/
Eesti bioeetika ja inimuuringute nõukogule esitatud jätku taotlus „ Inimeste suremusega seotud molekulaarsed süvaprofiilid “ vastutava uurija Tõnu Esko poolt. Nõukogu arutas jätku taotlust 08.02.2022. a korralisel koosolekul. Nõukogu otsustas anda loa antud uuringu läbiviimiseks pärast vastutava uurija poolt järgmistele küsimustele selgituse saamist ning taotlusse täienduste tegemist: Küsimused: Palun kirjeldage taotluses andmete USA-sse edastamise õiguslikku alust ja r akendatavaid kaitsemeetmeid vas tavalt GDPRi poolt sätestatule. Palume vastutava uurija selgitused esitada hiljemalt 28 . veebruar iks 2022. a . Palume esitada nii selgitused kaaskirjas kui ka parandatud taotlus. Lugupidamisega /allkirjastatud digitaalselt/ Liina Vahter EBIN esimees
Eesti b ioeetika ja inimuuringute nõukogu le SELGITUSKIRI Uurimistöö täielik nimetus: Inimeste suremusega seotud molekulaarsed süvaprofiilid Vastutav uurija: ees- ja perekonnanimi: Tõnu Esko teaduslik kraad: PhD amet: asedirektor ja inimesegenoomika professor töökoht: Genoomika instituut, Tartu Ülikool töökoha aadress: Riia 23b telefoninumber: 737 4028 e-post:
[email protected] Nimetatud uuringule on väljastatud järgmi ne l uba : Eesti Bioeetika ja Inimuuringute Nõukogu, luba nr 1.1-12/10 44 ( 28 .0 4 .2021) Muudatuse sisu ja põhjendus : Antud taotluse eesmärk on saada kooskõlastus Eesti bioeetika ja inimuuringute nõukogult kuni 750 Eesti geenivaramu andmebaasis oleva indiviidi andmete , sh antud uuringu käigus loodud molekulaarsete profiilide ( metaboloomika , proteoomika , verebiokeemia , RNAseq ning imputeeritud kiibipõhised genotüübid ) ja tervise profiilidele ligipääsu tekitamiseks TÜ Teadusarvutuskeskuse serveril ettevõttele BioAge Labs , Inc , Ameerika Ühendriigid . Lisaks hankida kooskõlastus kuni 750 geenidoonori valgete vererakkude fraktsioon väljastatakse Eesti Geenivaramu laborisse, kus bioloogilisest materjalist eraldatakse RNA ning millele Tartu ülikooli genoomika instituudi tuumiklaboris teostatakse kogu RNA sekveneerimine . Käesoleva taotlusega uuendatakse koostöö raames andmetega töötavate teadlaste nimekirja. Teadlaste nimekiri on täiendatud põhitaotluses (märgitud kollasega) . Põhjuseks on BioAge Labs uute töötajate värbamine. Samuti on lisandunud neli TÜ Genoomika Instituudi teadlast, kes omavad vastavat kompetentsi tekkivate andmete analüüsimiseks. Taotluse esitaja kontaktandmed: Tõnu Esko Tonu.esko @ut.ee /allkirjastatud digitaalselt/
UURIMISTÖÖ AVALDUS KOOSKÕLASTUSE SAAMISEKS TARTU ÜLIKOOLI INIMUURINGUTE EETIKA KOMITEELT UURIMISTÖÖ ANDMED Projekti pealkiri: Inimeste suremusega seotud molekulaarsed süvaprofiilid Uurimistöö toimumiskoht: USA Schlieren, Šveits Tartu, Eesti 2. UURIMISTÖÖ TEOSTAJAD JA UURINGUKESKUSED 2.1 Vastutavad uurijad Eric Morgen BioAge Labs, Chief Medical Officer 1445 S 50 th St, Ste A Richmond, CA 94804 USA Tel:510-863-4096 e-mail:
[email protected] ................................................................... / allkiri / Tõnu Esko Asedirektor ja inimesegenoomika professor , Genoomika Instituut , Tartu Ülikool Riia 23b Tartu, Eesti Tel: 737 4028 e-mail:
[email protected] ................................................................... / allkirjastatud digitaalselt / 2.2 Uurija : Reedik Mägi Vanemteadur Genoomika Instituut , Tartu Ülikool Riia 23b Tartu, Eesti Tel: 737 4042 e-mail:
[email protected] Steven Smit Vastutav laborant Genoomika Instituut , Tartu Ülikool Riia 23b Tartu, Eesti Tel: 737 40 33 e-mail:
[email protected] Krista Fischer , PhD Tartu Ülikooli genoomika instituut, Eesti geenivaramu teaduskeskus Biostatistika kaasprofessor Riia 23b, Tartu 51010 tel. 737 4041 e-post:
[email protected] allkiri: Urmo Võsa, PhD Tartu Ülikooli genoomika instituut, Eesti geenivaramu Funktsionaalse genoomika teadur Riia 23b, Tartu 51010 e-post:
[email protected] Erik Abner , PhD Tartu Ülikooli genoomika instituut, Eesti geenivaramu Funktsionaalse genoomika teadur Riia 23b, Tartu 51010 e-post:
[email protected] Nele Taba Tartu Ülikooli genoomika instituut, Eesti geenivaramu Funktsionaalse genoomika spetsialist Riia 23b, Tartu 51010 e-post:
[email protected] Anastassia Kolde Tartu Ülikooli genoomika instituut, Eesti geenivaramu Funktsionaalse genoomika spetsialist Riia 23b, Tartu 51010 e-post:
[email protected] Paul Timmers , PhD BioAge Labs, Data Scientist 1445 S 50 th St, Ste A Richmond, CA 94804 USA
[email protected] Krisztina Marosi , PhD BioAge Labs, Senior Data Scientist 1445 S 50 th St, Ste A Richmond, CA 94804 USA
[email protected] Chen Wang, PhD BioAge Labs, Data Scientist 1445 S 50 th St, Ste A Richmond, CA 94804 USA
[email protected] Rodrigo Guinea, PhD BioAge Labs, Consultant Data Engineer 1445 S 50 th St, Ste A Richmond, CA 94804 USA
[email protected] Gabriela Bunu , PhD BioAge Labs, Consultant Data Scientist 1445 S 50 th St, Ste A Richmond, CA 94804 USA
[email protected] Yoni Donner, PhD BioAge Labs, Consultant Data Scientist 1445 S 50 th St, Ste A Richmond, CA 94804 USA
[email protected] Naisha Shah, PhD BioAge Labs, Director of Data Science 1445 S 50 th St, Ste A Richmond, CA 94804 USA
[email protected] 2.3 Vastutava uurija asutuse juhataja või tema kohusetäitja on uurimistöö korraldamisega nõus: Mait Metspalu Direktor Genoomika Instituut , Tartu Ülikool Riia 23b Tartu, Eesti Tel: 737 5052 e-mail:
[email protected] ................................................................... / allkirjastatud digitaalselt / 2.4 Partner uurimisasutuse juhataja või tema kohusetäitja on uurimistöö teostamisega nõus : Lab: SomaLogic , Inc. Investigator 1: Stephen Williams 2945 Wilderness Pl, Boulder CO 80301, USA (303) 625-9052
[email protected] ................................................................... / allkiri / Lab: IQ Proteomics, LLC Investigator: Craig Braun 840 Memorial Drive, Cambridge, MA 02139, USA (888) 447-7768 ................................................................... / allkiri / Lab: Biognosys AG, Inc. Investigator: Nicholas Dupuis Wagistrasse 21, 8952 Schlieren, Switzerland +41 44 738 20 40
[email protected] .................................................................. /allkiri/ Lab: Seer Inc. 3800 Bridge Parkway, Suite 102, Redwood City, CA 94065, USA Dr. Marty Goldberg Email:
[email protected] Phone: +1 480-239-9091 3 . UURIMISTÖÖ FINANTSEERIMINE BioAge Labs, Inc. Seda uuringut rahastatak se teise lepingu alusel, mis sõlmitakse ettevõtte BioAge Labs Inc ( 1445 S 50 th St, Ste A, Richmond, CA 94804 USA) ja Tartu Ülikooli genoomika instituudi (Riia 23b, Tartu, Eesti) vahel. BioAge tasub proovide ettevalmistamise ja tarnimise eest. 4. LÜHIÜLEVAADE SIIANI SAMAL TEEMAL LÄBIVIIDUD UURIMISTÖÖD EST Uurime avastusliku proteoomika meetodite abil eakate patsientide populatsioonipõhise valimi vereproove, et tuvastada suremusega seotud biomarkereid. Kasutatakse neidsamu plasmaproove, mida eelmiseski teadusprojektis „Inimese vananemise ja suremusega seotud molekulaarsete mehhanismide uuring“, mis viidi läbi teadusuuringu lepingu 3-16/GV-7281 kohaselt. 5. KAVANDATAVA UURIMISTÖÖ EESMÄRK, KOKKUVÕTE JA PÕHJENDUS Inimeste üldsuremusega seotud biomarkerid on tähtsad lõpptulemuse prognoosijad mitme eri haiguse ja kliinilise stsenaariumi puhul, kus üheks oluliseks tulemuseks võib olla surm. Peale selle on neil tähtis osa bioloogilise vanuse näitajatena. Bioloogiline vanus kajastab inimese rakkude ja elundite üldist talitluslikku seisundit, samas kui kronoloogiline vanus viitab vaid sellele, kui pikka aega on inimene elus olnud. Suhteliselt kõrges bioloogilises vanuses isikul on suurem oht haigestuda, invaliidistuda ja surra ning ta on põduram, st nõrgema vastupanuvõimega vigastustele ja haigustele. Suurtes populatsioonipõhistes valimites, kus analüüsi täpsus on kõige suurem, ei ole suremust prognoosivaid proteoomilisi tegureid eriti uuritud. Seega on selle uurimisprojekti näol tegu ainulaadse võimalusega laiendada inimkonna teadmiste piire. Uuring on tähtis ja vajalik ka Tartu Ülikooli genoomika instituudile (IGUT e Eesti Geenivaramu ) ja ka geenidoonoritele, sest selle käigus kogutakse ajakohaste meetodite abil proteoomiüleseid andmeid ning need lisatakse Eesti Geenivaramu biohoidlasse jätkuvaks kasutamiseks. Neid proteoomika andmeid saab kõrvutada biohoidlas olemasolevate ja tulevaste andmetega, et saada ainulaadset teavet uuringus osalejate molekulaarsest füsioloogiast, sealhulgas geneetika mõjust veres ringlevate valkude ekspressioonile. AVALDUSE SISU See dokument on vajalik loa taotlemiseks Eesti Vabariigi valitsuselt Eesti Geenivaramu 75 0 geenidoonori bioloogilise materjali (kuni 450 µl vereplasmat ühe geenidoonori kohta) välismaale saatmiseks teadusuuringu eesmärgil. Bioloogilist materjali kasutatakse analüüside tegemiseks ja bioloogiline materjal saadetakse järgmistesse asutustesse: 1. SomaLogic , Inc. Investigator 1: Stephen Williams 2945 Wilderness Pl, Boulder CO 80301, USA (303) 625-9052 2. Lab: IQ Proteomics, LLC Investigator: Craig Braun 840 Memorial Drive, Cambridge, MA 02139, USA (888) 447-7768 3. Lab: Biognosys AG, Inc. Investigator: Nicholas Dupuis Wagistrasse 21, 8952 Schlieren, Switzerland +41 44 738 20 40 4. Lab: Seer Inc. 3800 Bridge Parkway, Suite 102, Redwood City, CA 94065, USA Dr. Marty Goldberg Email:
[email protected] Phone: +1 480-239-9091 Bioloogilise materjali ülejäägid hävitatakse analüüsi tege mise kohas ja Eesti Geenivaramusse saadetakse seda kinnitav protokoll. Lisaks väljastatakse kuni 750 geenidoonori valete vererakkude fraktsioon Eesti Geenivaramu laborisse, kus bioloogilisest materjalist eraldatakse RNA ning Genoomika Instituudi tuumiklaboris teostatakse kogu RNA sekven eerimine . Projekti käigus loodud kuni 750 Eesti geenivaramu andmebaasis oleva indiviidi andmetele , sh antud uuringu käigus loodud molekulaarsete profiilide ( metaboloomika , proteoomika , verebiokeemia , RNAseq ning imputeeritud kiibipõhised genotüübid ) ja terviseandmetele , luuakse ligipääs TÜ Teadusarvutuskeskuse serveril ettevõtte BioAge Labs , USA, töötajatele . Serveritele ligipääs on isiku ning salasõna põhine ja järgib kõiki Tartu Ülikoolis kehtestatud infoturbe nõudeid 6. UURINGU TEOSTAMISE AEG Algus: aprill 2019, koeproovide väljastus toimub pärast Tartu Ülikooli senatilit vastava loa saamist . Lõpp: veebruar 2023. 7. UURITAVATE JA NENDE VÄRBAMISVIISI TÄPNE KIRJELDUS Uuringurühma kuulub 60 0 osalejat Eesti Geenivaramust , kes valiti selle järgi, et nad olid kaasamise hetkel 70-ndates eluaastates, vanusega seotud haigusteta ja neid oli jälgitud suhteliselt pika perioodi vältel. Lisaks juhuslikult populatsioonipõhiselt valitud 150 kontrollindiviidi (vanuse vahemik 18 kuni 75 aastat), eesmärgiga kaardistada vananemise molekulaarseid protsesse ning luua referentsandmebaas vananemisele. Kokku on uus uuringusse kaasatud geenidoonorite arv seega kuni 750 . Kõik andmed jäävad tuvastamatuks ja lisaandmeid ei koguta. 8. UURINGU METOODIKA KIRJELDUS Korraldame avastusliku proteoomikauuringu 75 0 geenidoonori kuni 450 µl plasmaproovidel, kasutades aptameeripõhiseid, massispektromeetriapõhiseid või muid proteoomikameetodeid osalejate proovidest 500–5000 valgu tuvastamiseks. Uuringu käigus analüüsitakse tekitatud valguprofiile ja isikustamata terviseandmestikku 75 0 geenidoonori kohta. Andmete anonüümsuse tagamiseks väljastatakse andmed uurijatele isikustamata kujul. Et uurijatel oleks võimalik seostada plasmaproove ja fenotüübiandmeid teostatakse geenivaramus lisakodeerimine. Lisakodeerimine teostatakse sellisel viisil, et ei oleks võimalik geenidoonori isiku tuvastamine, vaid ainult uurimistöös kasutatavate plasmaproovide sidumine uuringu tarbeks väljastatud fenotüübiandmetega. Plasma proovidest saadud andmeid analüüsitakse koos kliiniliste ja sotsiodemograafiliste kovariantidega. Analüüsi esmane tulemusnäitaja on üldsuremus. Teisesed tulemusnäitajad on põhjusjärgne suremus ja vanusega seotud haiguste esinemissagedus. Esmasel analüüsil kontrollitakse analüüse osaleja vanuse ja soo osas. Teiseste analüüside käigus kontrollitakse muid sotsiodemograafilisi või kliinilisi kovariante, sealhulgas alkoholitarbimist ja suitsetamist . 9. UURINGU EETILISTE ASPEKTIDE KIRJELDUS Välismaale saadetavad koeproovid on loovutanud Eesti Geenivaramu geenidoonori d vabatahtlikkuse alusel. Geenidoonoriks saamise nõusoleku vorm i on kehtestanud sotsiaalminister 17. detsembri 2001. a määrusega nr 125 (kehtiv versioon: 18.07.2010 . RTL 2002, 1, 6 ). 13. detsembril 2000. a vastu võetud inimgeeniuuringute seaduse (IGUS) RT I 2000, 104, 685 (kehtiv versioon: RT I 2000, 104, 685 ) § 18 (4) kohaselt säilitatakse koeproove Eesti Vabariigi territooriumil. Vabariigi Valitsus võib vastutava töötleja taotlusel ja kaalukate põhjuste ilmnemisel anda loa koeproovide säilitamiseks ja uurimiseks väljaspool Eesti Vabariigi territooriumi tingimusel, et on tagatud vastutava töötleja tõhus kontroll koeproovide üle ning et koeproove ei saa kasutada viisil, mida Eesti seadus keelab. Need proovid väljastab IGUT kooskõlas IGUSi § 20(1) ja § 22 (4) lõigetes kehtestatud nõuetega sellisel viisil , et neid ei saa kasutada konkreetse geenidoonori kirjeldamiseks ning neid saab kasutada ainult teadusuuringu eesmärgil. Uuringust saadav kasu: teadustöö eesmärgid on aktuaalsed, sest rahvastik vananeb ja selles valdkonnas tehtav teadustöö on tähtis. IGUTi andmebaas täieneb märkimisväärselt uurimistööst saadud tulemustega, mida saavad edaspidi kasutada nii IGUT kui ka teised teadlased. Kõik uuringu käigus saadud andmed säilitatakse IGUTi andmebaasides. 10. TEAVE SAMA PROJEKTI VARASEMA TEST VÕI SAMAAEGSE TEST HINDAMIS TEST VÕI KOOSKÕLASTAMISTEST MUJAL Korraldasime varem sama osalejate rühmaga ja sarnasel põhjusel avastusliku metaboloomikauuringu. Käesolevas projektis keskendume metaboloomika asemel proteoomikale, muus osas on projekti ajend, metoodika ja võimalik kasu samad. 11. LISAD Vastutavate uurijate CV’d. 12. KIRJANDUSE ÜLEVAADE Aastate jooksul on huvi suremusega seotud biomarkerite vastu olnud suur, kuid üldjuhul ainult sellistes uuringutes, mis keskenduvad konkreetsetele haigustele ja milles kasutatavad meetodid piirduvad vähese arvu eelnevalt määratletud valkude ekspressiooni tuvastamisega ADDIN ZOTERO_ITEM CSL_CITATION {"citationID":"FEy5nQRw","properties":{"formattedCitation":"(Makawita and Diamandis, 2010; Peto et al., 2017; Roberts et al., 2012)","plainCitation":"(Makawita and Diamandis, 2010; Peto et al., 2017; Roberts et al., 2012)","noteIndex":0},"citationItems":[{"id":2477,"uris":["http://zotero.org/users/4228171/items/UUL3K8ZC"],"uri":["http://zotero.org/users/4228171/items/UUL3K8ZC"],"itemData":{"id":2477,"type":"article-journal","title":"The Bottleneck in the Cancer Biomarker Pipeline and Protein Quantification through Mass Spectrometry–Based Approaches: Current Strategies for Candidate Verification","container-title":"Clinical Chemistry","page":"212-222","volume":"56","issue":"2","source":"clinchem.aaccjnls.org","abstract":"Background: Although robust discovery-phase platforms have resulted in the generation of large numbers of candidate cancer biomarkers, a comparable system for subsequent quantitative assessment and verification of all candidates is lacking. Established immunoassays and available antibodies permit analysis of small subsets of candidates; however, the lack of commercially available reagents, coupled with high costs and lengthy production and purification times, have rendered the large majority of candidates untestable.\nContent: Mass spectrometry (MS), and in particular multiple reaction monitoring (MRM)-MS, has emerged as an alternative technology to immunoassays for quantification of target proteins. Novel biomarkers are expected to be present in serum in the low (μg/L–ng/L) range, but analysis of complex serum or plasma digests by MS has yielded milligram per liter limits of detection at best. The coupling of prior sample purification strategies such as enrichment of target analytes, depletion of high-abundance proteins, and prefractionation, has enabled reliable penetration into the low microgram per liter range. This review highlights prospects for candidate verification through MS-based methods. We first outline the biomarker discovery pipeline and its existing bottleneck; we then discuss various MRM-based strategies for targeted protein quantification, the applicability of such methods for candidate verification, and points of concern.\nSummary: Although it is unlikely that MS-based protein quantification will replace immunoassays in the near future, with the expected improvements in limits of detection and specificity in instrumentation, MRM-based approaches show great promise for alleviating the existing bottleneck to discovery.","URL":"http://clinchem.aaccjnls.org/content/56/2/212","DOI":"10.1373/clinchem.2009.127019","ISSN":"0009-9147, 1530-8561","note":"PMID: 20007861","shortTitle":"The Bottleneck in the Cancer Biomarker Pipeline and Protein Quantification through Mass Spectrometry–Based Approaches","language":"en","author":[{"family":"Makawita","given":"Shalini"},{"family":"Diamandis","given":"Eleftherios P."}],"issued":{"date-parts":[["2010",2,1]]},"accessed":{"date-parts":[["2018",11,2]]}}},{"id":2135,"uris":["http://zotero.org/users/4228171/items/K85MYDE3"],"uri":["http://zotero.org/users/4228171/items/K85MYDE3"],"itemData":{"id":2135,"type":"article-journal","title":"MortalityPredictors.org: a manually-curated database of published biomarkers of human all-cause mortality","container-title":"Aging (Albany NY)","page":"1916-1925","volume":"9","issue":"8","source":"PubMed Central","abstract":"Biomarkers of all-cause mortality are of tremendous clinical and research interest. Because of the long potential duration of prospective human lifespan studies, such biomarkers can play a key role in quantifying human aging and quickly evaluating any potential therapies. Decades of research into mortality biomarkers have resulted in numerous associations documented across hundreds of publications. Here, we present MortalityPredictors.org, a manually-curated, publicly accessible database, housing published, statistically-significant relationships between biomarkers and all-cause mortality in population-based or generally healthy samples. To gather the information for this database, we searched PubMed for appropriate research papers and then manually curated relevant data from each paper. We manually curated 1,576 biomarker associations, involving 471 distinct biomarkers. Biomarkers ranged in type from hematologic (red blood cell distribution width) to molecular (DNA methylation changes) to physical (grip strength). Via the web interface, the resulting data can be easily browsed, searched, and downloaded for further analysis. MortalityPredictors.org provides comprehensive results on published biomarkers of human all-cause mortality that can be used to compare biomarkers, facilitate meta-analysis, assist with the experimental design of aging studies, and serve as a central resource for analysis. We hope that it will facilitate future research into human mortality and aging.","URL":"https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5611985/","DOI":"10.18632/aging.101280","ISSN":"1945-4589","note":"PMID: 28858850\nPMCID: PMC5611985","shortTitle":"MortalityPredictors.org","journalAbbreviation":"Aging (Albany NY)","author":[{"family":"Peto","given":"Maximus V."},{"family":"De la Guardia","given":"Carlos"},{"family":"Winslow","given":"Ksenia"},{"family":"Ho","given":"Andrew"},{"family":"Fortney","given":"Kristen"},{"family":"Morgen","given":"Eric"}],"issued":{"date-parts":[["2017",8,31]]},"accessed":{"date-parts":[["2018",7,24]]}}},{"id":2480,"uris":["http://zotero.org/users/4228171/items/X5PD5D9T"],"uri":["http://zotero.org/users/4228171/items/X5PD5D9T"],"itemData":{"id":2480,"type":"article-journal","title":"Targeted Metabolomics","container-title":"Current Protocols in Molecular Biology","page":"Unit30.2","volume":"CHAPTER","source":"PubMed Central","abstract":"The metabolome is the terminal downstream product of the genome and consists of the total complement of all the low molecular weight molecules (metabolites) in a cell, tissue or organism. Metabolomics aims to measure a wide breadth of small molecules in the context of physiological stimuli or in disease states. Metabolomics methodologies fall into two distinct groups; untargeted metabolomics, an intended comprehensive analysis of all the measurable analytes in a sample including chemical unknowns, and targeted metabolomics, the measurement of defined groups of chemically characterized and biochemically annotated metabolites. The methodologies considered in this unit focus on the processes of conducting targeted metabolomics experiments, and the advantages of this general approach are highlighted herein. This unit outlines the procedures for extracting nitrogenous metabolites, including the amino acids, lipids, and intermediary metabolites, including the TCA cycle oxoacids, from blood plasma. Specifically, protocols for the analysis of these metabolites using liquid chromatography-mass spectrometry-based targeted metabolomics experiments is discussed.","URL":"https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3334318/","DOI":"10.1002/0471142727.mb3002s98","ISSN":"1934-3639","note":"PMID: 22470063\nPMCID: PMC3334318","journalAbbreviation":"Curr Protoc Mol Biol","author":[{"family":"Roberts","given":"Lee D."},{"family":"Souza","given":"Amanda L."},{"family":"Gerszten","given":"Robert E."},{"family":"Clish","given":"Clary B."}],"issued":{"date-parts":[["2012",4]]},"accessed":{"date-parts":[["2018",11,2]]}}}],"schema":"https://github.com/citation-style-language/schema/raw/master/csl-citation.json"} (Makawita ja Diamandis, 2010; Peto et al., 2017; Roberts et al., 2012) . Viimasel ajal on tuntud huvi ka bioloogilise vanusega seotud biomarkerite ja nende võime vastu prognoosida suremust ADDIN ZOTERO_ITEM CSL_CITATION {"citationID":"rwGuiTH8","properties":{"formattedCitation":"(Hannum et al., 2013; Levine, 2013)","plainCitation":"(Hannum et al., 2013; Levine, 2013)","noteIndex":0},"citationItems":[{"id":106,"uris":["http://zotero.org/users/4228171/items/S74CNBJI"],"uri":["http://zotero.org/users/4228171/items/S74CNBJI"],"itemData":{"id":106,"type":"article-journal","title":"Genome-wide methylation profiles reveal quantitative views of human aging rates","container-title":"Molecular Cell","page":"359-367","volume":"49","issue":"2","source":"PubMed","abstract":"The ability to measure human aging from molecular profiles has practical implications in many fields, including disease prevention and treatment, forensics, and extension of life. Although chronological age has been linked to changes in DNA methylation, the methylome has not yet been used to measure and compare human aging rates. Here, we build a quantitative model of aging using measurements at more than 450,000 CpG markers from the whole blood of 656 human individuals, aged 19 to 101. This model measures the rate at which an individual's methylome ages, which we show is impacted by gender and genetic variants. We also show that differences in aging rates help explain epigenetic drift and are reflected in the transcriptome. Moreover, we show how our aging model is upheld in other human tissues and reveals an advanced aging rate in tumor tissue. Our model highlights specific components of the aging process and provides a quantitative readout for studying the role of methylation in age-related disease.","DOI":"10.1016/j.molcel.2012.10.016","ISSN":"1097-4164","note":"PMID: 23177740\nPMCID: PMC3780611","journalAbbreviation":"Mol. Cell","language":"eng","author":[{"family":"Hannum","given":"Gregory"},{"family":"Guinney","given":"Justin"},{"family":"Zhao","given":"Ling"},{"family":"Zhang","given":"Li"},{"family":"Hughes","given":"Guy"},{"family":"Sadda","given":"SriniVas"},{"family":"Klotzle","given":"Brandy"},{"family":"Bibikova","given":"Marina"},{"family":"Fan","given":"Jian-Bing"},{"family":"Gao","given":"Yuan"},{"family":"Deconde","given":"Rob"},{"family":"Chen","given":"Menzies"},{"family":"Rajapakse","given":"Indika"},{"family":"Friend","given":"Stephen"},{"family":"Ideker","given":"Trey"},{"family":"Zhang","given":"Kang"}],"issued":{"date-parts":[["2013",1,24]]}}},{"id":2473,"uris":["http://zotero.org/users/4228171/items/WQEMTFEE"],"uri":["http://zotero.org/users/4228171/items/WQEMTFEE"],"itemData":{"id":2473,"type":"article-journal","title":"Modeling the Rate of Senescence: Can Estimated Biological Age Predict Mortality More Accurately Than Chronological Age?","container-title":"The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences","page":"667-674","volume":"68","issue":"6","source":"PubMed Central","abstract":"Biological age (BA) is useful for examining differences in aging rates. Nevertheless, little consensus exists regarding optimal methods for calculating BA. The aim of this study is to compare the predictive ability of five BA algorithms. The sample included 9,389 persons, aged 30–75 years, from National Health and Nutrition Examination Survey III. During the 18-year follow-up, 1,843 deaths were counted. Each BA algorithm was compared with chronological age on the basis of predictive sensitivity and strength of association with mortality. Results found that the Klemera and Doubal method was the most reliable predictor of mortality and performed significantly better than chronological age. Furthermore, when included with chronological age in a model, Klemera and Doubal method had more robust predictive ability and caused chronological age to no longer be significantly associated with mortality. Given the potential of BA to highlight heterogeneity, the Klemera and Doubal method algorithm may be useful for studying a number of questions regarding the biology of aging.","URL":"https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3660119/","DOI":"10.1093/gerona/gls233","ISSN":"1079-5006","note":"PMID: 23213031\nPMCID: PMC3660119","shortTitle":"Modeling the Rate of Senescence","journalAbbreviation":"J Gerontol A Biol Sci Med Sci","author":[{"family":"Levine","given":"Morgan E."}],"issued":{"date-parts":[["2013",6]]},"accessed":{"date-parts":[["2018",11,2]]}}}],"schema":"https://github.com/citation-style-language/schema/raw/master/csl-citation.json"} (Hannum et al., 2013; Levine, 2013) . Vaid mõnel korral on proovitud uut, suure potentsiaaliga lähenemist otseselt suremuse prognoosimisele. Tänapäevaste avastusliku proteoomika meetodite hulka kuuluvad shotgun -massispektromeetria ja aptameeripõhised meetodid, mille abil saab tuvastada inimverest kuni 5000 erinevat valku ADDIN ZOTERO_ITEM CSL_CITATION {"citationID":"60DnTaWl","properties":{"formattedCitation":"(Emilsson et al., 2018; Keshishian et al., 2015)","plainCitation":"(Emilsson et al., 2018; Keshishian et al., 2015)","noteIndex":0},"citationItems":[{"id":2413,"uris":["http://zotero.org/groups/1655836/items/VD97IPPX"],"uri":["http://zotero.org/groups/1655836/items/VD97IPPX"],"itemData":{"id":2413,"type":"article-journal","title":"Co-regulatory networks of human serum proteins link genetics to disease","container-title":"Science","page":"769-773","volume":"361","issue":"6404","source":"Crossref","URL":"http://www.sciencemag.org/lookup/doi/10.1126/science.aaq1327","DOI":"10.1126/science.aaq1327","ISSN":"0036-8075, 1095-9203","language":"en","author":[{"family":"Emilsson","given":"Valur"},{"family":"Ilkov","given":"Marjan"},{"family":"Lamb","given":"John R."},{"family":"Finkel","given":"Nancy"},{"family":"Gudmundsson","given":"Elias F."},{"family":"Pitts","given":"Rebecca"},{"family":"Hoover","given":"Heather"},{"family":"Gudmundsdottir","given":"Valborg"},{"family":"Horman","given":"Shane R."},{"family":"Aspelund","given":"Thor"},{"family":"Shu","given":"Le"},{"family":"Trifonov","given":"Vladimir"},{"family":"Sigurdsson","given":"Sigurdur"},{"family":"Manolescu","given":"Andrei"},{"family":"Zhu","given":"Jun"},{"family":"Olafsson","given":"Örn"},{"family":"Jakobsdottir","given":"Johanna"},{"family":"Lesley","given":"Scott A."},{"family":"To","given":"Jeremy"},{"family":"Zhang","given":"Jia"},{"family":"Harris","given":"Tamara B."},{"family":"Launer","given":"Lenore J."},{"family":"Zhang","given":"Bin"},{"family":"Eiriksdottir","given":"Gudny"},{"family":"Yang","given":"Xia"},{"family":"Orth","given":"Anthony P."},{"family":"Jennings","given":"Lori L."},{"family":"Gudnason","given":"Vilmundur"}],"issued":{"date-parts":[["2018",8,24]]},"accessed":{"date-parts":[["2018",10,2]]}}},{"id":2409,"uris":["http://zotero.org/groups/1655836/items/9LA6UAL7"],"uri":["http://zotero.org/groups/1655836/items/9LA6UAL7"],"itemData":{"id":2409,"type":"article-journal","title":"Multiplexed, Quantitative Workflow for Sensitive Biomarker Discovery in Plasma Yields Novel Candidates for Early Myocardial Injury","container-title":"Molecular & Cellular Proteomics","page":"2375-2393","volume":"14","issue":"9","source":"Crossref","URL":"http://www.mcponline.org/lookup/doi/10.1074/mcp.M114.046813","DOI":"10.1074/mcp.M114.046813","ISSN":"1535-9476, 1535-9484","language":"en","author":[{"family":"Keshishian","given":"Hasmik"},{"family":"Burgess","given":"Michael W."},{"family":"Gillette","given":"Michael A."},{"family":"Mertins","given":"Philipp"},{"family":"Clauser","given":"Karl R."},{"family":"Mani","given":"D. R."},{"family":"Kuhn","given":"Eric W."},{"family":"Farrell","given":"Laurie A."},{"family":"Gerszten","given":"Robert E."},{"family":"Carr","given":"Steven A."}],"issued":{"date-parts":[["2015",9]]},"accessed":{"date-parts":[["2018",10,9]]}}}],"schema":"https://github.com/citation-style-language/schema/raw/master/csl-citation.json"} (Emilsson et al., 2018; Keshishian et al., 2015) . Mitmeid neist valkudest ei ole kunagi varem suremuse prognoosijatena käsitletud ega uuritud ja seetõttu on käesolev uuring eriti uuenduslik. Viited : ADDIN ZOTERO_BIBL {"uncited":[],"omitted":[],"custom":[]} CSL_BIBLIOGRAPHY Emilsson, V., Ilkov, M., Lamb, J.R., Finkel, N., Gudmundsson, E.F., Pitts, R., Hoover, H., Gudmundsdottir, V., Horman, S.R., Aspelund, T., et al. (2018). Co-regulatory networks of human serum proteins link genetics to disease. Science 361 , 769–773. Hannum, G., Guinney, J., Zhao, L., Zhang, L., Hughes, G., Sadda, S., Klotzle, B., Bibikova, M., Fan, J.-B., Gao, Y., et al. (2013). Genome-wide methylation profiles reveal quantitative views of human aging rates. Mol. Cell 49 , 359–367. Keshishian, H., Burgess, M.W., Gillette, M.A., Mertins, P., Clauser, K.R., Mani, D.R., Kuhn, E.W., Farrell, L.A., Gerszten, R.E., and Carr, S.A. (2015). Multiplexed, Quantitative Workflow for Sensitive Biomarker Discovery in Plasma Yields Novel Candidates for Early Myocardial Injury. Mol. Cell. Proteomics 14 , 2375–2393. Levine, M.E. (2013). Modeling the Rate of Senescence: Can Estimated Biological Age Predict Mortality More Accurately Than Chronological Age? J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. 68 , 667–674. Makawita, S., and Diamandis, E.P. (2010). The Bottleneck in the Cancer Biomarker Pipeline and Protein Quantification through Mass Spectrometry–Based Approaches: Current Strategies for Candidate Verification. Clin. Chem. 56 , 212–222. Peto, M.V., De la Guardia, C., Winslow, K., Ho, A., Fortney, K., and Morgen, E. (2017). MortalityPredictors.org: a manually-curated database of published biomarkers of human all-cause mortality. Aging 9 , 1916–1925. Roberts, L.D., Souza, A.L., Gerszten, R.E., and Clish, C.B. (2012). Targeted Metabolomics. Curr. Protoc. Mol. Biol. CHAPTER , Unit30.2.
EESTI BIOEETIKA JA INIMUURINGUTE NÕUKOGU
OTSUS
28. aprill 2021 nr 1.1-12/1044
Nõukogu koosseisus:
Esimees:
Liina Vahter – Tallinna Ülikool
Aseesimees:
Aime Keis – Tartu Ülikooli inimuuringute eetika komitee
Teadussekretär:
Aive Pevkur – Tallinna Tehnikaülikool
Liikmed:
Kristi Rüütel – Tervise Arengu Instituudi inimuuringute eetikakomitee
Agne Velthut-Meikas – Tallinna Tehnikaülikool
Kärt Salumaa-Lepik, Tallinna Tehnikaülikool
Merike Sisask – Tallinna Ülikool
Ingeri Luik-Tamme – TGS Baltic Advokaadibüroo
Kristjan Kask – Tallinna Ülikool
Maie Bachmann – Tallinna Tehnikaülikool
Meego Remmel – Eesti Kirikute Nõukogu
Pärt Peterson – Tartu Ülikool
Arutas 13. aprillil 2021. aastal vastutava uurija Tõnu Esko, Tartu Ülikooli genoomika instituudi professori
uuringu „Inimeste suremusega seotud molekulaarsed süvaprofiilid“ jätkutaotlust.
Projekti käigus uuritakse avastusliku proteoomika meetodite abil eakate patsientide populatsioonipõhise
valimi vereproove, et tuvastada suremusega seotud biomarkereid. Inimeste üldsuremusega seotud
biomarkerid on tähtsad lõpptulemuse prognoosijad mitme eri haiguse ja kliinilise stsenaariumi puhul,
kus üheks oluliseks tulemuseks võib olla surm. Suurtes populatsioonipõhistes valimites, kus analüüsi
täpsus on kõige suurem, ei ole suremust prognoosivaid proteoomilisi tegureid eriti uuritud. Seega on
selle uurimisprojekti näol tegu ainulaadse võimalusega laiendada inimkonna teadmiste piire. Uuring on
tähtis ja vajalik ka Tartu Ülikooli genoomika instituudile ja ka geenidoonoritele, sest selle käigus
kogutakse ajakohaste meetodite abil proteoomiüleseid andmeid ning need lisatakse Eesti
geenivaramusse jätkuvaks kasutamiseks. Neid proteoomika andmeid saab kõrvutada biopangas
olemasolevate ja tulevaste andmetega, et saada ainulaadset teavet uuringus osalejate molekulaarsest
füsioloogiast, sealhulgas geneetika mõjust veres ringlevate valkude ekspressioonile.
Uuringu on 18.03.2019 kooskõlastanud Tartu Ülikooli inimuuringute eetika komitee kooskõlastusega nr
291/T-29.
Jätkutaotlusega soovib vastutav uurija:
1. Lisada uuringusse uue asutusena Seer Inc. Ameerika Ühendriikides;
2. Kaasata uuringusse täiendavalt geenidoonoreid, suurendades geenidoonorite arvu 600 isikult
750 isikuni;
3. Lisanduvate kontrollindiviidide osas soovitakse väljastada uuringu jooksul kuni 450 µl
plasmaproovi.
Valimi suurus: kuni 750 uuritavat.
Uuringu läbi viimise koht: Eesti, Tartu ning taotluse punktis 5 toodud asutused.
Andmeandja: Eesti Geenivaramu.
Uuringu taotluse menetlusest taandas ennast Maarja Kirss, Andmekaitse Inspektsioonist.
Otsus: anda luba uuringu läbiviimiseks. Uuringu läbi viimise lõpptähtaeg on 28. veebruar 2023.
Otsuse lahutamatud lisad on vastutava uurija Tõnu Esko poolt 22. märtsil 2021 allkirjastatud uuringu
jätkutaotlus koos taotluse lisadega ning 26. aprillil 2021 allkirjastatud lisaküsimuste vastused nõukogu
küsimustele.
/allkirjastatud digitaalselt/
Liina Vahter
Eesti bioeetika ja inimuuringute nõukogu esimees
Saatja: Tartu Ülikool <
[email protected]>
Saadetud: 01.03.2022 16:50
Adressaat: SM Info <
[email protected]>
Teema: Vastused EBINi küsimustele uurimistöö "Inimeste suremusega seotud
molekulaarsed süvaprofiilid" kohta
Tere!Esitame vastused EBINi küsimustele uurimistöö "Inimeste
suremusega seotud molekulaarsed süvaprofiilid" kohtaTeiega on
jagatud Webdesktop-i dokumenti, mis asub järgneval aadressil:
LugupidamisegaEne Mö
[email protected] 1174