Kliinilises uuringus uuritava ravimi valmistamise tingimused

MINISTRI MÄÄRUS 19.01.2022 nr 9 Kliinilises uuringus uuritava ravimi valmistamise tingimused Määrus kehtestatakse ravimiseaduse § 16 lõike 10 alusel. § 1. Reguleerimisala Käesoleva määrusega kehtestatakse kliinilises uuringus uuritava ravimi ümbermärgistamise ja ümberpakendamise ning ekstemporaalse ja seeriaviisilise valmistamise tingimused ja kord. § 2. Üldnõuded (1) Kui uuringukeskuseks on haigla, toimub uuritava ravimi ümberpakendamine ja ümbermärgistamine ning ekstemporaalne ja seeriaviisiline valmistamine uuringukeskuse haiglaapteegis. (2) Kui uuringukeskuseks ei ole haigla, toimub uuritava ravimi ümberpakendamine ja ümbermärgistamine ning ekstemporaalne ja seeriaviisiline valmistamine üldapteegis. § 3. Uuritava ravimi ümberpakendamise ja ümbermärgistamise tingimused ja kord (1) Uuritava ravimi ümberpakendamine peab vastama tervise- ja tööministri 3. detsembri 2014. a määruses nr 69 „Ravimite apteegis valmistamise, jaendamise ja kontrollimise tingimused ja kord ning apteegis seeriaviisiliselt valmistatavate ravimite loetelu“ kehtestatud korrale. (2) Pakendi märgistamisele kohaldatakse Euroopa Parlamendi ja nõukogu määruse (EL) nr 536/2014 VI lisas sätestatud uuritava ja täiendava ravimi märgistamise nõudeid. § 4. Uuritava ravimi ekstemporaalse ja seeriaviisilise valmistamise tingimused ja kord (1) Uuritava ravimi ekstemporaalne ja seeriaviisiline valmistamine toimub vastavalt tervise- ja tööministri 3. detsembri 2014. a määruses nr 69 „Ravimite apteegis valmistamise, jaendamise ja kontrollimise tingimused ja kord ning apteegis seeriaviisiliselt valmistatavate ravimite loetelu“ kehtestatud korrale, kui käesolevas määruses ei ole sätestatud teisiti. (2) Uuritava ravimi seeriaviisiline valmistamine ei ole piiratud tervise- ja tööministri 3. detsembri 2014. a määruse nr 69 „Ravimite apteegis valmistamise, jaendamise ja kontrollimise tingimused ja kord ning apteegis seeriaviisiliselt valmistatavate ravimite loetelu“ § 3 lõikes 2 sätestatud ja määruse lisas 1 esitatud seeriaviisiliste ravimite loeteluga. § 5. Määruse jõustumine Käesolev määrus jõustub 1. veebruaril 2022. a. (allkirjastatud digitaalselt) Tanel Kiik tervise- ja tööminister (allkirjastatud digitaalselt) Maarjo Mändmaa kantsler  Tervise- ja tööministri määruse „Kliinilises uuringus uuritava ravimi valmistamise tingimused“ seletuskiri 1. Sissejuhatus 1.1. Sisukokkuvõte Määrusega kehtestatakse kliinilises uuringus uuritava ravimi ümbermärgistamise ja ümberpakendamise ning ekstemporaalse ja seeriaviisilise valmistamise tingimused ja kord. 1.2. Määruse ettevalmistaja Määrus ja seletuskiri on valminud koostöös Ravimiametiga. Määruse ja seletuskirja on koostanud Ravimiameti õigusosakonna juhataja Kaili Semm (tel 737 4140, [email protected]), Ravimiameti õigusnõunik Kertu Liin (töösuhe peatunud), Ravimiameti õigusnõunik Monika Pihlak (tel 737 4140, [email protected]) ja Sotsiaalministeeriumi ravimiosakonna nõunik Helen Berk (tel 626 9147, [email protected]). Määruse juriidilise ekspertiisi on teinud Sotsiaalministeeriumi õigusosakonna õigusnõunik Alice Sündema (tel 626 9271, [email protected]). Määruse on keeletoimetanud Rahandusministeeriumi ühisosakonna dokumendihaldustalituse keeletoimetaja Virge Tammaru (tel 626 9320, [email protected]). 1.3. Märkused Määrus kehtestatakse ravimiseaduse § 16 lõike 10 alusel. Määrus on seotud ravimiseaduse muutmise ja sellega seonduvalt teiste seaduste muutmise seadusega (413 SE). Määrus ei ole seotud isikuandmete töötlemisega isikuandmete kaitse üldmääruse tähenduses. 2. Määruse sisu ja võrdlev analüüs Määrus koosneb viiest paragrahvist. Paragrahvis 1 on sätestatud määruse reguleerimisala. Määrusega kehtestatakse kliinilises uuringus uuritava ravimi ümbermärgistamise ja ümberpakendamise ning ekstemporaalse ja seeriaviisilise valmistamise tingimused ja kord. Ümberpakendamiseks ja ümbermärgistamiseks loetakse muudatusi ravimitootja poolt vabastatud ravimi originaalpakendis või selle märgistuses. Ümbermärgistamise all mõeldakse ravimi pakendi märgistuse muutmist, muu hulgas ravimi märgistusele täiendavate andmete lisamist, ravimi välispakendile teabe lisamist (kleepimist), pakendi infolehtede lisamist või nende asendamist. Ümbermärgistamiseks ei loeta laokoodi sisaldava kleebise lisamist ega teabe „mitte müügiks“ lisamist pakendile, mida müügiloa hoidja esindajad vahendavad arstidele ravimi näidistena. Ümberpakendamise all mõeldakse teisese ravimipakendi ehk välispakendi (pakend ei ole ravimiga vahetus kokkupuutes, ümbritseb ravimi esmapakendit) vahetamist. Paragrahvis 2 on reguleeritud üldnõuded.  2 Kui uuringukeskuseks on haigla, siis toimub uuritava ravimi ümberpakendamine ja ümbermärgistamine ning ekstemporaalne ja seeriaviisiline valmistamine uuringukeskuse haiglaapteegis. Kui uuringukeskuseks ei ole haigla, toimub uuritava ravimi ümberpakendamine ja ümbermärgistamine ning ekstemporaalne ja seeriaviisiline valmistamine üldapteegis. Paragrahvis 3 on sätestatud uuritava ravimi ümberpakendamise ja ümbermärgistamise tingimused ja kord. Uuritava ravimi ümberpakendamine peab vastama tervise- ja tööministri 3. detsembri 2014. a määruses nr 69 „Ravimite apteegis valmistamise, jaendamise ja kontrollimise tingimused ja kord ning apteegis seeriaviisiliselt valmistatavate ravimite loetelu“ kehtestatud korrale, arvestades määruses esitatud pakendamise nõudeid. Uuritava ravimi ümberpakendamisel tuleb järgida määruse nr 69 nõudeid ulatuses, mis puudutab ravimi pakendi materjale, apteeginõusid ja töövahendeid. Seega tuleb lähtuda viidatud määruse § 5 nõuetest ulatuses, milles need on kohaldatavad uuritava ravimi ümberpakendamisele (lõiked 1, 2, 6, 8, 9). Uuritavate ravimite ümberpakendamisel peavad olema tagatud samasugused kvaliteedinõuded kui valmistamisel või jaendamisel on ravimi pakendamisele kohaldatavad. Seega tuleb uuritavate ravimite korral lähtuda kõikidest määruse nr 69 §-s 5 sätestatud nõuetest maksimaalses ulatuses, mil need on kohaldatavad (näiteks valgustundlike ravimite pakendamisele kohaldub valgust mitteläbilaskva pakendi nõue, ravimi pakend peab tagama ravimi kvaliteedi säilimise ettenähtud kõlblikkusaja jooksul ja säilitamistingimustel, arvestades pakendi korduva avamise ja sulgemise vajadust jt nõuded). Pakendi märgistamisele kohalduvad Euroopa Parlamendi ja nõukogu määruse (EL) nr 536/2014 VI lisas sätestatud uuritava ja täiendava ravimi märgistamise nõuded. Paragrahvis 4 on sätestatud uuritava ravimi ekstemporaalse ja seeriaviisilise valmistamise tingimused ja kord. Uuritava ravimi ekstemporaalne ja seeriaviisiline valmistamine peab vastama tervise- ja tööministri 3. detsembri 2014. a määruses nr 69 „Ravimite apteegis valmistamise, jaendamise ja kontrollimise tingimused ja kord ning apteegis seeriaviisiliselt valmistatavate ravimite loetelu“ kehtestatud korrale. Uuritava ravimi seeriaviisiline valmistamine ei ole piiratud tervise- ja tööministri 3. detsembri 2014. a määruse nr 69 „Ravimite apteegis valmistamise, jaendamise ja kontrollimise tingimused ja kord ning apteegis seeriaviisiliselt valmistatavate ravimite loetelu“ § 3 lõikes 2 sätestatud ja määruse lisas 1 esitatud seeriaviisiliste ravimite loeteluga. Paragrahvis 5 sätestatakse määruse jõustumine. Määrus jõustub 1. veebruaril 2022. a, mis on kooskõlas Euroopa Parlamendi ja nõukogu määruse (EL) nr 536/2014 rakendamise tähtajaga. 3. Määruse vastavus Euroopa Liidu õigusele Määrus on seotud Euroopa Parlamendi ja nõukogu määrusega (EL) nr 536/2014, milles käsitletakse inimtervishoius kasutatavate ravimite kliinilisi uuringuid ja millega tunnistatakse kehtetuks direktiiv 2001/20/EÜ (ELT L 158, 27.05.2014, lk 1–76). 4. Määruse mõjud Sotsiaalne, sealhulgas demograafiline mõju Sotsiaalne mõju puudub. Mõju riigi julgeolekule ja välissuhetele  3 Mõju riigi julgeolekule ja välissuhetele puudub. Mõju majandusele Uuringuravimite pakendamise, märgistamise ja valmistamise selgem regulatsioon lisab uuringute korraldamisele paindlikkust, kasutades ära apteekrite erialase teadmise potentsiaali. Mõju elu- ja looduskeskkonnale Mõju elu- ja looduskeskkonnale puudub. Mõju regionaalarengule Mõju regionaalarengule puudub. Mõju riigiasutuste ja kohaliku omavalitsuse korraldusele Mõju riigiasutustele ja kohaliku omavalitsuse asutustele puudub. Andmekaitsealane mõjuhinnang Määrus ei ole seotud isikuandmete töötlemisega, mistõttu andmekaitsealane mõjuhinnang puudub. 5. Määruse rakendamisega seotud tegevused, vajalikud kulud ja määruse rakendamise eeldatavad tulud Määruse rakendumisel ei teki riigile ega kohalikele omavalitsustele täiendavaid kulusid ega tulusid. 6. Määruse jõustumine Määrus jõustub 1. veebruaril 2022. a, mis on kooskõlas Euroopa Parlamendi ja nõukogu määruse (EL) nr 536/2014 rakendamise tähtajaga. 7. Määruse kooskõlastamine, huvirühmade kaasamine ja avalik konsultatsioon Määruse eelnõu esitati eelnõude infosüsteemi (EIS) kaudu (eelnõu toimiku number: 21-1638) kooskõlastamiseks ministeeriumidele ning arvamuse avaldamiseks Ravimiametile, Eesti Arstide Liidule, Eesti Haiglate Liidule, Eesti Haiglaapteekrite Seltsile. Määruse eelnõule esitasid kommentaarid Eesti Haiglaapteekrite Selts ja Eesti Haiglate Liit. Märkused ja nendega arvestamine või mittearvestamine ning selgitused on esitatud kooskõlastustabelis seletuskirja lisas.  Seletuskirja lisa Märkuse esitaja Märkusega arvestamine või mittearvestamine, selgitus Eesti Haiglaapteekrite Selts (EHAS) EHAS palub täpsustada määruse kavandis kasutatavad mõisted Arvestatud. ümberpakendamine ja ümbermärgistamine. Kavandatud määrus viitab Täiendame seletuskirja. tervise- ja tööministri 3. detsembri 2014. a määrusele nr 69 „Ravimite Ümberpakendamiseks ja apteegis valmistamise, jaendamise ja kontrollimise tingimused ja kord ümbermärgistamiseks loetakse ning apteegis seeriaviisiliselt valmistatavate ravimite loetelu“. Juhime muudatusi ravimitootja poolt vabastatud tähelepanu, et viidatud määrus ei sisalda mõisteid ümberpakendamine ja ravimi originaalpakendis või selle ümbermärgistamine. Seetõttu palume mõisted kavandatava määruse märgistuses. kontekstis täpsustada. Ümbermärgistamise all mõeldakse ravimi pakendi märgistuse muutmist, muu hulgas ravimi märgistusele täiendavate andmete lisamist, ravimi välispakendile teabe lisamist (kleepimist), pakendi infolehtede lisamist või nende asendamist. Ümbermärgistamiseks ei loeta laokoodi sisaldava kleebise lisamist ega teabe „mitte müügiks“ lisamist pakendile, mida müügiloa hoidja esindajad vahendavad arstidele ravimi näidistena. Ümberpakendamise all mõeldakse teisese ravimipakendi ehk välispakendi (pakend ei ole ravimiga vahetus kokkupuutes, ümbritseb ravimi esmapakendit) vahetamist. EHAS teeb ettepaneku lisada kavandatavasse määrusesse Selgitame. haiglaapteegi kontekstis mõiste käitlemine, mis vastavalt Ravimiseadus Uuringukeskuse ülesandeks on muu § 3 lõige 1 on defineeritud „Ravimite käitlemine käesoleva seaduse hulgas tagada uuritava ravimi tervikliku tähenduses on ravimite tootmine, hankimine, väljastamine, apteegis käitlemise nõuete tagamine. Selleks võib valmistamine, sisse- ja väljavedu, turustamine, transportimine, uuringukeskus kehtestada eraldi nõuded säilitamine ja turult kõrvaldamine koos nimetatud tegevuste kohta uuringuravimite käitlemisele või nõuda, et peetava arvestuse ja aruandlusega“. Uuritava ravimi tervikliku käitlemise haiglaapteegi olemasolul peab nõue haiglaapteegis kindlustab uuringuravimi/uuringu kvaliteeti tagavate uuringuravimite käitlemine toimuma nõuete täitmise kõikides etappides sh vastuvõtmine, säilitamine, üksnes haiglaapteegis. valmistamine, väljastamine ja eelpooltoodud tegevuste nõuetekohane Igal juhul peab uuringukeskus tagama nii dokumenteerimine. uuringuravimi kui uuringu kvaliteeti tagavate nõuete täitmise kõikides ravimi käitlemise etappides kas haiglaapteegis või uuringukeskuses, sh ravimite vastuvõtmisel, säilitamisel, valmistamisel, väljastamisel ja nende tegevuste dokumenteerimisel. EHAS palub täpsustada määruse paragrahvi § 3 Uuritava ravimi Arvestatud. ümberpakendamise ja märgistamise tingimused ja kord lõige 1 ’Uuritava Täiendame seletuskirja. ravimi ümberpakendamine peab vastama tervise- ja tööministri 3. Uuritava ravimi ümberpakendamisel tuleb detsembri 2014. a määruses nr 69 „Ravimite apteegis valmistamise, järgida tervise- ja tööministri 3. detsembri jaendamise ja kontrollimise tingimused ja kord ning apteegis 2014. a määruses nr 69 „Ravimite seeriaviisiliselt valmistatavate ravimite loetelu“ kehtestatud korrale.’ apteegis valmistamise, jaendamise ja Millised peatükid määrusest nr 69 kohalduvad kavandatavale määrusele? kontrollimise tingimused ja kord ning Hetkel kehtiv tervise- ja tööministri 3. detsembri 2014. a määruses nr 69 apteegis seeriaviisiliselt valmistatavate ei ole eraldi välja toodud mõistet kliinilises uuringus uuritav ravim. EHAS ravimite loetelu“ nõudeid ulatuses, mis palub mõiste lisada. puudutab ravimi pakendi materjale, 1  apteeginõusid ja töövahendeid. Seega tuleb uuritava ravimi ümberpakendamisel lähtuda viidatud määruse § 5 nõuetest ulatuses, milles need on kohaldatavad uuritava ravimi ümberpakendamisele (lõiked 1, 2, 6, 8, 9). Uuritavate ravimite ümberpakendamisel peavad olema tagatud samasugused kvaliteedinõuded kui valmistamisel või jaendamisel on ravimi pakendamisele kohaldatavad. Seega tuleb uuritavate ravimite korral lähtuda kõikidest määruse nr 69 §-s 5 sätestatud nõuetest maksimaalses ulatuses, mil need on kohaldatavad (näiteks valgustundlike ravimite pakendamisele kohaldub valgust mitteläbilaskva pakendi nõue, ravimi pakend peab tagama ravimi kvaliteedi säilimise ettenähtud kõlblikkusaja jooksul ja säilitamistingimustel, arvestades pakendi korduva avamise ja sulgemise vajadust jt nõuded). EHAS palub täpsustada, kas kavandatava määruse raames saab Selgitame. haiglaapteek osutada teenust teisele tervishoiuteenuse osutajale? Antud küsimust ei reguleeri tervise- ja Vajadus teenust osutada võib tekkida olukorras kus uuringut läbi viival tööministri määrus, vaid õiguslik alus haiglal ei ole haiglaapteeki või olemasoleval haiglaapteegil ei ole selliseks olukorraks on kehtestatud vastavaid tingimusi, et uuritavat ravimit valmistada (näiteks puuduvad määruse (EL) nr 536/2014 artikli 61 lõike tingimused ravimite aseptiliseks valmistamiseks). Samuti võib tekkida 5 punktis a, mille kohaselt võib liikmesriik vajadus teenust pakkuda mõnele teisele tervishoiuteenuse osutajale (nt lubada uuritavate ravimite perearstikeskus). ümbermärgistamise või ümberpakendamise suhtes tootmisloa erandit, kui neid tegevusi teevad apteekrid või asjaomastes liikmesriikides selleks juriidilist õigust omavad isikud haiglates, tervishoiukeskustes või kliinikutes ning kui uuritavad ravimid on mõeldud kasutamiseks ainult haiglates, tervishoiukeskustes või kliinikutes, mis osalevad samas liikmesriigis läbi viidavas samas kliinilises uuringus. Seega tulenevalt viidatud sättest on Eestis kliinilise uuringu raames apteegiteenuse tegevusluba omavatel isikutel õigus kirjeldatud teenust osutada teisele tervishoiuteenuse osutajale, mis vastavad eelkirjeldatud tingimustele. Määruse mõjud ja määruse rakendamisega seotud tegevused, vajalikud Selgitame. kulud ja määruse rakendamise eeldatavad tulud EHAS juhib tähelepanu Tegemist ei ole haiglaapteegile ega asjaolule, et määruse seletuskirja punktis 4 ’Määruse mõjud’ ei ole välja tervishoiuteenuse osutajale pandud toodud haiglaid kui määruse jõustumisel täiendavaid kulusid kandvaid lisakohustusega, vaid võimalusega ravimi asutusi. Lisakulud võivad tekkida vastavate tingimuste loomisel ja pädeva kliinilise uuringu sponsorile ja personali omamisel. uuringukeskusele kasutada uuringuravimi puhul tootmisloa nõude erandit. Kuna tegemist on erandiga uuritava ravimi tootmisloa nõudest, siis saavad selle erandi kasutamiseks ravimi kliinilise uuringu sponsor ja uuringukeskus sõlmida omavahelise kokkuleppe ning ühtlasi leppida kokku 2  kaasnevate kulude katmises. Jätkuvalt on kehtiv määruse (EL) nr 536/2014 artikli 61 lõikest 1 tulenev üldine nõue, mille kohaselt kasutatakse kliinilises uuringus üksnes tootmisloa alusel toodetud uuritavaid ravimeid ning haiglaapteegil ei kaasne määrusest tulenevalt kohustusi sellest üldnõudest kõrvale kalduda. Määruse jõustumine Selgitame. EHAS teeb ettepaneku, et määruse jõustumisel rakendataks Tegemist on Euroopa Parlamendi ja üleminekuperioodi. Üleminekuperioodi rakendamine võimaldab haiglatel nõukogu määruse (EL) nr 536/2014 sh haiglaapteekidel mõistliku aja jooksul oma tegevusi planeerida ja enda rakendamisega, mis jõustus juba juunis tegevused kavandatava määrusega kooskõlla viia. 2014 ning mida rakendatakse vastavalt määruse (EL) nr 536/2014 artiklile 99 alates 1. veebruarist 2022. Arvestades selgeid määrusest (EL) nr 536/2014 tulenevaid rakendamistähtaegu, ei ole siinkohal võimalik täiendavat üleminekuaega anda. Samas, kuna tegemist on liikmesriigi otsustusõigusega, kas lubada teatud juhtudel uuritavate ravimite korral tootmisloa nõudest erandit või mitte, ning juhul, kui erandi võimaldamine toob EHAS hinnangul kaasa ületamatuid takistusi selle võimaluse rakendamiseks, võib Eesti kaaluda alternatiivina määruse (EL) nr 536/2014 artikli 61 lg 1 punktis a lubatud võimalusest loobumist ning ka ümbermärgistamisel või ümberpakendamisel alati tootmisloa nõude kohaldamist. Täiendav ettepanek tegevusloa täiendamiseks EHAS teeb ettepaneku Mittearvestatud. lisada haiglaapteegi tegevusloale tulenevalt uuringuravimi käitlemisest Haiglaapteek uuringukeskuse osana alamtingimus „Kliinilises uuringus uuritava ravimi(te) käitlemine“. puutub kokku nii uuritavate ravimite, müügiloaga uuritavate ravimite, uudsete uuritavate ravimite, uuringu käigus kasutatavate täiendavate kui müügiloaga täiendavate ravimite käitlemisega, mis kõik on kaetud ravimi mõistega RavS § 2 lg 1 p 1 tähenduses. Seetõttu kohalduvad ravimi käitlemisel selle kvaliteedi, efektiivsuse ja ohutuse tagamisele samasugused nõuded sõltumata, kas tegemist on kliinilises uuringus uuritava ravimiga või muu ravimiga. Eesti Haiglate Liit Määruse eelnõu § 2 lõige 1 sätestab, et kui uuringukeskuseks on haigla, Selgitame. siis toimub uuritava ravimi ümberpakendamine ja –märgistamine ning Tegemist ei ole haiglaapteegile ega ekstemporaalne ja seeriaviisiline valmistamine uuringukeskuse tervishoiuteenuse osutajale pandud haiglaapteegis. Iseenesest on see hea üldnõue, aga täna ei ole kõigis lisakohustusega, vaid võimalusega ravimi haiglates haiglaapteek kaasatud kliiniliste uuringute ravimite käitlemise kliinilise uuringu sponsorile ja protsessi. Samuti ei ole igas haiglas GCP (Good Clinicla Practice) uuringukeskusele kasutada koolituse läbinud apteekrit ning kindlasti ei ole ka igas haiglaapteegis täna uuringuravimi puhul tootmisloa nõude võimalik uuringu ravimeid valmistada, kuna puuduvad vastavad erandit. Jätkuvalt on kehtiv määrusest tingimused, eelkõige puhasruumid ravimite aseptiliseks manustamiseks (EL) nr 536/2014 artikli 61 lõikest 1 ettevalmistamiseks. Kui GCP koolitus on võimalik apteekritel läbida tulenev üldine nõue, mille kohaselt esimesel võimalusel või vastavalt vajadusele, siis nt puhasruumide kasutatakse kliinilises uuringus üksnes väljaehitamine eeldab juba investeeringuid haigla(te) poolt. Haiglate tootmisloa alusel toodetud uuritavaid 3 investeeringute vajadust ei ole aga ära märgitud seletuskirja punktis 4 ravimeid ning haiglaapteegil ei kaasne „Määruse mõjud“. Arvestades asjaolu, et määruse § 5 kohaselt jõustub määrusest tulenevalt kohustusi sellest määrus 31.01.2022. a, ei ole selleks ajaks kõik haiglad paraku valmis üldnõudest kõrvale kalduda, mistõttu ei antud tingimusi täitma. Samuti tuleb määrust täpsustada selles osas, ole põhjendatud täiendava üleminekuaja kuidas toimub uuringu ravimite käitlemine haiglates, kus ei ole täna kehtestamine. haiglaapteeki. Peame mõistlikuks rakendada määruse jõustumisel üleminekuaega ning eelpool viidatud punktid üle täpsustada. 4