Vastus teabenõudele

Immuniseerimisjärgse kõrvalnähu (AEFI) põhjusliku seose hindamine WHO klassifitseerimise käsiraamatu muudetud versioon Teine väljaanne 2019. aasta ajakohastatud versioon Immuniseerimisjärgse kõrvalnähu (AEFI) põhjusliku seose hindamine: WHO klassifitseerimise käsiraamatu muudetud versioon, teine väljaanne, 2019. aasta ajakohastatud versioon ISBN 978–92–4-151699–0 (elektrooniline versioon) ISBN 978–92–4-000924–0 (trükiversioon) © Maailma Terviseorganisatsioon 2019 3.1 Teatud õigused on tagatud. See väljaanne on saadaval Creative Commons Attribution-NonCommercial- ShareAlike 3.1 IGO litsentsi (CC BY-NC-SA 3.0 IGO; https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/3.0/igo) alusel. Selle litsentsi tingimuste kohaselt võite materjali kopeerida, edasi levitada ja kohandada mitteärilistel eesmärkidel, tingimusel, et materjalile on nõuetekohaselt viidatud, nagu on näidatud allpool. Käesoleva materjali mis tahes kasutamisel ei tohiks viidata, et WHO toetab konkreetseid organisatsioone, tooteid või teenuseid. WHO logo kasutamine ei ole lubatud. Kui kohandate antud materjali, peate litsentsima oma teose sama või samaväärse Creative Commonsi litsentsi alusel. Kui loote materjali tõlke, peaksite lisama koos soovitatud viitega järgmise vastutuse välistamise klausli: „Seda tõlget ei loonud Maailma Terviseorganisatsioon (WHO). WHO ei vastuta selle tõlke sisu ega täpsuse eest. Ingliskeelne originaal on siduv ja autentne väljaanne.“ Litsentsist tulenevate vaidlustega seotud vahendusmenetlus toimub kooskõlas Ülemaailmse Intellektuaalse Omandi Organisatsiooni vahenduseeskirjadega. Soovitatud viide. Immuniseerimisjärgse kõrvalnähu (AEFI) põhjusliku seose hindamine: WHO klassifitseerimise käsiraamatu muudetud versioon, teine väljaanne, 2019. aasta ajakohastatud versioon. Genf: Maailma Terviseorganisatsioon; 2019. Litsents: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. Kataloogimise-avaldamise (CIP) andmed. CIP-andmed on kättesaadavad aadressil http://apps.who.int/iris. Müük, õigused ja litsentsimine. WHO väljaannete ostmiseks vt http://apps.who.int/bookorders. Ärilisel eesmärgil kasutamise taotluste ning õiguste ja litsentsimise päringute esitamiseks vt http://www.who.int/about/licensing. Kolmandate osapoolte materjalid. Kui soovite taaskasutada selle materjali osi, mis kuuluvad kolmandale osapoolele, näiteks tabelid, numbrid või pildid, on teie kohustus teha kindlaks, kas taaskasutamiseks on vaja luba, ja saada autoriõiguse omaja luba. Kolmanda isiku omandis oleva teose mis tahes komponendi rikkumisest tulenevate nõuete oht lasub üksnes kasutajal. Üldised lahtiütlused. Käesolevas väljaandes kasutatud nimetused ja materjali esitus ei viita sellele, et WHO avaldaks arvamust ühegi riigi, territooriumi, linna või piirkonna või selle ametiasutuste õigusliku seisundi või piiride või alade piiritlemise kohta. Punktiirjooned ja katkendlikud jooned kaartidel on ligikaudsed piirijooned, mille osas ei pruugi veel täielikku üksmeelt olla. Konkreetsete ettevõtete või teatavate tootjate toodete mainimine ei tähenda, et WHO on need heaks kiitnud või neid soovitanud, eelistades neid teistele samalaadsetele toodetele, mida ei ole mainitud. Välja arvatud vead ja väljajätmised, eristatakse omandiõigusega hõlmatud toodete nimesid suurtähtedega. WHO on võtnud kõik mõistlikud ettevaatusabinõud käesolevas väljaandes sisalduva teabe kontrollimiseks. Avaldatud materjali levitatakse siiski ilma igasuguse otsese või kaudse garantiita. Materjali tõlgendamise ja kasutamise eest vastutab lugeja. WHO ei vastuta ühelgi juhul selle kasutamisest tuleneva kahju eest. Kujundus ja küljendus: Agence Gardeners (Annecy, Prantsusmaa) Sisukord Eesmärk ......................................................................................................... VI Tänusõnad .................................................................................................... VII 2019. aasta ajakohastatud versioon ja mis on uut ........................................ VIII Sõnastik ......................................................................................................... IX Akronüümid ................................................................................................... XI I. SISSEJUHATUS JA EESMÄRK Immuniseerimisjärgsed kõrvalnähud – põhimõisted ...................................... 2 Põhimõiste ............................................................................................... 2 Põhjustega seotud mõisted ...................................................................... 2 II. AEFI PÕHJUSLIKU SEOSE HINDAMISE PEAMISED KAALUTLUSED Immuniseerimisjärgse kõrvalnähu põhjusliku seose hindamine praktikas ...... 5 III. PÕHJUSLIKU SEOSE HINDAMISE TASEMED JA NENDE TEADUSLIKUD ALUSED 1. Rahvastikupõhised andmed........................................................................ 9 2. Individuaalsed andmed............................................................................ 10 3. Ohusignaalide uurimine .......................................................................... 11 IV. AEFI PÕHJUSLIKU SEOSE HINDAMISE NÄITED Põhjusliku seose hindamise eeltingimused .................................................. 15 Kes peaks tegema põhjusliku seose hindamise? .......................................... 16 V. IMMUNISEERIMISJÄRGSE ÜKSIKU KÕRVALNÄHU PÕHJUSLIKU SEOSE HINDAMISE ETAPID Etapp 1: Tingimustele vastavus ................................................................... 20 Etapp 2: Kontrollnimekiri ............................................................................ 22 I. Kas on olemas kindlad tõendid teiste põhjuste kohta?.......................... 24 II. Kas on teadaolev põhjuslik seos vaktsiini või vaktsineerimisega? ..............................................................................................................25 II (aeg): Kas sündmus toimus II jaos järgmise ajavahemiku jooksul: suurenenud risk (st „Jah“ vastus ülaltoodud küsimustele 1 kuni 11)? ...... 31 III. Kas on olemas kindlaid tõendeid põhjusliku seose vastu? ................... 32 IV. Muud klassifitseerimise tingimustele vastavad tegurid ....................... 32 Etapp 3: Algoritm ........................................................................................ 35 Etapp 3: Klassifitseerimine .......................................................................... 37 I. Juhtum, kus on piisavalt teavet põhjusliku seose järelduse kohta ......... 38 II. Juhtum, kus puudub piisav teave põhjusliku seose järelduse kohta ..... 38 VI. AEFI PÕHJUSLIKU SEOSE HINDAMISE LOOGIKA KOKKUVÕTE 40 VII. IMMUNISEERIMISJÄRGSETE KÕRVALNÄHTUDE KLASSIFITSEERIMISE ALUSEKS OLEVAD MEHHANISMID A. Kokkusobiv põhjuslik seos immuniseerimisega...................................45 A1 ja A2. Vaktsiinitoote ja vaktsiini kvaliteedidefektiga seotud reaktsioonid... 45 A3. Immuniseerimisveaga seotud reaktsioon .......................................... 47 A4. Immuniseerimisärevusega seotud reaktsioon (immuniseerimisstressiga seotud reaktsioonid – ISRR) .................................................................... 48 B. Määratlemata seosed................................................................... 49 B1. Kokkusobiv ajaline seos, kuid ebapiisavad tõendid põhjusliku seose kohta ..................................................................................................... 49 B2. Vastuolu põhjusliku seose kokkusobivuse ja kokkusobimatuse vahel........ 49 IV  Sisukord C. Kokkusobimatu põhjuslik seos immuniseerimisega (juhuslik kokkulangevus) ......................................................................................50 Põhihaiguse olemasolu ja uued haigusseisundid ....................................50 Välisteguritega kokkupuutest tingitud seisundid ...................................50 VIII. MEETMETE ALGATAMINE PÄRAST AEFI PÕHJUSLIKU SEOSE HINDAMIST A. Kokkusobiv põhjuslik seos immuniseerimisega................................... 53 A1. Vaktsiinitootega seotud reaktsioon..................................................53 A2. Vaktsiini kvaliteedidefektiga seotud reaktsioon ...............................53 A3. Immuniseerimisveaga seotud reaktsioon .........................................54 A4. Immuniseerimisärevusega seotud reaktsioon (immuniseerimisstressiga seotud reaktsioonid – ISRR) 54 B. Määratlemata seosed .......................................................................... 54 B1. Kokkusobiv ajaline seos, kuid ebapiisavad tõendid põhjusliku seose kohta ....................................... ..........54 B2. Vastuolu põhjusliku seose kokkusobivuse ja kokkusobimatuse vahel............................................................................... 54 C. Kokkusobimatu põhjuslik seos immuniseerimisega ...............................55 D. Tingimustele mittevastavad ja liigitamatud juhtumid ............ ....... ....55 IX. JÄRELDUS ...................................................................... 56 LISAD .................................................................................. 58 Näide 1: Meningokoki konjugaatvaktsiin ja krambid....................................... 61 Näide 2: OPV ja äge lõtv halvatus ................................................................... 64 Näide 3: Immuniseerimisjärgsed kõrvalnähud pärast MMR-i vaktsiini ......................................................................................................... 67  Eesmärk Käesolev käsiraamat on juhend süsteemseks ja standarditud ülemaailmseks põhjuslikkuse hindamise protsessiks immuniseerimisjärgsete üksikute tõsiste kõrvalnähtude puhul (AEFI). See on ette nähtud kasutamiseks riiklikul (näiteks AEFI riiklike komiteede liikmetele) ja piirkondlikul tasandil, samuti on see kasutamiseks immuniseerimisprogrammide juhtidele ja teistele. Lisaks on käsiraamat õppevahendiks koolitajatele ja teadlastele ning seda võib kasutada AEFI põhjusliku seose hindamise juhendmaterjalina. Tänusõnad Tänusõnad Käesoleva käsiraamatu tellija on Maailma Terviseorganisatsioon. Käsiraamatu väljaandmist koordineerisid WHO peakontoris vaktsiinide ohutuse ja järelevalve klastri oluliste ravimite ja tervishoiutoodete osakonnas töötavad Madhava Ram Balakrishnan (meditsiiniametnik) ja Patrick Zuber (projektijuht), keda omakorda toetas Christine Guillard (tehniline ametnik), ning keda juhendas dr Michael Gold Austraaliast Adelaide’i Ülikoolist. Avaldame erilist tänu India ja Zimbabwe AEFI riiklike komiteede ekspertide rühmale, kes viisid 2017. aastal oma vastavate tervishoiuministeeriumide heakskiidul läbi „riikidevahelise uuringu, et hinnata WHO AEFI põhjusliku seose hindamise metoodika hindajatevahelist usaldusväärsust“ ja aitasid luua käesolevat dokumenti. Uuringut toetasid New Delhi INCLEN Trust International ja Zimbabwe ravimikontrolli amet (MCAZ). Ülemaailmse vaktsiiniohutuse nõuandekomitee (GACVS) liikmed Nick Andrews, Marion Gruber, Robert Pless, Xavier Kurz, Gagandeep Kang ja Samin Akram andsid väga kasulikku tagasisidet arendusetapis enne GACVS-i poolset lõplikku läbivaatamist 2017. aasta detsembris toimunud koosolekul. Nõuandeid ajakohastatud 2019. aasta versiooni osas andsid Michael Gold, Noni McDonald, Meaghan McMurtry, Robert Pless ja Ulrich Heininger. WHO läbivaadatud AEFI põhjusliku seose hindamise süsteemi määratlused ja mõisted on suures osas võetud väljaandest „Vaktsiinide ravimiohutuse järelevalve mõistete määratlused ja kohaldamine. CIOMSi/WHO vaktsiiniohutuse järelevalve töörühma aruanne“: https://cioms.ch/shop/product/definitions-and-applications-of-terms-for- vaccine-pharmacovigilance/ VII 2019. aasta ajakohastatud versioon ja mis on uut Taust Pärast seda, kui 2013. aastal ilmus „Immuniseerimisjärgse kõrvalnähu (AEFI) põhjusliku seose hindamise WHO klassifikatsiooni käsiraamatu muudetud versioon“, on olnud suur üldine huvi võtta vastu vaktsiinide ravimiohutuse järelevalvesüsteemide uuendatud põhjusliku seose hindamise metoodika. WHO pakkus tehnilist tuge ja aitas suurendada suutlikkust kõigis WHO piirkondade riikides, kes soovisid kasutada uuendatud metoodikat. Töötati välja AEFI põhjusliku seose hindamise tarkvara, mis tõlgiti kuude ÜRO keelde ja mis tehti internetis kättesaadavaks. Hiljuti on uut metoodikat ka teaduslikult hinnatud. 2017. aasta aprillis koordineeris WHO Indias ja Zimbabwes projekti pealkirjaga „Riikidevaheline uuring hindamaks WHO AEFI põhjusliku seose hindamise metoodika hindajatevahelist usaldusväärsust ja WHO AEFI põhjusliku seose hindamise tarkvara rakendamist“. Uuringu kvantitatiivne aspekt näitas, et hindajad olid oma järeldustes realistlikud. Uuringu kvalitatiivses aspektis tehti kindlaks metoodika valdkonnad, mida saaks muuta veelgi arusaadavamaks, kasutades täpsemat ja selgemat keelt, semantikat ja graafikat. Vahepeal on järelevalvesüsteemidest ja muudest teadusuuringutest saadud tagasiside andnud uusi tõendeid selliste valdkondade kohta nagu nõuetele mittevastavad ja võltsitud vaktsiinid, immuniseerimisärevus ja immuniseerimisstressiga seotud reaktsioonid, mis tuleb lisada uutesse juhenddokumentidesse. Mis on uut? • Suurem selgus seoses „AEFI juhtumitega, mis ei vasta klassifitseerimise tingimustele“, ja „liigitamatute juhtumitega“ • Immuniseerimisega seotud stressireaktsioonide spektri laiem arvessevõtmine vaktsineerimisega seotud ärevuse põhjusliku seose hindamisel • Tähelepanu pööramine võltsitud vaktsiinidele AEFI põhjusliku seose hindamisel • Selgema keele ja semantika kasutamine kontrollnimekirja küsimustes • Parem graafika algoritmis rõhuasetusega kohustuslikele lahtritele • Ajakohastatud näited värske teabega kogu dokumendis  Sõnastik Sõnastik Immuniseerimis- Igasugune ebasoovitav meditsiiniline juhtum, mis järgneb järgne kõrvalnäht immuniseerimisele ja millel ei pruugi olla põhjuslikku seost (AEFI) vaktsiini kasutamisega. Kõrvalnähuks võib olla mis tahes ebasoodne või ettekavatsematu ilming, normist kõrvale kalduv laboratoorne avastus, sümptom või haigus. Põhjuslik seos Põhjuslik seos põhjusliku teguri ja haiguse vahel, mille puhul puuduvad teised protsessi puudutavad tegurid. Kokkulangev sündmus AEFI, mida põhjustab midagi muud kui vaktsiinitoode, immuniseerimisviga või immuniseerimisärevus. Klaster (kogum) Kaks või enam sama sündmuse või sarnase sündmuse juhtu, mis on seotud aja, asukoha ja/või manustatud vaktsiiniga. Riiklikud programmijuhid võivad otsustada kasutada täpsemat määratlust. Andmekaeve Arvutiteaduse ja statistika ristumiskohas olev valdkond, mis püüab avastada suurtes andmekogumites nähtamatuid mustreid. Andmekaeve kasutab tehisintellekti, masinõppe, statistika ja andmebaasisüsteemide meetodeid. Andmekaeve üldine eesmärk on eraldada infot andmekogumist ja muuta see vormilt arusaadavaks, et seda edaspidi kasutada. Võltsitud vaktsiinid Vaktsiinid, mille olemust, koostist või allikat on pettuse/võltsingu teel tahtlikult moonutatud. Immuni- AEFI, mis tuleneb ärevusest immuniseerimise pärast (vt seerimis- immuniseerimisstressiga seotud reaktsioonid). ärevusega seotud reaktsioon Immuniseerimis- AEFI, mis on põhjustatud sobimatust vaktsiini käitlemisest, välja vigadega seotud kirjutamisest või manustamisest ja on seega oma olemusest välditav. reaktsioon (varem programmiline viga) Immuniseerimise ohutus Rahvatervise tavad ja poliitika, mis käsitlevad vaktsiinide õige manustamise erinevaid aspekte, keskendudes süstimise tõttu haiguste edasikandumise riski vähendamisele ja vaktsiini tõhususe maksimeerimisele. Mõiste hõlmab sündmuste spektrit alates nõuetekohasest tootmisest kuni õige manustamiseni. Immuniseerimis- Stressireaktsioon immuniseerimisele, mis võib ilmneda vahetult stressiga seotud enne immuniseerimist, selle ajal või pärast seda. reaktsioonid (ISRR) Kerge AEFI Sündmus, mis ei ole „tõsine“ ja mis ei tekita potentsiaalset ohtu vaktsiini saaja tervisele. Signaal (ohusignaal) Teave (ühest või mitmest allikast), mis viitab uuele ja potentsiaalselt põhjuslikule seosele või teadaoleva seose uuele aspektile, mis jääb sekkumise ja sündmuse või sellega seotud sündmuste vahele, mis viitab kas ebasoodsale või soodsale asjaolule, ning mille puhul peetakse piisavaks tõenäosust, et see õigustab tõenduslikku tegevust. Nõuetele mittevastavad vaktsiinid Lubatud vaktsiinid, mis ei vasta oma kvaliteedistandarditele või kirjeldustele. Järelevalve Pidev ja süstemaatiline andmete kogumine, mida analüüsitakse ja levitatakse, et võimaldada teha otsuseid ja võtta meetmeid elanikkonna tervise kaitsmiseks. Vaktsiin Bioloogiline aine, mida manustatakse üksikisikutele immuunsuse (kaitse) tekitamiseks konkreetse haiguse vastu. Vaktsineerimise ebaõnnestumine Vaktsineerimise ebaõnnestumine põhineb kliinilistel tulemusnäitajatel või immunoloogilistel kriteeriumidel, mille puhul on olemas haiguse kaitsele viitavad korrelatsioonid või asendusmarkerid. Vaktsineerimise ebaõnnestumise põhjuseks võib olla vaktsiini puudulikkus (kas „esmane“, kui immuunvastus on ebapiisav, või „sekundaarne“, kui immuunvastus taandub) või vaktsineerimise ebaõnnestumine (st kui näidustatud vaktsiini ei manustatud mingil põhjusel nõuetekohaselt). Vaktsiini Teadus ja tegevused, mis on seotud AEFI ja muude vaktsiinide või ravimiohutuse immuniseerimisega seotud küsimuste avastamise, hindamise, järelevalve mõistmise ja edastamisega ning vaktsiini või immuniseerimise ebasoovitavate efektide ennetamisega. Vaktsiinitoode Kõik antud vaktsiini koostise komponendid, sealhulgas immunogeen (vaktsiini osa, mis stimuleerib immuunvastust) ja muud komponendid, mis võivad olla osa tootest, näiteks adjuvant, säilitusaine ja muud lisandid, mida kasutatakse tootmisprotsessis toote kvaliteedi/stabiilsuse kinnitamiseks (nt kaalium- või naatriumsoolad, albumiin, želatiin) ning mis toetavad konkreetsete immunogeenide (nt muna- või pärmivalgud, antibiootikumid) või inaktiveeritud toksiinide (nt formaldehüüd) teket ja nende puhastamist. Vaktsiinitootega AEFI, mille on põhjustatud või mis on tekkinud vaktsiinitoote ühe või seotud mitme omaduse tõttu, olenemata sellest, kas tegemist on vaktsiini reaktsioon toimeaine või mõne muu komponendiga (nt adjuvant, säilitusaine või stabilisaator). Vaktsiini AEFI, mille on põhjustanud või mis on tekkinud ühe või mitme kvaliteedidefektiga vaktsiinitoote kvaliteedivea tõttu, sealhulgas tootja poolt seotud reaktsioon ettenähtud manustamisseadme vea tõttu. Akronüümid Akronüümid ADR Ravimi kõrvaltoime AEFI Immuniseerimisjärgne(sed) kõrvalnäht(ud) AFP Äge lõtv halvatus AIDS Omandatud immuunpuudulikkuse sündroom BCG Bacille Calmette-Guérin CIOMS Rahvusvaheline Meditsiiniteaduste Organisatsioonide Nõukogu CISA Kliinilise immuniseerimise ohutuse hindamise võrgustik DTP Difteeria, teetanus ja läkaköha (vaktsiinid) GACVS Vaktsiinide ohutuse valdkonna ülemaailmne nõuandev komitee GBS Guillain-Barré sündroom HIV Inimese immuunpuudulikkuse viirus IOM USA Meditsiiniinstituut IPV Inaktiveeritud polioviiruse vaktsiin ITP Idiopaatiline trombotsütopeeniline purpura ISRR Immuniseerimisstressiga seotud reaktsioon LMIC Madala ja keskmise sissetulekuga riigid MMR Leetrite, mumpsi ja punetiste vaktsiin NRA Riiklik reguleeriv asutus OPV Suukaudne poliomüeliidi vaktsiin SAE Raske kõrvaltoime VAPP Vaktsiiniga seotud paralüütiline poliomüeliit WHO Maailma Terviseorganisatsioon I. Sissejuhatus ja eesmärk I. Sissejuhatus ja eesmärk Immuniseerimine on üks edukamaid ja kuluefektiivsemaid rahvatervise alaseid sekkumismeetmeid. See on viinud rõugete ülemaailmse likvideerimiseni ja poliomüeliidi likvideerimiseni maailma teatud piirkondades. Immuniseerimine aitab hetkel vältida hinnanguliselt 2–3 miljonit difteeriast, teetanusest, läkaköhast ja leetritest põhjustatud surmajuhtumit igal aastal kõigis vanuserühmades. Immuniseerimisega on jõutud rohkemate inimesteni kui kunagi varem. 2017. aastal sai umbes 85 % maailma imikutest (116,2 miljonit imikut) kolm annust difteeria- teetanuse-läkaköha (DTP3) vaktsiini, mis aitas neid kaitsta nakkushaiguste eest, mis võivad põhjustada raskeid haigusi ja puuet või lõppeda surmaga. 2017. aastaks oli 123 riiki saavutanud vähemalt 90 % DTP3 vaktsiiniga hõlmatuse.1 Immuniseerimise ohutus on muutunud sama oluliseks kui riiklikud vaktsineerimisprogrammid. Erinevalt ravimitest on ootused vaktsiinidele palju kõrgemad ja vaktsiinist või vaktsineerimisest tulenevad probleemid on üldsusele vähem vastuvõetavad. Vaktsiine manustatakse tavaliselt tervetele inimestele, sealhulgas imikute sünnikohordile, ja suurel hulgal. Keskkonnad, milles neid manustatakse, varieeruvad kõrgtasemel haiglatest kuni primitiivsete keskkondadeni kaugetes ja ligipääsmatutes piirkondades. Paljudes riikides on teatud vaktsiinid kohustuslikud nii kooli vastuvõtmiseks kui riikidevaheliseks reisimiseks. Bioloogiliste ravimite, sealhulgas vaktsiinide hindamine, litsentsimine, kontrollimine ja järelevalve on riiklike reguleerivate asutuste jaoks suured väljakutsed, kes seisavad silmitsi pideva uute toodete turuletulekuga, keerukate kvaliteediprobleemidega ja teaduse kiirest arengust tulenevate tehniliste probleemidega. Immuniseerimisest saadav kasu ei ole sageli nähtav, eriti kui sihthaiguse esinemissagedus on väike. Seevastu immuniseerimisele järgnevad kõrvaltoimed on koheselt märgatavad, eriti kui vaktsineeritav oli immuniseerimise ajal ilmselt terve. Kuigi muud tegurid võisid sündmusele kaasa aidata või isegi olla selle põhjustajad, ei pruugita neid kaaluda ega uurida. Hirm vaktsiinireaktsioonide ees, olgu see siis reaalne või tajutav, takistab paljusid inimesi end vaktsineerimast. Vaktsiinireaktsioonide ja vaktsineerimise vastumeelsusega seotud probleemid on arenenud riikides teada olnud juba aastaid ja need on sageli tõstatunud pärast seda, kui suurem osa vaktsineerimisest saadavast kasust on saavutatud. Kuna immuniseerimisprogrammid on viimastel aastakümnetel laienenud madala ja keskmise sissetulekuga riikides, on probleemid tekkinud ka seal. Väidetele, et vaktsiinid/vaktsineerimine põhjustavad kõrvalnähte, tuleb reageerida kiiresti ja tõhusalt. Kui seda ei tehta, võib see õõnestada usaldust vaktsiini vastu ning sellel võivad olla lõppkokkuvõttes ebasoovitavad tagajärjed immuniseerimise katvuse ja haigusjuhtumite tekke osas ka kaua aega pärast seda, kui tõendati, et kõrvaltoimet ei põhjustanud vaktsiin (nt autism ja MMR-i vaktsiin, entsefalopaatia ja läkaköha vaktsiin). Teisest küljest tuleb alati olla teadlik sellest, et 1 Immuniseerimise katvuse teabeleht, mida ajakohastati 2017. aasta juulis, http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs378/en/ (vaadatud 26. märtsil 2019). vaktsiinid ei ole 100 % ohutud ja kahju võib tekkida immuniseerimistegevuse vigadest. Seega võivad vaktsiiniga seotud kõrvaltoimed ja vigadega seotud immuniseerimisnähud mõjutada terveid isikuid ja need tuleb edasiseks reageerimiseks koheselt kindlaks teha. Tuleb võtta asjakohaseid meetmeid, et reageerida vaktsiinide ohutusega seotud küsimustele kiiresti ja teadusliku rangusega. See aitab vähendada kahjulikke mõjusid inimeste ja kogu elanikkonna tervisele, mis aitab omakorda maksimeerida immuniseerimisprogrammidest saadavat kasu. Seega on immuniseerimisjärgsete kõrvalnähtude (AEFI) põhjuslike seoste hindamine AEFI riskihindamise, otsusprotsessi ja AEFI-sid puudutavate meetmete algatamise oluline osa. Immuniseerimisjärgsed kõrvalnähud – põhimõisted2 Siin on selguse huvides välja toodud mitu käesolevas dokumendis kasutatud põhimõistet. Põhimõiste Immuniseerimisjärgne kõrvalnäht (AEFI): see on määratletud kui igasugune ebasoovitav meditsiiniline juhtum, mis järgneb immuniseerimisele ja millel ei pruugi olla põhjuslikku seost vaktsiini kasutamisega. Kõrvalnähuks võib olla mis tahes ebasoodne või ettekavatsematu ilming, normist kõrvale kalduv laboratoorne avastus, sümptom või haigus. Põhjustega seotud mõisted Vaktsiinitootega seotud reaktsioon: AEFI, mille on põhjustanud või mis on tekkinud vaktsiini ühe või mitme omaduse tõttu. Vaktsiini kvaliteedidefektiga seotud reaktsioon: AEFI, mille on põhjustanud või mis on tekkinud vaktsiinitoote ühe või mitme vaktsiinitoote kvaliteedidefekti tõttu, sealhulgas tootja poolt ettenähtud manustamisseadme vea tõttu. Immuniseerimisvigadega seotud reaktsioon: AEFI, mis on põhjustatud sobimatust vaktsiini käitlemisest, välja kirjutamisest või manustamisest ja on seega oma olemusest välditav. Immuniseerimisärevusega seotud reaktsioon/immuniseerimisstressiga seotud reaktsioon (ISRR): AEFI, mis tuleneb immuniseerimisega seotud ärevusest. Kokkulangev sündmus: AEFI, mida põhjustab midagi muud kui vaktsiinitoode, immuniseerimisviga või immuniseerimisärevus. 2 „Vaktsiinide ravimiohutuse järelevalve mõistete määratlused ja kohaldamine. CIOMSi/WHO vaktsiiniohutuse järelevalve töörühma aruanne“: Genf, Rahvusvaheliste Meditsiiniteaduste Organisatsioonide Nõukogu, 2012. Vt: http://www.who.int/ vaccine_safety/Initiative/tools/CIOMS_report_WG_vaccine.pdf (vaadatud 26. märtsil 2019). II. AEFI põhjusliku seose hindamise peamised kaalutlused  II. AEFI põhjusliku seose hindamise peamised kaalutlused Põhjuslikkus on suhe kahe sündmuse vahel (põhjus ja tagajärg), kus teine sündmus on esimese tagajärg. Otsene põhjus on tegur, mille puudumise korral tagajärge ei teki (vajalik põhjus). Mõnikord on mitmeid tegureid, mis võivad põhjustada tagajärje (sündmuse). Samuti võivad kaastegurid toimida nii, et tekib tagajärg. Sageli on väga keeruline otsustada, kas kõrvalnäht on tegelikult põhjustatud vaktsiinist. Vaktsiine manustatakse sageli lastele vanuses, kui ilmnevad paljud haigused, mille vastu vaktsineeritakse. Täiskasvanutele manustatavad vaktsiinid võivad langeda kokku ka kõrvalnähtu mitte puudutava täiesti erineva riskiteguriga. Asjaolu, et vaktsiin manustati mõistliku aja jooksul pärast kõrvalnähu ilmnemist, ei tähenda automaatselt, et vaktsiin põhjustas kõrvalnähu või aitas selle tekkimisele kaasa. Tõendid vaktsiini ja konkreetse sündmuse põhjuse seoste kohta on saadud epidemioloogilistest uuringutest, mis järgivad teaduslikku meetodit ja püüavad vältida süstemaatilisi vigu ja segavaid tegureid. Üks näide on patsient, kes on suitsetaja, kuid kellel on perekonnas esinenud ka rinnavähki: kas tubakas on vähi põhjus või ainult kaastegur? Põhjusliku seose hindamiseks üksikjuhtudel pärast vaktsineerimist, isegi kui mõne vaktsiini ja AEFI (nt leetrivaktsiini ja trombotsütopeenia) kohta on olemas põhjusliku seose tõendid, on oluline kaaluda kõiki võimalikke selgitusi kõrvalnähu ja tõenäosuse kohta, enne kui otsustatakse, et kõrvalnähu tekke põhjuseks oli vaktsiinitoode, vaktsiini kvaliteedidefekt, viga immuniseerimisprotsessis, immuniseerimisärevus/immuniseerimisstress või kokkusattumus. AEFI põhjusliku seose hindamine praktikas Põhjusliku seose hindamine on AEFI juhtumi andmete süstemaatiline läbivaatamine; selle eesmärk on teha kindlaks põhjusliku seose tõenäosus kõrvalnähu ja saadud vaktsiini(de) vahel. Üksikjuhtumite puhul püütakse kasutada olemasolevaid tõendeid, mis on seotud kõrvalnähu ajaloo ja selle toimumise ajaga: tulemuseks on põhjuslik tõenäosus. Põhjusliku seose hindamise kvaliteet sõltub järgmistest teguritest: C Põhjuslikkuse hindamine tavaliselt ei tõesta ega lükka ümber seost kõrvalnähu ilmnemise ja immuniseerimise vahel. • AEFI aruandlussüsteemi toimimine Selle eesmärk on aidata kindlaks määrata seoses juurdluste ja aruannete sellise seose kindlusastet. Konkreetse reageerimisvõime, tõhususe ja sündmuse puhul ei ole sageli võimalik kvaliteediga; kindlaks teha kindlat põhjuslikku seost või seose puudumist. • piisavalt heal tasemel meditsiini- ja laboriteenuste kättesaadavus ning juurdepääs taustateabele; • põhjusliku seose läbivaatamise protsessi kvaliteet. Ebapiisavate või mittetäielike andmete korral võib AEFI-d pidada põhjusliku seose hindamise tingimustele mittevastavaks või liigitamatuks. Tuleb märkida, et AEFI põhjuslikku seost võib olla raske määratleda ka seetõttu, et puuduvad selged tõendid põhjusliku seose kohta, tegu on vastuolulise infoga, või esinevad vastuolud immuniseerimise põhjusliku seose osas. Siiski on oluline mitte jätta tähelepanuta eespool nimetatud AEFI teatisi, sest mingil hetkel võvad need viidata ohusignaalile ja viia hüpoteesideni vaktsiini ja kõnealuse sündmuse vahelise seose kohta koos konkreetsete uuringutega, mille eesmärk on kontrollida põhjuslikku seost. Üksikjuhtumeid käsitlevate andmete koondamine on väga kasulik hüpoteeside loomiseks. Rotaviiruse vaktsiini ja soole sissetuppumuse juhtum on hea näide. 1998. aastal anti rotaviiruse vaktsiinile (RotaShield®) USA-s kasutamisluba. Esialgsed kliinilised uuringud vaktsiini osas näitasid, et see oli efektiivne rotaviiruse A põhjustatud raske kõhulahtisuse ennetamisel ja teadlased ei tuvastanud statistiliselt olulisi tõsiseid kõrvaltoimeid. Pärast RotaShield®-i litsentsi saamist tekkis mõnedel vaktsineeritud imikutel soole sissetuppumus. Esialgu ei olnud selge, kas sissetuppumisi põhjustas vaktsiin või mõni muu tegur. Uuringute tulemused näitasid, et RotaShield® vaktsiini saanud tervetel alla 12 kuu vanustel imikutel oli suurem risk selle seisundi tekkeks. Ameerika Ühendriikide immuniseerimistavade nõuandekomitee (ACIP) otsustas 22. oktoobril 1999 mitte soovitada RotaShield® vaktsiini kasutamist imikutel, sest vaktsiini ja soole sissetuppumuse tekkimise vahel on seos.1 1 Vt: http://www.cdc.gov/vaccines/vpd-vac/rotavirus/vac-rotashield-historical.htm (vaadatud 26. märts 2019). III. Põhjusliku seose hindamise tasemed ja nende teaduslikud alused III. Põhjusliku seose hindamise tasemed ja nende teaduslikud alused AEFI põhjuslikku seost tuleks hinnata mitmel erineval tasandil. Esimene on rahvastiku tasand, kus on vaja kontrollida, kas vaktsiini ja konkreetse AEFI vahel on populatsioonis põhjuslik seos. Teiseks tuleks AEFI juhtumiaruande tasandil vaadata läbi varasemad tõendid ja teha loogiline järeldus, et teha kindlaks, kas konkreetset isikut puudutav AEFI on põhjuslikult seotud vaktsiini kasutamisega. Käesolevas käsiraamatus keskendutakse sellele põhjusliku seose hindamise aspektile. Kolmas hindamistasand on seotud signaalide (ohusignaalide) uurimisega. 1. Rahvastiku tasand Rahvastiku tasandil on eesmärk vastata küsimusele „Kas antud vaktsiin võib põhjustada konkreetset kõrvalnähtu?“ (st „Kas võib?“). Rahvastiku tasandil hindamised toimuvad epidemioloogiliste uuringute kaudu. Põhjusliku seose kindlakstegemiseks on olulised mitmed kriteeriumid, kuid ainult esimene kriteerium on hädavajalik: • Ajaline seos: vaktsiiniga kokkupuude peab toimuma enne kõrvalnähu esinemist. • Seose tugevus: seos peab olema statistiliselt oluline, et näidata, et see ei olnud lihtsalt juhus. • Annuse ja toime suhe: tõendid selle kohta, et suurem kokkupuude suurendab kõrvalnähu riski, toetavad väidet põhjusliku seose kohta. Siiski tuleb silmas pidada, et vaktsiinide puhul kipuvad annused ja sagedus olema fikseeritud. • Tõendite järjepidevus: sarnased või samad tulemused, mis on saadud erinevate meetoditega tehtud uuringutest, toetavad põhjuslikku seost. • Spetsiifilisus: vaktsiin on ainus haigusjuhu põhjus, mida on võimalik näidata. • Bioloogiline usutavus ja sidusus: seos vaktsiini ja kõrvalnähu vahel peab olema usutav ning vastama praegustele teadmistele vaktsiini bioloogilise olemuse ja kõrvalnähtude kohta. Samuti tuleks arvesse võtta süstemaatilist viga (analüütilist kallutatust) uuringumeetodites, kuna see nõrgendab järeldusi põhjusliku seose olemasolu kohta. Ameerika Ühendriikide Meditsiiniinstituut (IOM) on neid kriteeriume kohaldanud ja avaldanud kirjandust, milles käsitletakse (üksikasjalikult) WHO läbivaadatud põhjusliku seose algoritmi kaht kriitilist küsimust: „Kas avaldatud eelretsenseeritud kirjanduses on tõendeid selle kohta, et see vaktsiin võib põhjustada sellist kõrvalnähtu, kui seda manustatakse õigesti?“ ja „Kas sellel patsiendil tekkis kõrvalnäht usutava aja jooksul pärast vaktsiini manustamist?“1 Oluline on arvesse võtta huvipakkuva kõrvalnähu esinemist populatsioonis ja seejärel pärast seda, kui kogu elanikkond on saanud vaktsiini, teha kindlaks, kas kõrvalnähu täheldatud määr ületab esinemist populatsioonis. WHO teabelehed vaktsiinireaktsioonide täheldatud indeksite kohta, milles võetakse kokku teadaolevad reaktsioonid olemasolevatele üksikutele antigeenivaktsiinidele või kombineeritud ravimitele, on kättesaadavad internetis.2 2. Üksikisiku tasand Üksikisiku tasandil ei ole tavaliselt võimalik kindlaks teha kindla põhjusliku seose olemasolu konkreetse AEFI ja konkreetse vaktsiini vahel ühe AEFI juhu põhjal. Siiski on oluline proovida seda seost hinnata, et teha kindlaks võimalik uus vaktsiiniga seotud reaktsioon, samuti teha kindlaks, kas kõrvalnäht on ennetatav või parandatav – näiteks tootega seotud kvaliteediviga või immuniseerimisviga. Vääralt vaktsiinitootele omistatud kokkusattumusliku AEFI kindlakstegemine on väga oluline, sest vastasel juhul võib kokkusattumus viia üldsuse usalduse kadumiseni vaktsiini vastu, mille tagajärjel võib tekkida vaktsiini poolt ennetatava haiguse tagasitulek. Põhjusliku seose hindamise eesmärk üksikisiku tasandil on käsitleda küsimust „Kas konkreetsele isikule antud vaktsiin põhjustas teatatud konkreetse kõrvalnähu?“ (st „Kas põhjustas?“). Nagu märgitud, on harva võimalik sellele küsimusele lihtsat vastust saada, nii et enamikul juhtudel hõlmab hindamine AEFI kõigi võimalike põhjuste süstemaatilist arvessevõtmist, et jõuda järeldusele, kas tõendid on põhjusega kooskõlas, järeldusega vastuolus, või ei saa juhtumit liigitada. Protsessi käigus hinnatavate kriteeriumide teaduslik alus on järgmine: • Ajaline seos: vaktsiiniga kokkupuude peab toimuma enne kõrvalnähu toimumist. • Lõplikud tõendid selle kohta, et vaktsiin põhjustas kõrvalnähu. Kliinilisi või laboratoorseid tõendid selle kohta, et vaktsiin põhjustas kõrvalnähu, leitakse kõige sagedamini nõrgestatud elusvaktsiinide puhul. (Näiteks aseptilise meningiidi puhul pärast immuniseerimist Urabe mumpsi vaktsiiniviirusega on Urabe viiruse isoleerimine tserebrospinaalvedelikust lõplik tõend, et vaktsiin põhjustas meningiidi. Teine näide on BCG aine eraldamine osteomüeliidi koldest.) • Rahvastikupõhised tõendid põhjusliku seose kohta – st mis on teada „Kas võib?“ oletuse kohta. — Kindel „jah“ rahvastiku tasandil on kooskõlas põhjuslikkusega üksikisiku tasandil. — Kindel „ei“ rahvastiku tasandil on vastuolus põhjuslikkusega üksikisiku tasandil. 1 Üksikasjaliku dokumendi saate tasuta alla laadida aadressil: HTTPS:// www.nap.edu/catalog/13164/adverse-effects-of- vaccines- tõendusmaterjal ja põhjuslikkus (vt 26. märts 2019). 2 Vt: http://www.who.int/vaccine_safety/initiative/tools/Guide_Vaccine_rates_information_sheet_.pdf (vt 26. märts 2019). 10 III. Põhjusliku seose hindamise tasemed ja nende teaduslik alus – Kui rahvastiku tasandil ei ole küsimusele selget vastust, viib see üksikisiku tasandil sageli järelduseni, et juhtumit ei saa liigitada. Kui aga üksikjuhtumeid on palju, osutab see selgelt vajadusele püüda sellele küsimusele vastata ka rahvastiku tasandil. • Bioloogiline usutavus: olukordades, kus küsimusel „Kas põhjustas?“ ei ole selget „jah“ või „ei“ vastust, võib bioloogiline usutavus toetada vaktsiini põhjuslikku seost või seda mitte toetada. Teisisõnu, seos peaks olema kooskõlas olemasoleva teooria ja teadmistega, mis on seotud vaktsiini toimimisega. • Alternatiivsete selgituste kaalumine: individuaalse juhu põhjusliku seose hindamisel tuleb meeles pidada, et sisuliselt antakse diferentsiaalne diagnoos. Seega on oluline kaaluda varianti „kokkulangev AEFI“ ehk AEFI-d millegi muu kui vaktsiinitoote, immuniseerimisvea või immuniseerimisärevuse tõttu. Kaaluda tuleks kõiki mõistlikke alternatiivseid etioloogilisi selgitusi, sealhulgas: — olemasolev põhihaigus; — uus haigusseisund; — kõrvalnähu spontaanne esinemine ilma teadaolevate riskiteguriteta; — geneetiliselt määratud haiguse tekkimine; — muu kokkupuude ravimite või toksiinidega enne kõrvalnähu teket; — kirurgiline või muu trauma, mis põhjustab tüsistust; — kokkulangeva infektsiooni ilming või tüsistus, mis esines enne immuniseerimist või selle ajal või oli peiteperioodis, kuid ei olnud immuniseerimise ajal ilmne. • Eelnevad tõendid selle kohta, et kõnealune vaktsiin võib põhjustada vaktsineeritaval sarnaseid kõrvalnähte. Ravimite põhjusliku seose hindamisel sagedamini kasutatav „rechallenge“ (uuesti alustamise) kontseptsioon on olnud kasulik teatud vaktsiinisündmuste kaalutlemisel (nt Guillain-Barré sündroom (GBS) pärast teetanuse toksoidiga vaktsineerimist, kus GBS tekkis kolmel korral samal isikul nädalate jooksul pärast teetanuse toksoidi manustamist).3 3. Ohusignaalide uurimine Selle hindamisel, kas konkreetne vaktsiin võib põhjustada teatavat AEFI-d, võetakse arvesse kõiki AEFI üksikjuhtumite tõendeid, samuti seireandmeid ning vajaduse korral klastriuuringuid ja mittekliinilisi andmeid. Tuleks läbi vaadata vastavad kõrvalnähtude teatised, et kontrollida, kas olemasolevad dokumendid on piisavad, et viidata uuele võimalikule põhjuslikule seosele või teadaoleva seose uuele aspektile, et õigustada ohusignaali edasist hindamist. 3 „Relapseeruv neuropaatia teetanuse toksoidi tõttu. Juhtumist teatamine“. J Neurol Sci. 1978 juuni; 37(1–2):113–25. Pollard JD, Selby G. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/308529 (vaadatud 26. märtsil 2019) 11 Ohusignaali hindamise eesmärk on teha järeldused arvatava põhjusliku seose olemasolu või puudumise kohta kõrvalnähuja vaktsiini vahel ning teha kindlaks vajadus täiendavate andmete kogumise või riski minimeerimise meetmete järele. See võib ajendada reguleerivaid asutusi taotlema müügiloa hoidjalt konkreetse uuritava juhtumi kohta kättesaadavate andmete täiendavat analüüsi. III. Põhjusliku seose hindamise tasemed ja nende teaduslik alus IV. AEFI põhjusliku seose hindamise näited IV. AEFI põhjusliku seose hindamise näited Põhjusliku seose hindamiseks kasutatavate juhtumite valikul tuleks keskenduda järgmisele: • tõsine AEFI1, mis põhjustab surma, on eluohtlik, nõuab statsionaarset haiglaravi või olemasoleva haiglaravi pikendamist, põhjustab püsivat või märkimisväärset puuet/võimetust või on kaasasündinud anomaalia/sünnidefekt; • eeldatavat määra ületavate või tavapärasest raskemate sündmuste esinemine; • üksikute või klasterjuhtumite tulemusena saadud ohusignaalid, kuna need võivad avaldada rahvatervisele suurt mõju. WHO soovitab hinnata ka muid AEFI-sid, juhul kui läbivaatamisrühm või läbivaatamiskomitee otsustab, et põhjuslik seos tuleb kindlaks määrata erijuhtumina või eriuuringute läbiviimiseks. Sellised AEFI-d võivad olla järgmised: • AEFI, mis võis olla põhjustatud immuniseerimisveast (nt bakteriaalne abstsess, raske lokaalne reaktsioon, kõrge palavik või sepsis, BCG lümfadeniit, toksilise šoki sündroom); • seletamatu põhjusega olulised juhud, mis ilmnevad kuni 30 päeva pärast vaktsineerimist (ja mis ei ole loetletud toote infodes); • olulised vanemaid või kogukonda puudutavad probleemid (nt hüpotooniline hüporeaktiivne episood (HHE), febriilsed krambid). Põhjusliku seose hindamise eeltingimused AEFI-dest teatatakse tavaliselt passiivse või stimuleeritud passiivse seire kaudu ja harvemini aktiivsete seiresüsteemide kaudu. AEFI õigeaegne aruandlus, millele järgneb asjakohane ja üksikasjalik uurimine, on oluline. Teave ja tõendid, mida kogutakse kvaliteetse AEFI uurimise käigus, on olulised kõrvalnähu ja selle toimumise asjaolude edukaks hindamiseks ning annavad olulisi vihjeid selle esinemise tõenäolise põhjuse kohta. WHO standardne uurimisvorm2 ja WHO mitteametlik käsiraamat AEFI uuringu3 jaoks võivad anda juhiseid uurimise läbiviimiseks. Siiski on oluline meeles pidada, et need juhenddokumendid ei pruugi käsitleda kõiki uurimise käigus tekkida võivaid asjaolusid ja olukordi. Head uurijad annavad hindajatele täiendavaid tõendeid oma kriitilise mõtlemise ja probleemide lahendamise oskuste kaudu, pöörates ranget tähelepanu detailidele, tagamaks selle, 1 „Vaktsiinide ravimiohutuse järelevalve mõistete määratlemine ja kohaldamine. CIOMSi/WHO vaktsiinide ravimiohutuse järelevalve töörühma aruanne“. Genf, Rahvusvaheliste Meditsiiniteaduste Organisatsioonide Nõukogu, 2012. Vt: http://www.who.int/ vaccine_safety/Initiative/tools/CIOMS_report_WG_vaccine.pdf (vaadatud 26. märtsil 2019). 2 http://www.who.int/vaccine_safety/initiative/investigation/AEFI_Investigation_form_2Dec14.pdf (vaadatud 26. märtsil 2019). 3 http://www.who.int/vaccine_safety/initiative/investigation/New_aide-memoire_AEFI.pdf (vaadatud 26. märtsil 2019). et miski ei jää tähelepanuta, kasutades suurepärast suulist suhtlemisoskust sidusrühmadega vestlemiseks ning oskust dokumenteerida ja koostada häid uurimisaruandeid ja -toimikuid. AEFI peaks enne põhjusliku seose hindamist vastama neljale tingimusele: • AEFI juhtumi uurimine peaks olema lõpule viidud. Enneaegne hindamine koos ebapiisava teabega võib kõrvalnähu liigitamisel olla eksitav. • Kõik juhtumi üksikasjad peaksid olema hindamise ajal kättesaadavad. Üksikasjad peaksid sisaldama uurimisdokumente ning vajaduse korral laboratoorseid ja lahangutulemusi. • Ebasoodsa või ettekavatsematu tunnuse, ebatüüpilise laboratoorse avastuse, sümptomi või haiguse kohta peab olemas olema „siduv diagnoos“ (nagu on selgitatud allpool). • Peab olema võimalik kindlaks teha, millised olid enne kõvalnähu ilmnemist manustatud vaktsiinid ja ravimid. Kes peaks tegema põhjusliku seose hindamise? Selleks, et tagada eespool kirjeldatud eeltingimuste täitmine ja tulemuste laiem aktsepteerimine, peaks AEFI põhjusliku seose hindamise ideaaljuhul läbi viima läbivaatusrühm või hindajate komitee, kelle pädevusvaldkonnad võiksid hõlmata pediaatriat, neuroloogiat, üldmeditsiini, kohtumeditsiini, patoloogiat, mikrobioloogiat, immunoloogiat ja epidemioloogiat. Komitee peab olema sõltumatu ja saama toetust ning tegema tihedat koostööd nii immuniseerimisprogrammiga kui ka riikliku reguleeriva asutusega4. Paljudes riikides ja olukordades ei pruugi selline ulatuslik oskusteave siiski olla kättesaadav ning AEFI põhjusliku seose hindamiseks tuleb kasutada olemasolevaid inimressursse. Ravimiohutuskomitee, kes hindab kõrvaltoimeid (ADR), peab olema AEFI põhjusliku seose hindamise kohta eraldi koolitatud, enne kui komitee hakkab hindama AEFI põhjuslikke seoseid. Riigid, mis nõuavad põhjusliku seose hindamisel tehnilisi eksperditeadmisi (nt AEFI põhjusliku seose hindamise erikoolitus või laborikatsete alane nõustamine), peaksid võtma ühendust vastava WHO riikliku büroo või WHO piirkondliku bürooga. Abi on saadaval ka Maailma Terviseorganisatsioonilt ülemaailmsel tasandil.5 4 „WHO | Immuniseerimisjärgsete kõrvalnähtude jälgimise üldjuhend“. http://www.who.int/vaccine_safety/ väljaanded /aefi_surveillance/en/(kättesaadav 26. märtsil 2019). 5 Kontaktandmed: Maailma Terviseorganisatsiooni oluliste ravimite ja tervishoiutoodete osakond, 20 avenue Appia, 1211 Genf 27, Šveits. Tel: + 41 22 791 4468; Faks: + 41 22 791 4227; e-post: [email protected]. Veebilink: immunization_safety /en/. V. Immuniseerimisjärgse üksiku kõrvalnähu põhjusliku seose hindamise etapid  V. Immuniseerimisjärgse üksiku kõrvalnähu põhjusliku seose hindamise etapid Uuendatud protsess näeb ette konkreetse vaktsiiniga seotud AEFI juhtumi põhjusliku seose hindamise. Kui samaaegselt manustatakse mitu vaktsiini, tuleb hinnata iga vaktsiini puhul põhjuslikku seost eraldi. Põhjusliku seose hindamine koosneb neljast etapist: • Etapp 1: tingimustele vastavus. Esimese sammu eesmärk on teha kindlaks, kas AEFI juhtum vastab allpool kirjeldatud põhjusliku seose hindamise miinimumkriteeriumidele. • Etapp 2: kontrollnimekiri. Teine etapp hõlmab asjakohase ja kättesaadava teabe süstemaatilist läbivaatamist, et käsitleda AEFI võimalikke põhjuslikke aspekte. • Etapp 3: algoritm. Kolmandas etapis ilmneb põhjusliku seose suundumus võrrelduna kontrollnimekirjas kogutud teabega. • Etapp 4: klassifikatsioon. Neljas samm kategoriseerib AEFI seost vaktsiini või Põhjusliku seose hindamiseks sobimatud vaktsineerimisega algoritmis kindlaks juhtumid on need, kui hindajale algselt määratud suundumuse alusel. kättesaadava teabe hulk on nii piiratud, et hindamist ei saa algatada. Näiteks kui vaktsiini nimetus või kehtiv diagnoos ei AEFI juhtumi põhjusliku seose ole hindamiseks mõeldud tööleht on esitatud hindamise ajal kättesaadavad. Lisas 1. Seda saavad hindajad kasutada põhjusliku seose kohta otsuse Liigitamatuid juhtumeid esineb siis, kui kontrollija saab algatada hindamise, tegemiseks. WHO on välja töötanud ka e- kuid avastab protsessi käigus, et mõned tööriista, mis aitab hindajatel teostada võtmetegurid ei ole loogilise AEFI põhjusliku seose hindamist nii klassifitseerimise võimaldamiseks internetis (arvutites) kui ka nii online- kui kättesaadavad. ka offline režiimides tahvelarvutites ja Kummalgi juhul tuleb esitada põhjused, iPadides. Üksikasjalik info on miks klassifitseerimine peatati. kättesaadav aadressil http://www.who.int/vaccine_ Safety/causality- assessment-software- EN/en/ Etapp 1: Tingimustele vastavus Joonis 1. Põhjusliku seose hindamine – tingimustele vastavus Tagage, et AEFI uurimine on lõpetatud ja kõik juhtumi üksikasjad on AEFI kättesaadavad juhtum Säilitage juhtumi üksikasjad ligipääsetavas andmebaasis andmekaevandamise eesmärgil Tuvastage Tuvastage üks enne kõrvalnähu esinemist manustatud vaktsiinidest, et määrata kindlaks põhjuslik seos vaktsiin Siduv Valige välja ebasoodne või ettekavatsematu ilming, ebatüüpiline laboratoorne diagnoos avastus, sümptom või haigus, mis arvatakse olevat vaktsiiniga põhjuslikult seotud Juhtumi – Kasutage asjakohast definitsiooni (vaktsiinuurimise võrgustiku Brighton Collaboration definitsioon, defineerimine standardkirjanduse definitsioon, riiklik definitsioon või muu heakskiidetud definitsioon), et hinnata diagnostilist kindlust Enne põhjusliku seose hindamist tuleb kõigepealt kinnitada, et vaktsiini manustati enne kõrvalnähu ilmnemist (Joonis 1). Seda saab kindlaks teha, küsides järele asjaomastelt informaatoritelt väga üksikasjaliku ja täpse sündmuste käigu ning füüsilised leiud. Samuti on oluline, et teatatud AEFI-l oleks siduv diagnoos, milleks võib olla ebasoodne või ettekavatsematu ilming, ebatüüpiline laboratoorne leid, sümptom või haigus. Siduv diagnoos viitab sellele, mil määral on ebasoodne või ettekavatsematu ilming, ebatüüpiline laboratoorne leid, sümptom või haigus defineeritud, ning kas see on põhjendatud ja vastab täpselt hinnatavale kõrvalnähule. Valiidsus aitab kindlaks määrata, milliseid teste ja tööriistu kasutada, ning aitab tagada, et kasutatavad meetodid ei ole mitte ainult õiged, vaid et need mõõdavad tõepoolest kõnealust sündmust. Näiteks võidakse „muutunud teadvusseisundi“ diagnoosi määratleda erinevate vaatlejate poolt erinevate terminitega. Selliste terminite hulka kuuluvad: teadvuse hägustumine, segadusseisund, deliirium, letargia, stuupor, dementsus, hüpersomnia, vegetatiivne seisund, kooma ja ajusurm. Paljud neist terminitest tähendavad erinevate inimeste jaoks erinevaid asju.1 Usaldusväärne ja objektiivne vahend inimese teadvusseisundi määramisel on standardne tööriist, nagu näiteks Glasgow Coma Scale. 1 Tindall SC. „Teadvuse tase“. Peatükk 57: Walker HK, Hall WD, Hurst JW. Kliinilised meetodid. Ajalugu, füüsilised ja laboratoorsed uuringud, 5. väljaanne. Boston, MA, Butterworths, 1990. 20 Siduv diagnoos peaks vastama standardsele haigusjuhu definitsioonile (või see võib olla ka sündroomile viitav haigusjuhu definitsioon). Kui võimalik, on kõige parem kasutada Brighton Collaboration võrgustiku definitsiooni, mis on saadaval internetis2. Kui aga siduv diagnoos on olemas, kuid haigusjuhu määratlus puudub, võib kasutada standardses meditsiinikirjanduses või riiklikes suunistes esinevaid haigusjuhtude definitsioone, või ka kohalikul tasandil vastu võetud definitsioone. Kui teatatud kõrvalnähul puudub siduv diagnoos, ei saa AEFI-d klassifitseerida ja siduva diagnoosi saamiseks tuleks koguda lisateavet. Selles etapis on oluline, et hindajad määratleksid „põhjusliku seose küsimuse“ (Joonis 2). Põhjusliku seose küsimused on näiteks: • „Kas vaktsiin A on põhjustanud hepatomegaaliat?“ (näide ebasoodsast või ettekavatsematust ilmingust). • „Kas vaktsiin B on põhjustanud trombotsütopeeniat?“ (näide laboratoorsest leiust). • „Kas patsient on kurtnud, et vaktsiin C põhjustas sügelust?“ (näide sümptomist). • „Kas vaktsiin D on põhjustanud meningiidi?“ (näide haigusest). Joonis 2. Põhjusliku seose küsimus Looge oma küsimus põhjusliku seose kohta siin Kas ___ vaktsiin/vaktsineerimine on põhjustanud ___ (sündmus 2. etapis – siduv diagnoos) On oluline, et kui AEFI-st teatatakse ja see ei vasta tingimustele vastavuse kriteeriumidele, tuleks püüda koguda lisateavet, et tagada kriteeriumide täitmine. AEFI juhtumid, kus hindaja ei saa põhjusliku seose küsimust luua, liigitatakse „tingimustele mittevastavaks“. Kõik teatatud juhtumid (sealhulgas ka tingimustele mittevastavad juhtumid) tuleks säilitada repositooriumis (eelistatavalt elektrooniliselt), et neile oleks võimalik juurde pääseda, kui sarnaste juhtumite või perioodilise andmekaeve kaudu saadakse täiendavat teavet. Antud hinnangu puhul saab korraga hinnata ainult ühte kehtivat diagnoosi ja ühte manustatud vaktsiini. Kui patsiendile manustatakse korraga mitu vaktsiini, tuleb iga vaktsiini eraldi hinnata; mitme eeldatava diagnoosiga silmitsi seistes peaks hindaja kaaluma iga diagnoosi puhul eraldi põhjusliku seose hindamist. Samuti tuleb AEFI klastri puhul hinnata iga üksikut juhtumit eraldi. 2 Vt: HTTPS://www.brightoncollaboration.org/ (vaadatud 26. märtsil 2019). 21 Juhtumite kogumit ei saa koondada klastrisse ja püüda hinnata sellise rühma kollektiivset põhjuslikku seost. Hindamise selles etapis peab hindaja tegema otsuse, kas kättesaadav teave on jätkamiseks piisav. Kui infot pole piisavalt, tuleks hindamine ajutiselt peatada (pidada see kriteeriumidele mittevastavaks) kuni põhiteabe saamiseni. Etapp 2: kontrollnimekiri Kontrollnimekiri (Tabel 1) sisaldab elemente, millest hindajad saavad juhinduda, kui nad koguvad juhtumi läbivaatamiseks vajalikke tõendeid. Tabel 1. Põhjusliku seose hindamise kontrollnimekiri Y* N Märkused UK NA * I. Kas on olemas kindlad tõendid muude põhjuste kohta? 1. Kas selle patsiendi haiguslugu, kliiniline     läbivaatus ja/või uuringud kinnitavad, et kõrvalnähul on muu põhjus? II. Kas on olemas teadaolev põhjuslik seos vaktsiini või vaktsineerimisega? Vaktsiinitoode 1. Kas avaldatud eelretsenseeritud kirjanduses on     tõendeid selle kohta, et see vaktsiin võib põhjustada sellise kõrvalnähu isegi siis, kui seda manustatakse õigesti? 2. Kas on olemas usutav bioloogiline mehhanism,     et see vaktsiin võib põhjustada sellise kõrvalnähu? 3. Kas sellel patsiendil näitas konkreetne test     vaktsiini põhjuslikku rolli? Vaktsiini kvaliteet 4. Kas sellele patsiendile manustatud vaktsiinil võib olla     kvaliteedidefekt või on see nõuetele mittevastav või võltsitud? Immuniseerimisviga 5. Kas sellel patsiendil puhul esines viga vaktsiini     kasutamise soovituste määramisel või nende mittejärgimises (nt kasutamine pärast kõlblikkusaega, vale retsipient, jne)? 6. Kas sellele patsiendile manustati vaktsiini     (või lahjendit) mittesteriilselt? 7. Kas sellel patsiendi puhul oli vaktsiini füüsiline     seisund (nt värvus, hägusus, võõrkehade olemasolu, jne) selle manustamisel ebanormaalne? 8. Kui seda patsienti vaktsineeriti, kas vaktsiini     koostamisel/valmistamisel esines viga (nt vale toode, vale lahjendi, ebaõige segamine, süstla ebaõige täitmine, jne)? 9. Kas selle patsiendi puhul esines viga vaktsiini     käitlemisel (nt külmaahela katkemine transpordi, ladustamise ja/või immuniseerimisseansi ajal, jne)? 10. Kas sellele patsiendile manustati vaktsiini     valesti (nt vale annus, manustamiskoht või manustamisviis; nõela vale suurus, jne)?  Märkused Immuniseerimisärevus (immuniseerimisstressiga seotud reaktsioonid – ISRR) 11. Kas selle patsiendi puhul võib kõrvalnäht olla     immuniseerimisest tingitud stressireaktsioon (nt äge stressireaktsioon, vasovagaalne reaktsioon, hüperventilatsioon, dissotsiatiivne neuroloogiline sümptomreaktsioon, jne)? II (aeg): Kas II jaos mainitud kõrvalnäht ilmnes suurenenud riski ajavahemiku jooksul (st „Jah“ vastus II jao küsimustele 1 kuni 11 eespool) 12. Kas sellel patsiendil esines kõrvalnäht usutava     ajavahemiku jooksul pärast vaktsiini manustamist? III. Kas on olemas kindlaid tõendeid põhjusliku seose olemasolu vastu? 1. Kas vaktsiini ja kõrvalnähu vahelise põhjusliku     seose vastu on avaldatud tõendeid (süstemaatilised ülevaated, GACVS-i ülevaated, Cochrane’i andmebaasi ülevaated, jne)? IV. Muud klassifitseerimise tingimustele vastavad tegurid 1. Kas selle patsiendi puhul esines selline kõrvalnäht     minevikus pärast sarnase vaktsiini manustamist? 2. Kas selle patsiendi puhul esines selline kõrvalnäht     minevikus, sõltumata vaktsineerimisest? 3. Kas praegune kõrvalnäht võis sellel patsiendil tekkida     ilma vaktsineerimiseta (esinemine populatsioonis)? 4. Kas sellel patsiendil oli haigus, olemasolev põhihaigus     või riskitegur, mis võis kõrvalnähu tekkimisele kaasa aidata? 5. Kas patsient võttis enne vaktsineerimist mingeid     ravimeid? 6. Kas patsient puutus enne kõrvalnähu ilmnemist     kokku võimaliku vaktsiinivälise teguriga (nt allergeen, ravim, taimne ravim, jne)? *Märkus: Y: Jah; N: Ei; UK: Teadmata; NA: Ei kohaldata. Kontrollnimekiri on koostatud selleks, et koguda teavet patsiendi-immuniseerimise- AEFI suhte kohta järgmistes olulistes valdkondades: • tõendid muude põhjuste kohta; • kõrvalnähu ja vaktsiini/vaktsineerimise seostamine vaktsiinitootega/toodetega, immuniseerimisvea või immuniseerimisärevusega (kui on seos, on oluline ka teada saada, kas kõrvalnäht tekkis usutava ajavahemiku jooksul); • tõendid põhjusliku seose olemasolu vastu; • muud klassifitseerimiseks vajalikud tegurid, näiteks varasemad samalaadse kõrvalnähu esinemised, kõrvalnähu esinemine populatsioonis, olemasolevad, praegused ja varasemad terviseseisundid, võimalikud riskitegurid, muud ravimid, kokkupuude käivitavate teguritega, jne. Kontrollnimekiri ja küsimused on esitatud Tabelis 1 koos mõningate soovituslike näidetega. On oluline, et kõikidele kontrollnimekirja küsimustele vastataks mis tahes valikuga: „Jah“, „Ei“, „Teadmata“ või „Ei kohaldata“. Kui mis tahes küsimusele on antud positiivne vastus („Jah“ vastus), on oluline esitada selgitus positiivse vastuse kohta märkuste vastaval real. Tuleb märkida, et mõnikord on põhjusliku seose määramisel olulised ka teiste vastuste selgitused („Ei“, „Teadmata“ või „Ei kohaldata“). Seepärast on oluline, et põhjenduste üksikasjalikuks selgituseks kasutataks veergu „Märkused“. Pange tähele, et esitatud näidete loetelu ei ole ammendav. I. Kas on olemas kindlad tõendid muude põhjuste kohta? Otsustamisel, kas teatatud seos on põhjuslik, on vaja kindlaks määrata, millises ulatuses on teadlased võtnud arvesse muid võimalikke selgitusi ja on selliseid alternatiivseid selgitusi tõhusalt välistanud. I.1 Kas selle patsiendi haiguslugu, kliiniline läbivaatus ja/või uuringud kinnitavad, et kõrvalnähul on muu põhjus? Patsiendi üksikasjalik anamnees, kliiniline läbivaatus ja uuringud, sealhulgas laboratoorsed uuringud, võivad aidata tuvastada muid haigusi ja kaasasündinud anomaaliad, mis võisid olla kõrvalnähu tekkimise põhjuseks. Näiteks: • Teismelise tüdruku surma põhjuseks Ühendkuningriigis pärast vaktsineerimist inimese papilloomiviiruse (HPV) vaktsiiniga peeti algselt vaktsiini. Lahkamise käigus leiti, et surm oli tingitud pahaloomulisest mediastiinaalsest kasvajast.3 • Umbes neljandikul Guillain-Barré sündroomiga patsientidest oli hiljuti olnud Campylobacter jejuni infektsioon.4 Eelnevalt tekkinud kõhulahtisus nädal või kaks enne vaktsineerimist võib olla vihje, et GBS on immuniseerimisega seotud kokkulangevus, sest see oli tingitud samast ainest, mis põhjustas kõhulahtisuse enne vaktsineerimist. • Jaapani entsefaliidi vaktsiini süüdistati viirusliku entsefaliidi puhangu tekkimises Indias Uttar Pradeshis 2007. aastal. Uuringud (nii juhtumite hooajalisuse kui ka nende epidemioloogilise, kliinilise ja laboratoorse profiili kohta) näitasid hiljem, et Cassia occidentalis’e ubade ekslik tarbimine puudutatud laste poolt põhjustas haiguse, mis ei olnud entsefaliit, nagu algselt arvati, vaid äge hepato-müoentsefalopaatia sündroom.5 • Ameerika Ühendriikides selgub vaktsiini kõrvaltoimetest teatamise süsteemi (VAERS) 2014.–2015. aasta andmete läbivaatamisest, et paljud MMR-vaktsiini järgsed surmajuhtumid olid seotud lastega, kellel olid varasemad rasked meditsiinilised seisundid või olukordadega, mis tõenäoliselt ei olnud vaktsineerimisega seotud (nt kokkusattumuslik seos). USA Toidu- ja Ravimiamet FCA ja USA haiguste tõrje ja ennetamise keskuse CDC arstide meditsiiniliste andmete, lahkamisaruannete ja surmatõendite põhjalik läbivaatamine ei näidanud mustreid, mis viitaksid põhjuslikule seosele MMR vaktsiini ja surmajuhtumite vahel.6 3 Vt „Kõik HPV-vaktsiinist:“ http://www.nhs.uk/news/2009/09September/Pages/Cervical-cancer-vaccine-QA.aspx (vaadatud 26. märts 2019). 4 Hughes RAC et al. „Guillain-Barré sündroom“. Lancet, 2005, 366(9497):1653–1666. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16271648 (vaadatud 26. märtsil 2019). 5 Kirjavahetus: „Cassia occidentalis’e toksilisus põhjustab korduvaid ajuhaiguse puhanguid lastel Saharanpuris“. India meditsiiniuuringute ajakiri, 2008, 127:413–414. Vt: http://medind.nic.in/iby/t08/i4/ibyt08i4p413.pdf (vaadatud 26. märtsil 2019). 6 Elaine R. Miller et al. „Surmad pärast vaktsineerimist: mida näitavad tõendid?“ Ajakiri Vaktsiin. 2015. aasta 26. Juuni; väljaanne 33(29): 3288–3292. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4599698/ (vaadatud 26. märtsil 2019). 24 II. Kas on olemas teadaolev põhjuslik seos vaktsiini või vaktsineerimisega? Selleks et teha kindlaks, kas vaktsiini või vaktsineerimisega on seotud teadaolev põhjuslik seos, on kogu asjakohane teave, sealhulgas patsiendilt, tema vanemalt või eestkostjalt, raviarstilt ja tervishoiuteenuse osutajatelt, juhendajatelt, ning kogukonnaliikmetelt uurimise ajal saadud ütlused, hindamatu väärtusega. Lisaks on väga olulised kindlad tõendid nagu juhtumidokumendid, laboridokumendid, immuniseerimisdokumendid, fotod jne, mida uurija on kogunud. Täiendavat teavet annavad ka vaktsiini infoleht ja vaktsiini reaktsioonikiiruse teabelehed7. Kõik see aitab hindajal kindlaks teha, kas kõrvalnähu ilmnemine on seotud vaktsiinitootega, kvaliteedidefektiga, immuniseerimisveaga või -stressiga, või et kas tegu oli kokkulangeva sündmusega. Oluline on olla tähelepanelik, et avastada uusi kõrvalnähte, mille põhjuslik seos ei ole teada (ohusignaalid), eriti uute vaktsiinide puhul nagu malaaria vaktsiin, Dengue palaviku vaktsiin jne, mis on hiljuti välja töötatud ja teatud riikides kasutamiseks heaks kiidetud. Vaktsiinitoode (vaktsiinitooted) II.1 Kas avaldatud eelretsenseeritud kirjanduses on tõendeid selle kohta, et see vaktsiin võib põhjustada sellise kõrvalnähu isegi siis, kui seda manustatakse õigesti? Vaktsiini eesmärk on tekitada immuunsust, põhjustades retsipiendi immuunsüsteemi reaktsiooni vaktsiinile. WHO vaktsiinireaktsioonide määra teabeleht ja vaktsiinide pakendi infoleht kirjeldavad mõningaid eeldatavaid üldisi vaktsiinireaktsioone. Kerged AEFI-d, nagu paiksed reaktsioonid süstekohal (punetus ja valu süstekohal), süsteemsed sümptomid (halb enesetunne) ja sümptomid nagu palavik, mille tagajärjeks on immuunvastus, on sagedased. Lisaks võivad mõned vaktsiini komponendid (nt adjuvant) põhjustada kergeid reaktsioone. Kergetest AEFI-dest, millest teatatakse tervishoiusüsteemi, tuleb teada anda, kuid üksikasjalikku AEFI-uuringut ja põhjusliku seose hindamist sellistel juhtudel ei ole vaja, välja arvatud juhul, kui kahtlustatakse AEFI- de klastri ilmnemist. Vaktsiinide puhul esineb harva tõsiseid kõrvaltoimeid vaktsiinile omaste omaduste tõttu, kui seda manustatakse õigesti. Näiteks: • OPV kasutamisega seotud väga harva esinev kõrvalnäht on vaktsiiniga seotud paralüütiline poliomüeliit (VAPP), mis võib esineda vaktsiinisaajatel või nende kontaktsetel. VAPP üldine risk on hinnanguliselt 1–2,9 juhtu miljoni manustatud kolmevalentse OPV annuse kohta.8 • Põhjuslik seos leetrid-mumps-punetised (MMR) vaktsiini ja idiopaatilise trombotsütopeenilise purpura (ITP) vahel leidis kinnitust immuniseerimise/haiglaravile võtmise andmete linkimise abil. Absoluutne risk kuue nädala jooksul pärast immuniseerimist oli 1 juht 22 300 annuse kohta.9 7 http://www.who.int/vaccine_safety/initiative/tools/vaccinfosheets/en/ (vt 26. märts 2019). 8 WHO vaktsiinireaktsiooni määra teabeleht – Polio http://www.who.int/vaccine_safety/initiative/tools/polio_vaccine_ rate_information_sheet.pdf?ua=1 9 Miller E et al. „Idiopaatiline trombotsütopeeniline purpura ja MMR vaktsiin“. Lapseea haiguste arhiivid, 2001, 84:227– 229 (doi:10.1136/adc.84.3.227) http://adc.bmj.com/content/84/3/227 ( vaadatud 26. märtsil 2019). WHO on välja töötanud teabelehed, milles esitatakse üksikasjad valitud vaktsiinide, sealhulgas monovalentsete, multivalentsete ja kombineeritud vaktsiinide eeldatavate kõrvaltoimete määrade kohta. Need sisaldavad üksikasju kergete ja raskete (kohalike ja süsteemsete) kõrvaltoimete kohta pärast immuniseerimist. Vaktsiinireaktsioonide eeldatavad indeksid on lisatud, kui need on avaldatud kirjanduses. Teabelehed on hindamise jaoks käepärased viited. Nendega saab tutvuda aadressil http://www.who.int/vaccine_safety/initiative/tools/vaccinfosheets/en/. II.2 Kas on olemas bioloogiline usutavus, et see vaktsiin võib põhjustada sellise kõrvalnähu? Bioloogilist usutavust – või bioloogilisi mehhanisme täiendava kvalifitseeriva faktorina – saab kasutada ainult siis, kui laboratoorsed leiud või sümptomid/nähud on sarnased ja kooskõlas nakkuse või antigeeni loomuliku ajaloo ja patofüsioloogiaga. Bioloogilise usutavuse tõendtitega ei saa aga kunagi tõendada põhjuslikku seost. Parimal juhul lisab bioloogiline usutavus täiendavat toetavat tõendusmaterjali. Näiteks: • Äge tserebellaarne ataksia on tõestatud tüsistus varicella-zoster-viiruse (VZV) nakkuse puhul, mille hinnanguline esinemissagedus on viis iga 100 000 infektsiooni kohta 5- aastastel ja noorematel lastel.10 Kuna viirus põhjustab ägedat tserebellaarset ataksiat, on bioloogiliselt usutav, et nõrgestatud vaktsiiniviirus võib samuti põhjustada seda VZV-nakkuse tüsistust teatud vaktsineeritud inimestel. Olemasolevad tõendid ei ole siiski piisavad, et seda hüpoteesi kinnitada või tagasi lükata, nii et see jääb bioloogilisel usutavusel põhinevaks teoreetiliseks võimaluseks.11 • Mõnesid nõrgestatud mumpsi vaktsiine, nagu mumpsi tõve vaktsiin, seostatakse aseptilise meningiidiga. Aseptilise meningiidi standardse kliinilise haigusjuhu määratluse ja seljaajuvedeliku (CSF) hindamise kriteeriumide puudumine raskendab olemasolevate andmete tõlgendamist ja võib suurendada haigusjuhu tuvastamise tõenäosust, mida võivad mõjutada muud tegurid kui vaktsiinitüvi.12 II. 3 Kas sellel patsiendil näitas konkreetne test vaktsiini põhjuslikku rolli? • Näiteks on teada, et aseptiline meningiit võib olla mumpsi vaktsineerimise tüsistus. Urabe Am9 mumpsi vaktsiini sisaldava kolmevalentse MMR-vaktsiini 630 157 saaja seas oli vähemalt 311 meningiidi juhtumit, mille puhul kahtlustati, et need on seotud vaktsiiniga. Neist 311-st 96-l isoleeriti Urabe Am9 mumpsi vaktsiiniviirus seljaajuvedelikust.13 10 Van der Maas NA et al. „Äge tserebellaarne ataksia Madalmaades: uuring, mis käsitleb seost vaktsineerimise ja varicella- zoster-infektsiooniga“. Ajakiri Vaktsiin, 2009, 27(13):1970–1973 (Epub 2009 Jan 30). Vt: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19186201 (vaadatud 26. märtsil 2019). 11 USA Meditsiiniinstituut. „Vaktsiinide kahjulikud e!ektid: tõendid ja põhjuslik seos“. Washington, DC, National Academies Press, 2012. Vt: http://www.nap.edu/catalog.php?record_id=13164 (vaadatud 26. märtsil 2019). 12 Bonnet M-C et al. „Mumpsi vaktsiini viiruse tüved ja aseptiline meningiit“. Ajakiri Vaktsiin, 2006, 24 (49–50): 7037–7045. Vt: HTTP:// dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2006.06.049 (vaadatud 26. märtsil 2019). 13 Sugiura A. „Aseptiline meningiit kui mumpsivaktsineerimise tüsistus“. Ajakiri Pediaatriliste nakkushaiguste teataja, 1991, 10(3):209– 213. Vt: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2041668 (vaadatud 26. märtsil 2019). • Mycobacterium bovis’e vaktsiini tüve BCG vaktsiinis võib isoleerida lastel, kellel tekib mädane adeniit vaktsineerimise tõttu mittesoovitavates kohtades või vale tehnikaga vaktsineerimise tõttu.14 Vaktsiini kvaliteet II. 4 Kas sellele patsiendile manustatud vaktsiinil võib olla kvaliteediviga või on see nõuetele mittevastav või võltsitud? Vaktsiini kvaliteediveaga seotud reaktsioon on AEFI, mille on põhjustanud või tekitanud vaktsiinitoote, sealhulgas tootja poolt ette nähtud manustamisseadme üks või mitu kvaliteediviga. Singapuris ühe BCG vaktsiini konkreetse kaubamärgiga seotud mädase lümfadeniidi puhangu uurimised näitasid, et tuvastatud 283 lümfadeniiti juhtumist 76 % olid mädased. 2011. aasta vaktsineeritud kohordis täheldati mädase lümfadeniidi juhtude suurenemist, kusjuures esinemissagedus 1000 vaktsiini kohta oli 3,16, võrreldes 0,71 kuni 0,85-ga 1000 vaktsiini kohta 2009., 2010. ja 2012. aastal. Pärast vaktsiini manustamise ja vaktsiini saajaga seotud tegurite välistamist tehti üksikasjalikes uuringutes kindlaks haiguspuhangu tõenäoline põhjus, mis oli seotud konkreetse partiiga ja tulenes tootja tootmisprobleemidest.15 Surma vaktsiini kvaliteedivea tõttu on ajaloo jooksul esinenud harva, peamiselt elusvaktsiini mittetäieliku inaktiveerimise tõttu.16 Peaaegu kõik sellised juhtumid on toimunud üle 60 aasta tagasi. Näiteks 1929. aastal suri Saksamaal Lübeckis BCG-ga vaktsineeritud 252-st imikust 72, kuna vaktsiin oli saastunud inimese tuberkuloosi elava tüvega. 1955. Aastal toimus Ameerika Ühendriikides Cutteri juhtum, kus suukaudse poliomüeliidi vaktsiini mittetäielik aktiveerimine põhjustas 56 paralüütilise poliomüeliidi ja 5 surmajuhtumit. See intsident tõi kaasa regulatiivsete meetmete karmistamise ja vaktsiinide tootmise range järelevalve kogu maailmas.17 Mõnikord võivad vaktsiinid olla võltsitud ja spetsiaalselt välja töötatud selleks, et petta patsiente, tervishoiutöötajaid ja hankijaid. Osa vaktsiine ei vasta nõuetele, sest tootmistavad on halvad või toote kvaliteet halveneb turustamise ja ladustamise käigus. On oluline, et võetaks kõik meetmed tagamaks, et kõik manustatavad vaktsiinid on autentsed ning et need hangitakse usaldusväärsetest ja litsentseeritud müügikohtadest. Enne vaktsineerimist peaks vastutav immuniseerimispersonal: 14 Francesco d’Aleo, Roberta Bonanno, Antonella Lo Presti Costantino, Salvatore Arena, Angelina Midiri, Giuseppe Mancuso, Carmelo Biondo ja Concetta Beninati. „JMM-i juhtumiaruanded (2015). Abstsess pärast BCG vaktsineerimist immuunkompetentsel lapsel, kellel ei ole muid kliinilisi tunnuseid“. http://www.microbiologyresearch.org/docserver/fulltext/jmmcr/2/6/jmmcr000103. pdf?expires=1514904704 &id=id &ACCNAME=guest &checksum=40770A8F97BF8B4BA10F7FA8956CDE7D (vaadatud 26. märtsil 2019). 15 „Uurimus mädase lümfadeniidi puhangu kohta Singapuris pärast BCG vaktsiiniga SSI vaktsineerimist“. Sally Bee Leng Soh et al Ajakiri Vaccine 32 (2014) 5809–5815. https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25173482 (vaadatud 26. märtsil 2019). 16 „Lähenemisviis surmale kui immuniseerimisele järgnenud kõrvaltoimele“. Michael S. Gold Ajakiri Vaccine 34 (2016) 212– 217. https://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26608326 (vaadatud 26. märtsil 2019). 17 Offit, Paul A, MD. „Cutteri juhtum, 50 aastat hiljem“. New England Journal of Medicine; Boston352.14 (7. aprill 2005): 1411– 2. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp048180 (vaadatud 26. märtsil 2019). 27 • uurima pakendi seisundit, otsima õigekirjavigu või grammatikavigu, jne • kontrollima registreerimisnumbrit ning etiketil olevat tootmise kuupäeva ja kõlblikkusaega • veenduma, et toode näeb välja korrektne, selle värv ei ole muutunud, seisund halvenenud, jne. Kogu maailmast on avastatud nõuetele mittevastavaid vaktsiine (lubatud vaktsiinid, mis ei vasta kvaliteedistandarditele või kirjeldustele) või võltsitud vaktsiine (vaktsiinid, mille identiteeti, koostist või allikat on tahtlikult/pettuse tõttu moonutatud). WHO on saanud teateid kollapalaviku18, viievalentse meningiidi19, 20, 21 ja marutõve vaktsiinide võltsimisest.22 Immuniseerimisviga Immuniseerimisviga kirjeldab AEFI-d, mis on põhjustatud vaktsiini sobimatust käsitsemisest, välja kirjutamisest või manustamisest ning mis seetõttu on oma olemuselt välditav. Paljudes riikides põhjustavad immuniseerimisvead mitmeid tõsiseid AEFI-sid. Immuniseerimisviga tuleb AEFI uurimise käigus välistada kõige esimesena. Immuniseerimisveaga seotud reaktsioon võib viia üksiku kõrvalnähu tekkeni või immuniseerimisega seotud kõrvalnähtude klastri tekkimiseni. II.5 Kas selle patsiendi puhul esines viga vaktsiini kasutamise soovituste määramisel või nende mittejärgimises (nt kasutamine pärast kõlblikkusaega, vale retsipient, jne)? On oluline, et vaktsiinide kasutamine oleks kooskõlas pakendi infolehes kirjeldatud näidustuste, vastunäidustuste, annuse, säilitamistingimuste, manustamiskõlblikuks muutmisega, jne. Eri tootja vaktsiinidel võivad olla erinevad spetsifikatsioonid ja nende mittejärgimine võib põhjustada AEFI. Näiteks: • süsteemsed ja/või lokaalsed reaktsioonid pärast ebaõige annuse manustamist • süsteemsed ja/või lokaalsed reaktsioonid vale ravimi manustamise tõttu või valesse vanuserühma kuuluvale isikule • vaktsiini ebaefektiivsus: süsteemsed ja/või lokaalsed reaktsioonid pärast ravimi manustamist, mida säilitati mittesoovitavates säilitustingimustes • vaktsiini ebaefektiivsus, kui nõrgestatud elustoode manustatakse liiga kiiresti pärast verepreparaatide manustamist või vanuses, mil emalt ülekantud antikehad võivad häirida immuunvastuse tekitamiseks vajalikku replikatsiooni 18 „Maailma Terviseorganisatsioon: Meditsiinitoote hoiatus nr 2/2016: Kagu-Aasias ringlevad võltsitud AMARILI kollapalaviku vaktsiinid“. http://www.who.int/medicines/publications/drugalerts/Alert2_2016_Fev_Falsified_AMARILyellow-fever- vaccine_ searo_en.pdf?ua=1 (vaadatud 26. märtsil 2019). 19 „Maailma Terviseorganisatsioon: Meditsiinitoote hoiatus nr 2/2015: Lääne-Aafrikas ringlevad võltsitud meningiidi vaktsiinid“. http:// www.who.int/medicines/publications/drugalerts/AlertWHO2.2015MENCEVAX_EN.pdf?ua=1 (vaadatud 26. märtsil 2019). 20 „Maailma Terviseorganisatsioon: Meditsiinitoote hoiatus nr 1/2017: Lääne-Aafrikas ringlevad võltsitud meningokokk ACWY vaktsiinid“. http://www.who.int/medicines/publications/drugalerts/drug_alert1-2017/en/ (vaadatud 2. jaanuaril 2018). 21 „Maailma Terviseorganisatsioon: Meditsiinitoote hoiatus nr 3/2015: Lääne-Aafrikas ringlevad võltsitud meningiidi vaktsiinid“ UUENDATUD VERSIOON. http://www.who.int/medicines/publications/drugalerts/VF_MenomuneAlertENversion.pdf?ua=1 (vaadatud 26. märtsil 2019). 22 „Marutõve taastulek ja süsteemse järelevalve puudumine Hiina Rahvavabariigis“. Emerg Infect Dis. 2009 aug; 15(8): 1159– 1164. Xianfu Wu et al, https://wwwnc.cdc.gov/eid/article/15/8/08-1426_article (vaadatud 26. märtsil 2019). • suutmatus kontrollida ja tuvastada absoluutset vastunäidustust, mis võis põhjustada eeldatavat AEFI-d II.6 Kas sellele patsiendile manustati vaktsiini (või lahjendit) mittesteriilselt? Halb vaktsineerimistehnika, nt hüpodermilise nõela puudutamine, võib põhjustada abstsessi. Saastunud vaktsiiniga (tavaliselt bakteriga Staphylococcus aureus) immuniseeritud laste enesetunne muutub mõne tunniga halvaks. Võib tekkida süstekoha põletik (punetus, turse ja valu), kõrge palavik, kangestus, oksendamine, kõhulahtisus, lööve ja septiline šokk (toksilise šoki sündroom). Septilise šoki tõttu on teatatud surmajuhtumitest. Külv viaali sisust või koest, kui see on veel olemas, võib kinnitada,, võib kinnitada nakkuse allikat.23 II.7 Kas selle patsiendi puhul oli vaktsiini füüsiline seisund (nt värvus, hägusus, võõrkehade olemasolu, jne) manustamisel ebanormaalne? Ebanormaalne värvus, hägusus või nähtavate saasteainete esinemine võib olla esimene märk sellest, et vaktsiini sisu ei vasta normile või et see on ebasteriilne ning see võis olla põhjustanud AEFI, näiteks süstekoha abstsessi. II.8 Kui seda patsient vaktsineeriti, kas vaktsiini koostamisel/valmistamisel esines viga (nt vale toode, vale lahusti, ebaõige segamine, süstla ebaõige täitmine, jne)? AEFI-d, sealhulgas surmajuhtumid, võivad olla tingitud kogemata vale toote või vale lahusti kasutamisest. See võib tekkida ebaõige säilitamise ja/või vale valiku tõttu. 24 Vaktsineerimise ebaefektiivsus võib tekkida siis, kui külmkuivatatud vaktsiinide kasutamisel ei lahustu kogu sisu või kui külmaahelat ei hoita korralikult. Vead vaktsiini süstlasse võtmisel võivad põhjustada AEFI-sid, mis tulenevad süstla liigsest täitmisest või selle ebapiisavast täitmisest. II.9 Kas selle patsiendi puhul esines viga vaktsiini käitlemisel (nt külmaahela katkemine transpordi, ladustamise ja/või immuniseerimisseansi ajal, jne)? Kokkupuude liigse kuumuse või külmaga vaktsiini (ja vajaduse korral selle lahusti) sobimatu transpordi, ladustamise või käitlemise tõttu võib põhjustada: • vaktsiini ebaefektiivsust aktiivsete vaktsiinikomponentide inaktiveerimise tõttu • süsteemseid või lokaalseid reaktsioone, mis tulenevad muutustest vaktsiini füüsilises koostises, näiteks alumiiniumipõhiste abiainete aglutinatsioon külmumistundlikes vaktsiinides. 23 Simon PA et al. "Püogeensete abstsesside puhang pärast difteeria ja teetanuse toksoidide ja läkaköha vaktsineerimist“. Pediaatriliste nakkushaiguste teataja, 1993, 12(5): 368–371. Vt: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8327295 (vaadatud 26. Märtsil 2019). 24 Bundy DG et al. „Pediaatrilised vaktsineerimisvead: „5 õiguse“ raamistiku kohaldamine riikliku vigadest teatamise andmebaasi suhte“s. Ajakiri Vaktsiin, 2009, 27(29): 3890–3896 (Epub 2009 Apr 23). Vt: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19442422 (vaadatud 26. märtsil 2019). Pärast ettenähtud aja möödumist kasutatud manustamiskõlblikuks muudetud vaktsiinid ja vaktsiinid, mille puhul eiratakse soovitatavaid säilitustingimusi, võivad põhjustada vaktsiini ebaefektiivsuse ja/või retsipiendi haiguse (nt toksilise šoki sündroom). II.10 Sellele patsiendile manustati vaktsiini valesti (nt vale annus, manustamiskoht või manustamisviis, nõela vale suurus, jne)? Erinevad AEFI-d võivad tuleneda vaktsiini ebaõigest manustamisest. Näiteks: • neuroloogiline, lihas-, veresoonkonna- või luukahjustus vale süstekoha, valede seadmete või ebaõige tehnika kasutamisel • süsteemsed ja/või lokaalsed reaktsioonid pärast ebaõige annuse manustamist • steriilne abstsess pärast alumiiniumiga adjuveeritud vaktsiini subkutaanset, mitte intramuskulaarset süstimist – tavaliselt nõela kasutamise tõttu, mis on liiga lühike, et jõuda lihaskihini. Immuniseerimisärevus (immuniseerimisstressiga seotud reaktsioonid – ISRR) „Immuniseerimisärevusega seotud reaktsioon“ on praegune terminoloogia, mida kasutatakse mitmesuguste tunnuste ja sümptomite kirjeldamiseks, mis iseloomustavad immuniseerimisärevusest tulenevat AEFI-d. Kuid see mõiste ei hõlma selliste reaktsioonide kõiki elemente ega ka mõningaid AEFI-sid, mille käigus ei pruugi ilmneda tüüpilisi ärevussümptomeid.25 WHO on teinud ettepaneku viidata sellistele reaktsioonidele kui „immuniseerimisstressiga seotud reaktsioonid (ISRR)26“. ISRR-i terminoloogiat kirjeldatakse järgmiselt: • Selles kontekstis kasutatakse sõna „immuniseerimine“ vaktsiini manustamise protsessi kirjeldamiseks ning vaktsiini manustamisele eelneva perioodi, manustamisaegse ja -järgse perioodi hõlmamiseks. Stressi(reaktsiooni) mõistet kasutatakse, et hõlmata mitmeid sümptomeid ja ohusignaale, mis võivad tekkida. • Reaktsioon viitab stressi avaldumisele ja sellele reageerimisele. See on keeruline ja hõlmab inimeses esinevate bioloogiliste tegurite kombinatsiooni koos tema enda psühholoogilise tugevuse ja haavatavusega konkreetses sotsiaalses kontekstis (biopsühhosotsiaalne kontekst). II.11 Kas selle patsiendi puhul võib kõrvalnäht olla immuniseerimisest tingitud stressireaktsioon? Immuniseerimisega seotud stressireaktsioonide hulka kuuluvad muu hulgas, kuid mitte ainult, ägedad stressireaktsioonid, vasovagaalsed reaktsioonid ja dissotsiatiivsed neuroloogilised sümptomaatilised reaktsioonid koos mitte-epileptiliste hoogudega või ilma (varem nimetatud konversioonihäireteks). Näiteks: • 1998. aasta septembris uskusid enam kui 800 noort Jordaanias, et nad kogesid pärast teetanuse-difteeria toksoidi vaktsiini manustamist koolis kõrvalnähte nagu palavik, minestustunne, peavalu ja peapööritus, pitsitustunne rinnus ja hüpotensioon. 25 „Ärevusega seotud kõrvaltoimed pärast immuniseerimist (AEFI): Avaldatud haigusklastrite süstemaatiline ülevaade“. Anagha Loharikar et al, Ajakiri Vaktsiin 2017. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29198916 (vaadatud 2. jaanuaril 2018). 26 Iganädalane epidemioloogiline aruanne 25. jaanuar 2019, nr 4, 2019, 94, 45–52. https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/279829/ WER9404.pdf?ua=1 (vaadatud 3. aprillil 2019)  Neist 122 hospitaliseeriti. Enamiku noorte puhul ei tulenenud sümptomid mitte vaktsiinist, vaid massilisest psühhogeensest haigestumisest. Kirjanduse ülevaade näitas siiski, et see massiline reaktsioon oli mitmes mõttes sarnane varasemate juhtumitega, kuigi selle põhjused olid erinevad.27 7. mail 2007 sai Melbourne’i suurlinnakoolis 4vHPV-d 720 12–17-aastast tüdrukut. 2 tunni jooksul pärast vaktsineerimist pöördus 26 tüdrukut kooli esmaabikabinetti sümptomitega nagu pearinglus, minestus ja neuroloogilised kaebused. Neli neist hospitaliseeriti mitmesuguste sümptomitega, sealhulgas südamepekslemine, pearinglus, minestus või kollaps, nõrkus ja afaasia. Orgaanilise etioloogia või sarnaste tõendite puudumise tõttu AEFI kohta mujal pärast populatsiooni vaktsineerimise alustamist 4vHPV-ga, mille käigus kasutati sama vaktsiinipartiid, on väga tõenäoline, et see klaster oli koolis toimunud massvaktsineerimisele järgnenud ISRR-i tulemus.28 Teised uuringud HPV vaktsiini manustamise kohta noorukitel on viinud sarnastele järeldustele.29 Noorukitel, eriti kui neid vaktsineeritakse massiliselt kliinilistes tingimustes, võib ISRR, mis võib ilmneda mitte-epileptiliste hoogudena, avalduda tõenäolisemalt.30 II (aeg): Kas II jaos kirjeldatud kõrvalnäht esines suurenenud riski ajavahemiku jooksul (st „Jah“ vastus II jao küsimustele 1 kuni 11)? II. 12 Kas sellel patsiendil ilmnes kõrvalnäht usutava ajavahemiku jooksul pärast vaktsiini manustamist? On oluline kindlaks teha, kas kõrvalnäht ilmnes suurenenud riski „usutava“ ajavahemiku jooksul. See kehtib kõigi II jaos esitatud küsimuste kohta. Näiteks: • „Usutav“ ajaaken VAPP puhul on 4 kuni 40 päeva. VAPP-ks klassifitseeritud juhtumiks on isik, kellel tekkis äge lõtv halvatus (AFP) 4–40 päeva pärast OPV saamist, kelle puhul isoleeriti Sabini viirus ja kellel esines 60 päeva pärast halvatuse algust neuroloogiline tüsistus, mis ühildub poliomüeliidi sümptomitega.31 VAPP-na ei klassifitseerita juhtumeid, kus AFP on alanud vähem kui 4 päeva või rohkem kui 40 päeva pärast OPV manustamist ja mille puhul isoleeritakse väljaheitest Sabini viirus. • Minestus tekib tavaliselt väga kiiresti pärast immuniseerimist. Ameerika Ühendriikides läbi viidud ulatuslikus juhtumiuuringus, mis kestis üle kuue aasta, oli 697 minestuse juhtu. 27 Kharabsheh S et al. „Massiline psühhogeenne haigus pärast teetanuse-difteeria toksoidiga vaktsineerimist Jordaanias“. Maailma Terviseorganisatsiooni ajakiri, 2001, 79(8):764–770. Vt: HTTPS://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11545334 (vaadatud 26. märtsil 2019). 28 Jim P Buttery et al. „Massiline psühhogeenne reaktsioon inimese papilloomiviiruse vaktsineerimisele“. The Medical Journal of Australia, köide 189, nr 5, 1. september 2008. https://www.mja.com.au/journal/2008/189/5/mass-psychogenic- response-human-papillomavirus-vaccination (vaadatud 26. märtsil 2019). 29 Diana M Bernard et al. „Doominoefekt: teismeliste tüdrukute reaktsioon inimese papilloomiviiruse vaktsineerimisele“ Med J Aust 2011; 194 (6): 297–300. https:///www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21426284 (vaadatud 26. märtsil 2019). 30 „Minestus pärast vaktsineerimist“. Ameerika Ühendriigid, jaanuar 2005 – juuli 2007. Haigestumuse ja suremuse nädalaaruanne, 2008, 57(17):457–460. Vt: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18451756 (vaadatud 26. märtsil 2019). 31 „Juhtumi määratlus: poliomüeliit“. Panameerika Tervishoiuorganisatsioon. Vt: http://www.paho.org/english/ad/fch/im/ PolioCaseDefinition.htm (vaadatud 26. märtsil 2019).  Neist 63 % tekkis 5 minuti või vähema aja jooksul pärast vaktsiini manustamist, 89 % 15 minuti või vähema aja jooksul ning 98 % 30 minuti või vähema aja jooksul pärast vaktsineerimist.32 III. Kas on olemas kindlaid tõendeid põhjusliku seose olemasolu vastu? III.1 Kas vaktsiini ja kõrvalnähu vahelise põhjusliku seose vastu on avaldatud tõendeid (süstemaatilised ülevaated, GACVS-i ülevaated, Cochrane’i andmebaasi ülevaated, jne)? AEFI-de puhul, mis algselt arvatakse olevat tingitud vaktsiinist, võidakse pärast uurimist leida, et see on seletatav mõne teise teguri põhjustatud sarnase ilminguga. Näiteks: • Viimastel aastatel on mõned teadlased oletanud, et leetrivaktsiini võidakse seostada autismiga. GACVS ja USA Meditsiiniinstituudi (IOM) komitee vaatasid läbi terve rea uuringuid, et analüüsida vaktsiinide kõrvaltoimeid. Mõlemad rühmad jõudsid järeldusele, et puuduvad tõendid põhjusliku seose kohta MMR-vaktsiini ja autismi või autistlike häirete vahel.33,34 • 2003. aasta Meditsiiniinstituudi (IOM) aruanne „Immuniseerimisohutuse aruanne: vaktsineerimine ja ootamatu surm imikueas.“ Komitee vaatas läbi teaduslikud tõendid, keskendudes ootamatule surmale imikueas ning otsis võimalikke seoseid imiku äkksurma sündroomi (SIDS) ja vaktsiinide vahel. Kõigi uuritud uurimistulemuste põhjal jõudis komitee järeldusele, et vaktsiinid ei põhjustanud SIDS-i.35 IV. Muud klassifitseerimise tingimustele vastavad tegurid I-III jaos kirjeldatakse tugevaid tõendeid põhjusliku seose kohta või selle vastu enamiku AEFI juhtumite puhul. Allpool on toodud mõned lisategurid, mis toetavad eespool esitatud tähelepanekuid. Kui AEFI ei ole veel klassifitseeritud, annavad need kvalifitseerimistegurid ülevaatajatele tõendeid põhjusliku seose kohta. IV. 1 Kas selle patsiendi puhul esines selline kõrvalnäht minevikus pärast sarnase vaktsiini manustamist? AEFI esinemist pärast sarnase vaktsiini varasemat annust tuleb käsitleda hoolikalt. Spetsialiseeritud keskkondades võidakse pärast asjakohaste ettevaatusabinõude rakendamist immuniseerimiskavaga jätkata. Näiteks: • Korduva anafülaksia ohu tõttu tuleb kordusvaktsineerimist vältida patsientidel, kellel on anafülaksia anamneesis pärast vaktsiini süstimist. Kuid ilma täpsustava diagnostikatajääb vaktsiiniallergia eelduseks ning vajalikud vaktsineerimised võidakse põhjendamatult edasi lükata. Diagnostilised uuringud tuleb teha pärast 32 „Minestus pärast immuniseerimist“. Braun MM et al Arch Pediatr Adolesc Med. 1997 Mar;151(3):255–9. https://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/9080932 (vaadatud 26. märtsil 2019). 33 „MMR ja autism“. Maailma Terviseorganisatsioon. Vt: http://www.who.int/vaccine_safety/topics/mmr/mmr_autism/en/ (vaadatud 26. märtsil 2019). 34 „Vaktsiinide kõrvaltoimed: tõendid ja põhjuslik seos“. USA Meditsiiniinstituut. Vt: HTTPS:// www.nap.edu/catalog/13164/adverse-effects-of-vaccines-evidence-and-causality (vaadatud 26. märtsil 2019). 35 „Immuniseerimisohutuse ülevaade: vaktsineerimine ja ootamatu surm imikueas“. http://www.nationalacademies.org/ hmd/ Reports/2003/Immunisation -Safety-Review-Vaccinations-and-Sudden-Unexpected-Death-in-In-In-Infancy.aspx (vaadatud 26. märtsil 2019).  kahtlustatavat vaktsineerimisest tingitud anafülaksiat, et välistada IgE-vahendatud allergiat vaktsiini ja selle koostisosade suhtes ning võimaldada tulevikus vaktsineerimist kontrollitud ainetega. Seetõttu ei pruugi pärast vaktsineerimist esinenud anafülaksia olla revaktsineerimise absoluutne vastunäidustus.36 • Selliste laste revaktsineerimine, kellel on varem esinenud AEFI-d, näib olevat ohutu (välja arvatud anafülaksia ja entsefalopaatia juhtude puhul). Spetsiaalne immuniseerimisteenus peaks olema osa terviklikust immuniseerimisprogrammist.37 IV. 2 Kas selle patsiendi puhul esines selline kõrvalnäht minevikus, sõltumata vaktsineerimisest? Oluline on kontrollida, kas sarnane kõrvalnäht on varem vaktsineeritaval või tema perekonnas esinenud, sõltumata immuniseerimisest. Näiteks: • Atoopiline dermatiit on krooniline põletikuline nahahaigus, mis tekib 10–20 % lastest. Leetrite vaktsineerimise puhul on teatatud vastuolulistest mõjudest, mis on seotud atoopilise dermatiidi esinemissagedusega lastel. Uuring leetrite vaktsineerimise mõju kohta atoopilise dermatiidi progresseerumisele imikutel näitas, et leetrite vaktsineerimine mitte ainult ei pruugi süvenda atoopilist dermatiiti, vaid võib samas parandada ka mõningaid selle allergilise haiguse immunoloogilisi parameetreid. Näiteks kui 24-kuune laps saab MMR-i vaktsiini ja kaks päeva hiljem saab ta atoopilise dermatiidi diagnoosi, võib hoolikalt koostatud kliinilisest anamneesist ilmneda, et lapsel võis olla atoopiline dermatiit tekkinud ka varem, ja et ka varem on esinenud sagedasi ägenemisi.38 IV. 3 Kas praegune kõrvalnäht võis sellel patsiendil tekkida ilma vaktsineerimiseta (esinemine populatsioonis)? Teadmised vaktsiiniga ajalises suhtes esineda võivate sündmuste tausta kohta on olulised, et hinnata sündmuste klastrit, võttes arvesse klastrile viitava signaali tugevust. Näiteks: • Üleriigiline rahvastikupõhine kohortuuring, mille eesmärk oli kindlaks määrata Taani elanikkonna haiguste esinemist populatsioonis, et hinnata vaktsiini ohutust lapsepõlves immuniseerimise ja massivaktsineerimise osas, näitas, et tulemuste diagnooside esinemissagedus oli autoimmuunse trombotsütopeenia korral 0,32 juhtu 100000 patsiendiaasta kohta ning krambihoogude korral 189.82 juhtu 100 000 patsiendiaasta kohta. Hooajalised erisused väljendusid kõige selgemini anafülaktilise šoki, krampide ja hulgiskleroosi puhul. Isegi harvaesinevate juhtumite osaks ennustati hüpoteetilises vaktsiinikohordis arvukaid sündmusi, näiteks 20 1. tüüpi diabeedi juhtu, 36 Seitz CS et al. „Vaktsineerimisega seotud anafülaksia täiskasvanutel: diagnostiline testimine välistab IgE-vahendatud vaktsiiniallergia“. Ajakiri Vaktsiin, 2009, 27(29):3885–3889. Vt: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19428162 (vaadatud 26. Märtsil 2019). 37 Gold M et al. „421 lapse taasvaktsineerimine, kellel on varem esinenud vaktsiini kõrvaltoimet spetsiaalses immuniseerimisteenuses“. Lapseea haiguste arhiivid, 2000, 83:128–131 (doi:10.1136/adc.83.2.128). Vt: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/10906018 (vaadatud 26. märtsil 2019). 38 Hennino A et al. „Leetrite vaktsineerimise mõju atoopilise dermatiidi progresseerumisele imikutel“. Laste allergia ja immunoloogia, 2007, 18:385–390. Vt: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17617807 (vaadatud 26. märtsil 2019).  19 noorukiea või reumatoidartriiti juhtu, kaheksa näonärvihalvatuse juhtu ja viis hulgiskleroosi juhtu 1000000 lapse kohta 14 päeva jooksul pärast vaktsineerimist.39 • Iisraelis esines 2006. aasta oktoobris iga-aastase gripivastase immuniseerimise kampaania varases etapis neli surmajuhtumit eakatel vaktsineeritutel ning kampaania peatati ajutiselt uurimise eesmärgil. Tehti kindlaks, et samaealiste vaktsineeritute eeldatav suremus seitsme päeva jooksul pärast vaktsiiniga kokkupuudet oli 0,01–0,02 % ja see määr oli püsinud muutumatuna mitu aastat enne nähtavat ohusignaali. Elanikkonna suremuse määr oli vanuse (> 75 aastat) ja kaasnevate haiguste (nt diabeet, südame-veresoonkonna haigused, tubane eluviis) tõttu suhteliselt kõrge.40 IV. 4. Kas sellel patsiendil oli haigus, olemasolev põhihaigus või riskitegur, mis võis kõrvalnähu tekkimisele kaasa aidata? AEFI-uuringu ajal võib patsiendi üksikasjaliku anamneesi, kliinilise läbivaatuse ja laboratoorse uuringu saamine välja tuua muu olemasoleva põhihaiguse, terviseseisundi või riskitegurid, mis võisid AEFI-d esile kutsuda. Näiteks: • Raske müoklooniline epilepsia imikueas (SMEI või Dravet’ sündroom) on ravimiresistentne epilepsia, mis esineb varem tervete laste esimesel eluaastal. Peamised kliinilised tunnused on pikka aega kestvad ja korduvad febriilsed ja afebriilsed generaliseerunud või äkilised krambid. Epilepsia käigus ilmneb kognitiivse funktsiooni halvenemine ja tekivad interiktaalne rütmiline tõmblemine, kohmakus ja ataksia. Kolmandikul SMEI-ga lastest esinevad de novo mutatsioonid SCN1A geenis ja täiendavad perekondlikud geenid aitavad tõenäoliselt kaasa fenotüübi tekkele. 41 Vaktsineerimine võib põhjustada Dravet’ sündroomi varasemat algust lastel, kellel SCN1A mutatsiooni tõttu haigus areneb. Siiski ei tohi SCN1A mutatsioonidega lastel vaktsineerimisest keelduda, sest leiti, et puuduvad tõendid selle kohta, et vakstsineerimine enne või pärast haiguse ilmnemist mõjutaks selle avaldumist.42 • On täheldatud, et HIV-nakkusega imikutel suureneb tuberkuloosi saamise risk mitusada korda võrreldes HIV-nakkuseta imikute dokumenteeritud riskiga. Hiljutised tõendid näitavad, et lastel, kes olid HIV-ga nakatunud, kui neid vaktsineeriti sündides BCG-ga ja kellel hiljem tekkis AIDS, oli suurem risk tuberkuloosi tekkeks. Kuna riskid kaaluvad üles kasu BCG-vaktsineerimise osas imikute puhul, kes on teadaolevalt HIV- nakkusega nakatunud või kes kannavad nakkust ilma sümptomite avaldumiseta, 39 „Populatsioonipõhiste haiguse taustaindeksite kasutamine, et hinnata vaktsiini ohutust lapseeas ja massilist immuniseerimist Taanis: üleriigiline rahvastikupõhine kohortuuring“. Thomas A Rasmussen et al BMJ. 2012; 345: e5823. Avaldatud internetis 2012 sept 17. doi: 10.1136/bmj.e5823. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3444137/ (vaadatud 26. märtsil 2019). 40 Kokia ES et al. „Gripivaktsineerimise järgsed surmad – taustsuremus või põhjuslik seos?“ Ajakiri Vaktsiin, 2007, 25(51):8557–8561. Vt: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18006121 (vaadatud 26. Märtsil 2019). 41 Markus Wol, Catherine Cass’e-Perrot ja Charlotte Drave; Epilepsia, 47 (Suppl. 2):45–48, 2006 Blackwell Publishing, Inc. Rahvusvaheline Epilepsiavastane Liiga. „Ravere imikute müoklooniline epilepsia (Dravet’ sündroom) ajalugu ja neuropsühholoogilised leiud“. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17105460 (vt 26. märts 2019). 42 Anne M McIntosh jt, The Lancet väljaanne 9, nr 6, lk 592–598, juuni 2010; D) „Vaktsineerimise mõjud Dravet’ sündroomi avaldumisele ja tulemusele: retrospektiivne uuring“. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20447868 (vaadatud 26. märtsil 2019). soovitab WHO neid lapsi mitte BCG vaktsiiniga vaktsineerida.43 IV. 5 Kas patsient võttis enne vaktsineerimist mingeid ravimeid? On teada, et ravimid põhjustavad kõrvaltoimeid ja kui neid manustatakse samaaegselt vaktsiiniga (vaktsiinidega), tuleb neid pidada täheldatud AEFI võimalikeks kokkulangevateks põhjusteks. Näiteks: • Stevensi-Johnsoni sündroom, mis tekib üheksa päeva pärast vaktsineerimist sulfoonamiide sisalduvaid antibiootikume tarbinud inimesel, võib olla kokkulangev sündmus (sulfoonamiidi sisalduva ravimi tõttu) või vaktsiiniga seotud reaktsioon (vaktsiini tõttu). IV.6 Kas patsient puutus enne kõrvalnähu ilmnemist kokku võimaliku vaktsiinivälise teguriga (nt allergeen, ravim, taimne ravim, jne)? Eelnev kokkupuude väliste riskiteguritega/toksiinidega võib olla vihje võimalusele, et AEFI on kokkulangev sündmus. Samuti tuleks kaaluda riskifaktori/toksiini ja vaktsiini koostoimet AEFI tekitamisel. Näiteks: • Patsiendil, kes läbib kirurgilise protseduuri nädal enne vaktsineerimist (mis on ilmselt normaalne operatsioonijärgne periood), võib esineda palavikku päeval pärast immuniseerimist. Tuleb kindlaks teha, kas palavik (mis on AEFI) on kokkulangev sündmus (seoses vaktsineerimisega), mis tekkis operatsiooni hilise komplikatsioonina või kas see on tingitud vaktsiinist või vaktsineerimisest (tootega seotud, kvaliteediveaga seotud või immuniseerimisveaga seotud juhtum). • AEFI, mis hõlmab juuste väljalangemist keemiaravi saanud patsiendil, kellele manustati HBV vaktsiini, võib olla keemiaravist tingitud juhus või olla vaktsiiniga seotud reaktsioon pärast vaktsineerimist HBV vaktsiiniga.44 • Ekslik allaneelamine ja ravimite omavaheline koostoime on karbamasepiini toksilisuse teadaolevad põhjused. Vähem tuntud on võimalus, et gripi vastu vaktsineerimine võib oluliselt suurendada karbamasepiini taset veres.45 Etapp 3: Algoritm Pärast kontrollnimekirja valmimist on uuritava seosega seotud andmed algoritmile rakendamiseks valmis. Algoritmi eesmärk on olla hindajatele otsuste tegemisel teekaardiks, kuid see ei kaota ega tohiks ära kaotada ekspertiisi ja deduktiivset loogilist protsessi, mis iseloomustab diagnoosi sidumist selle võimaliku põhjusega. Etapiviisilise lähenemise 43 Iganädalane epidemioloogiline aruanne, no. 21, 25. mai 2007 http://www.who.int/wer/2007/wer8221.pdf (vaadatud 26. märtsil 2019). 44 Wise RP et al,“ Juuste väljalangemine pärast rutiinset immuniseerimist“. JAMA. 1997 okt 8;278(14):1176–8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9326478 (vaadatud 26. märtsil 2019). 45 Robertson WC Jr. „Karbamasepiini toksilisus pärast gripivastast vaktsineerimist“. Pediaatriline neuroloogia, 2002, 26(1):61–63. Vt: HTTP:// www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0887899401003320 (vaadatud 2. jaanuaril 2018). algoritm aitab kindlaks teha, kas AEFI-l on immuniseerimisega kokkusobiv seos, kokkusobimatu seos, või on tegu määratlemata tulemuse või liigitamatu seosega (Joonis 3). Joonis 3. Põhjusliku seose hindamise algoritm I A. III A. Kokkusobimatu Kokkusobimatu põhjuslik seos põhjuslik seos immuniseerimiseg immuniseerimisega a Jah Jah I. Kas on II. Kas on olemas mõjuvaid teadaolev III. Kas on IV. Muude olemas mõjuvad tõendeid muude põhjuslik seos kvalifitseeruvate tõendid põhjusliku põhjuste vaktsiini/vaktsine tegurite seose vastu? Ei kohta? erimisega läbivaatus Jah II (aeg). Kas kõrvalnäht esines Kas sündmus on IV D. Liigitamatu suurenenud riski klassifitseeritav? ajavahemiku jooksul? Jah Jah IV C. II A. Kokkusobiv IV A. Kokkusobiv Kokkusobimatu põhjuslik seos põhjuslik seos IV B. Määratlemata põhjuslik seos immuniseerimise immuniseerimise immuniseerimisega ga ga Kohustuslik vastuste teekond Algoritm võimaldab hindajatel loogiliselt keskenduda ja dokumenteerida oma tähelepanekuid asjakohastele järeldustele. Kontrollnimekirjas esitatud „jah“ vastused peavad algoritmis viima vastavatele järeldustele. Kohustusliku teekonna küsimused (punane nool) vastavad kontrollnimekirja neljale peamisele osale (I-IV). On oluline, et hindajad hindaksid kõiki nelja kasti, kasutades kontrollnimekirja vastuseid. Järeldused on määratud värvikoodiga: roheline, kui vaktsineerimise põhjuslik seos on kokkusobimatu; punane, kui põhjuslik seos on kokkusobiv; kollane, kui see on määratlematu; ja sinine, kui sündmus ei ole klassifitseeritav. Hindamise algetapis, kui kaalutakse juhtumi sobivust (1. etapp), võib hindaja arvata, et kättesaadav teave on põhjusliku seose hindamise protsessi algatamiseks piisav. Pärast kontrollnimekirja (2. etapp) täitmist võib ta siiski avastada, et teave ei ole piisav kindla järelduse tegemiseks. Läbivaatamise selles etapis võib kontrollija otsustada liigitada juhtumi „liigitamatuks“ (Joonisel 3 punasega tähistatud kastike) ja täpsustada puuduva teabe, mis takistab juhtumi klassifitseerimist. Võttes kokku vastused kontrollnimekirjas, mis on lisatud vastavale järeldusele või kokkuvõtliku märkusena, võimaldab see hindajatel saada läbipaistva ülevaate oma järeldustest ja nendeni jõudmise loogikast. Vastused IA, IIA ja IIIA on olulisemad ja nendel järeldustel on suurem kaal. Kui järeldus ei ole klassifitseeritav, peaksid hindajad kindlaks määrama 36 põhjused ja dokumendid, miks klassifitseerimine ei olnud võimalik, ning tuleks püüda hankida liigitamiseks vajalikke tõendeid. Etapp 4: Klassifitseerimine Lõplik klassifitseerimise protseduur on kohandatud väljaandest „Vaktsiinide ravimiohutuse järelevalve mõistete määratlus ja kohaldamine. CIOMS-i/WHO vaktsiinide ohutuse järelevalve töörühma hinnang “.46 Põhjusega seotud mõisted annavad selgust punktdes „A. Kokkusobiv põhjuslik seos vaktsineerimisega“ ja „C. Kokkusobimatu põhjuslik seos vaktsineerimisega“. Seos loetakse „B. Määratlematuks“, kui asjakohane teave AEFI kohta on kättesaadav, kuid seda ei ole võimalik sobitada kummalessegi eespool nimetatud kategooriasse. Üksikasjad on esitatud Joonisel 4. Joonis 4. Põhjusliku seose hindamise liigitus A. Kokkusobiv põhjuslik B. Määratlemata C. Kokkusobimatu seos immuniseerimisega põhjuslik seos B1. *Ajaline suhe on immuniseerimisega A1. kokkusobiv, kuid selle Vaktsiinitootega seotud C. Kointsidentaalne kohta, et vaktsiin on reaktsioon (Vastavalt alus või tekkiv põhjustanud kõrvalnähu, avaldatud kirjandusele) seisund(ed) või pole piisavalt lõplikke seisund(ed), mis on Piisav teave on tõendeid (võib olla uus A2. Vaktsiini põhjustatud kättesaadav vaktsiiniga seotud kvaliteediveaga seotud kokkupuutest millegi reaktsioon sündmus) muuga kui vaktsiin A3.Immuniseerimisveaga B2. Kvalifitseeruvad seotud reaktsioon tegurid põhjustavad reaktsioon vastuolulisust A4. Immuniseerimise immuniseerimise ärevusega seotud põhjusliku seosega reaktsioon (ISRR**) Liigitamatu Piisav teave ei ole Täpsustage kättesaadav klassifitseerimiseks vajalik lisateave: *B1: Võimalik signaal ja võib-olla kaalutakse uurimist ** Immuniseerimisstressiga seotud reaktsioon Lõplik liigitus põhineb piisava teabe kättesaadavusel. 46 „Vaktsiinide ravimiohutuse järelevalve mõistete määratlemine ja kohaldamine. CIOMS-i/WHO vaktsiinide ohutuse järelevalve töörühma aruanne“. Genf, Rahvusvahelise Meditsiiniteaduste Organisatsioonide Nõukogu, 2012. http://www.who.int/vaccine_ Safety /initiative/tools/CIOMS_report_WG_vaccine.pdf (vaadatud 26. märtsil 2019) I. Juhtum, kus on piisavalt teavet põhjusliku seose järelduse kohta Juhtumi, mille puhul on olemas piisav teave põhjusliku seose kohta, võib liigitada järgmiselt: A. Kokkusobiv põhjuslik seos vaktsineerimisega • A1. Vaktsiinitootega seotud reaktsioon või • A2. Vaktsiini kvaliteediveaga seotud reaktsioon või • A3. Immuniseerimisveaga seotud reaktsioon või • A4. Immuniseerimisärevusega seotud reaktsioon/immuniseerimisstressiga seotud reaktsioon (ISRR). B. Määratlemata • B1. Ajaline seos on kokkusobiv, kuid puuduvad piisavad lõplikud tõendid selle kohta, et vaktsiin põhjustas kõrvalnähu (see võib olla uus vaktsiiniga seotud sündmus). See on võimalik signaal ja seda tuleb kaaluda edasise uurimise käigus. • B2. Tegurite läbivaatamine toob kaasa vastuolulised kokkusobivuse suundumused ja vastuolud vaktsineerimise põhjusliku seosega (st see võib olla nii vaktsiinidega seotud kui ka kokkulangev sündmus ning ühte või teist ei ole võimalik selgelt eelistada). C. Kokkusobimatu põhjuslik seos immuniseerimisega See võib olla tingitud olemasolevast põhihaigusest või uuest haigusseisundist või seisundist, mis on tingitud kokkupuutest millegi muuga kui vaktsiin. II. Juhtum, kus puudub piisav teave põhjusliku seose järelduse kohta Nagu eespool mainitud, liigitatakse sellised juhtumid „määratlematuks“ ja need nõuavad lisateavet põhjusliku seose täiendavaks läbivaatamiseks. Olemasolev teave määratlematute juhtumite kohta tuleks säilitada hoidlas või elektroonilises andmebaasis, mida tuleks korrapäraselt läbi vaadata, et näha, kas liigitamiseks on tekkinud lisateavet, ja teha analüüs signaalide tuvastamiseks. VI. AEFI põhjusliku seose hindamise loogika kokkuvõte  VI. AEFI põhjusliku seose hindamise loogika kokkuvõte Põhjusliku seose hindamisel kasutatakse kättesaadavat teavet ja ressursse, mis on teatud ajahetkel hindajate käsutuses. Teave ja ressursid võivad olla piisavad või ebapiisavad. Kui juhtumi puhul, mis hinnati esialgu klassifitseeritavaks, selgub, et teave on ebapiisav, ei ole põhjusliku seose hindamine võimalik ja juhtum kategoriseeritakse määratlematuks. Isegi piisava teabe korral sõltub põhjusliku seose täpsus suuresti hindajate asjatundlikkusest, kogemustest ja oskustest (Joonis 5). Tuleb meeles pidada, et üksikisiku tasandil ei ole tavaliselt võimalik kindlaks teha kindla põhjusliku seose olemasolu konkreetse AEFI ja konkreetse vaktsiini vahel ühe AEFI juhu põhjal. Süstemaatiliselt analüüsitud erinevad juhud võivad tuvastada vastuolulisi leide, mida eksperdirühm peab põhjuslikkusest selgema pildi saamiseks arutama. On võimalik, et samadel hindajatel võib olla rohkem kui üks järeldus põhjusliku seose kohta. Lõplik otsus valikute loogilisse järjekorda seadmise kohta tuleb teha pärast arutelu ja konsensuse saavutamist. Kategooriad „Kokkusobiv põhjuslik seos vaktsineerimisega“ ja „Kokkusobimatu põhjuslik seos vaktsineerimisega“ on selgelt välja toodud „CIOMS-i/WHO vaktsiiniohutuse järelevalve töörühma hinnangus“1 ja neid on kirjeldatud järgmises peatükis. Olemasolevate tõendite põhjal võidakse osa juhtumeid siiski kategoriseerida määratlemata juhtumiteks. Seda peab arutama hindamisrühm, et teha kindlaks, kas on olemas ohusignaal või kas on vaja täiendavaid uuringuid või spetsiaalseid analüüse. 1 „Vaktsiinide järelevalve mõistete määratlus ja kohaldamine. CIOMS-i/WHO vaktsiinide ohutuse järelevalve töörühma aruanne“. Genf, Rahvusvaheliste Meditsiiniteaduse Organisatsioonide Nõukogu, 2012. http://www.who.int/vaccine_ Safety /initiative/tools/CIOMS_report_WG_vaccine.pdf (vaadatud 26. märtsil 2019) Joonis 5. Klassifitseerimise loogika kokkuvõte Klassifitseerimise loogika kokkuvõte tähtsuse järjekorras: Olemasolevate tõendite põhjal võime järeldada, et kõige tõenäolisem liigitus on _________________ sest: 1. ____________________________________________________________________________ 2. ___________________________________________________________________________ Olemasolevate tõendite põhjal EI SAANUD me juhtumit liigitada, sest Põhjuslik seos võib muutuda, kui saadakse lisateavet kas sama juhtumi või sarnaste juhtumite kohta. Näiteks võib AS03 adjuveeritud H1N1 gripi Pandemrix® vaktsiini järel esinenud narkolepsia juhtumit praegu klassifitseerida tõenäoliseks vaktsiinitootega seotud AEFI-ks, samas kui sama juhtum oleks enne teaduslikel tõenditel põhineva narkolepsia ja gripivaktsiini vahelise seose loomist 2010. aastal liigitatud kokkulangevaks või määratlematuks.2 Ressursipiirangud nagu lahanguandmete ja spetsiaalsete laboratoorsete testide võimaluse puudumine (nt trüptaasitest kui nuumrakkude aktiveerimise näitaja anafülaksias), võivad tõlgendusi muuta. 2 Markku Partinen et al. „Soomes 2009. aastal toimunud H1N1 pandeemilise vaktsineerimise kampaania järgse laste narkolepsia esinemissageduse suurenemine ja selle kliiniline pilt“. PLOS One Avaldatud: Märts 28, 2012. http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/ ajakiri.pone.0033723 (vaadatud 26. märtsil 2019) 42 VII. Immuniseerimis- järgsete kõrvalnähtude klassifitseerimise aluseks olevad mehhanismid VII. Immuniseerimisjärgsete kõrvalnähtude liigitamise aluseks olevad mehhanismid A. Kokkusobiv põhjuslik seos immuniseerimisega A1 ja A2. Vaktsiinitoote ja vaktsiini kvaliteedidefektiga seotud reaktsioonid Vaktsiinid on ette nähtud immuunsüsteemi reaktsiooni tekitamiseks, mis hõlmab kompleksset koostoimet vaktsiini antigeenide, adjuvandi (kui see on olemas), antigeene esitlevate rakkude, lümfotsüütide ja mitmete immuunvahendajate (tsütokiinide) vahel. See koostoime on oluline soovitud immuunsuse arendamiseks konkreetse vaktsiiniga ennetatava haiguse suhtes. Immuunvastus võib vaktsineeritud inimesel siiski avalduda vaktsiini(de) suhteliselt sagedaste ja kergete kõrvaltoimetena nagu süstekoha punetus ja turse või palavik. Homöostaatilised mehhanismid piiravad tavaliselt põletikulist reaktsiooni, nii et sellised reaktsioonid on lühiajalised ja neil ei ole püsivaid tagajärgi. Aeg-ajalt võib immuunvastus ühele või mitmele vaktsiinikomponendile põhjustada pikemat ja raskemat kõrvaltoimet. Harva võib immuunvastus põhjustada eluohtlikku allergilist reaktsiooni. Oluline on märkida, et vaktsiinitootega seotud reaktsioonid võivad teatud kõrge riskiga isikutel välja tuua eelsoodumuse teistele kõrvalnähtudele, mida enamikul vaktsineeritutel ei esine. Näiteks on palavik suhteliselt tavaline põletikuline reaktsioon pärast vaktsineerimist. Enamiku vaktsineeritute puhul on palavik lühiajaline ja sellega seotud kõrvaltoimeid ei esine. Kuid lastel, kellel on krambid anamneesis, või imikutel ja väikelastel, kellel on kalduvus febriilsete krambihoogude tekkeks, võib palavik vallandada krambihoogu. Muud palaviku põhjused, näiteks hingamisteede infektsioon, võivad samuti vallandada krampe. Sellistel juhtudel on krambid tingitud kombinatsioonist palavikku põhjustanud vaktsiini loomupärasest omadusest ja vaktsineeritava enda soodustavatest teguritest, mis alandasid palavikuga seotud krambihoogude läve Vaktsiinitoote ja vaktsiini kvaliteedidefektiga seotud reaktsioonid on järgmised: • Vaktsiinipreparaadi manustamisviisi ja/või manustamiskoha või vaktsiinispetsiifiliste omadustega seotud reaktsioonid: — Belli paralüüs pärast inaktiveeritud intranasaalse gripivaktsiini1 intranasaalset manustamist, kus põhjuslik mehhanism omistati vaktsiini koostisele koos manustamisviisiga; — valu süstimise ajal ja sellega seotud füsioloogilised reaktsioonid. • Immuunvahendatud vaktsiinireaktsioon: — süstekohaga seotud paiksed reaktsioonid, mis on tingitud ühest või mitmest vaktsiinikomponendist, st mittegranulomatoosne põletik koos või ilma regionaalse lümfadeniidita: ulatuslik jäsemete turse, nt DTaP-järgne vaktsineerimise puhul2; kerge, mõõdukas või tõsine lokaalne põletik, mis avaldub ühe või mitme tunnusena: turse, punetus, valu, lokaalne hellus ja tihkestunud granulomatoosne põletik süstekohal koos regionaalse lümfadeniidiga või ilma selleta (kõige sagedamini seotud BCG vaktsiiniga); — multisüsteemsed (üldised) reaktsioonid, mis tulenevad ühest või mitmest vaktsiinikomponendist, nt — süsteemne põletikuline reaktsioon (nt palavik või letargia) nuumrakkude degranulatsioon IgE vahendatud ülitundlikkus (anafülaksia), mitte-IgE vahendatud ülitundlikkus (selle rühma reaktsioone nimetatakse sageli anafülaktoidseteks reaktsioonideks), dissemineerunud granulomatoosne reaktsioon (nt dissemineerunud BCG immuunpuudulikkusega isikud) - kompleksne immuunvahendatud reaktsioon (seerumitõve reaktsioon); – ühe või mitme vaktsiinikomponendi põhjustatud elundispetsiifilised reaktsioonid, nt - autoimmuunse või määratlemata mehhanismi reaktsioon kesknärvisüsteemi reaktsioon (nt demüeliniseerivad seisundid, näiteks GBS gripijärgse vaktsineerimise tagajärjel), verega seotud reaktsioonid (nt trombotsütopeenia pärast MMR-i vaktsineerimist) - nahaga seotud reaktsioonid (nt lööve pärast vaktsineerimist, sealhulgas urtikaaria). • Vaktsiiniga seotud mikroobsete ainete replikatsioonist tulenevad reaktsioonid vaktsineeritaval või vaktsineeritava lähikontaktsel. Mikroobne(sed) aine(d) võib olla: — nõrgestatud vaktsiini toimeaine; — elusviirusega vaktsiini toimeaine, mis ei ole tootmisprotsessi ajal piisavalt inaktiveerunud; — tootmisprotsessi käigus vaktsiini sattunud saasteaine VII. Immuniseerimisele järgnevate kõrvalnähtude klassifitseerimise aluseks olevad mehhanismid 1 Margot Mutsch et al, „Inaktiveeritud intranasaalse gripivaktsiini kasutamine ja Belli paralüüsi oht Šveitsis“. N Engl J Med 2004; 350:896–903 veebruar 26, 2004. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14985487 (vaadatud 26. märtsil 2019) 2 Margaret B. Rennels et al, „Ulatuslik turse pärast atsellulaarse difteeria-teetanus-läkaköha vaktsiini tõhustusdoosi manustamist“ Pediaatrilised vaktsiinid. Jaanuar 2000, väljaanne 105/nr 1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10617749 (vaadatud 26. märtsil 2019) A3. Immuniseerimisveaga seotud reaktsioon Selle kategooria AEFI-de puhul on fookuses nende ennetatav olemus. Seega keskendutakse kategoriseerimisel pigem vea olemusele kui bioloogilisele protsessile (bioloogilistele protsessidele), mille alusel konkreetne AEFI tekkis. Sellele vaatamata tulenevad paljud selle kategooria AEFI-d samadest või sarnastest protsessidest, mis on vaktsiinitootega või vaktsiini kvaliteediveaga seotud reaktsioonide aluseks. Allpool on kirjeldatud immuniseerimisvigadega seotud reaktsioone. • Viga vaktsiini käitlemisel: — kokkupuude liigse kuumuse või külmaga vaktsiini (või selle lahusti) sobimatu transpordi, ladustamise või käitlemise tõttu, mille tulemuseks on: vaktsiini aktiivsete komponentide inaktiveerimise tõttu ei teki piisavat immuunvastust; süsteemsed või lokaalsed reaktsioonid, mis tulenevad muutustest vaktsiini füüsilises koostises, näiteks alumiiniumipõhiste abiainete aglutinatsioon külmumistundlikes vaktsiinides; — toote kasutamine pärast kõlblikkusaega, mille tulemuseks on: nõrgestatud toote toime kadumise tõttu ei teki piisavat immuunvastust. • Viga vaktsiini määramisel või kasutussoovituste mittejärgimine: — vastunäidustuse mittejärgimine, mille tulemuseks on: anafülaksia pärast vaktsiini manustamist isikule, kellel on immuunvahendatud ülitundlikkus ühe või mitme komponendi suhtes; nõrgestatud elusvaktsiini mõjuriga nakatumine pärast manustamist teadaoleva immuunpuudulikkusega isikule, kui see on vastunäidustatud, nt HIV- positiivsetele isikutele, kes saavad BCG vaktsiini3; — vaktsiini kasutamisel asjakohaste hoiatuste või ettevaatusabinõude arvesse võtmata jätmine; — vaktsiini näidustuste (annus või ajakava) järgimata jätmine, mille tulemuseks on: — süsteemsed ja/või lokaalsed reaktsioonid pärast ebaõige annuse manustamist; süsteemsed ja/või lokaalsed reaktsioonid vale ravimi manustamisel või valesse vanuserühma kuuluvale isikule ravimi manustamisel; vaktsineerimise ebaõnnestumine, kui nõrgestatud elustoode manustatakse liiga kiiresti pärast verepreparaate või vanuses, mil emalt ülekantud antikehad võivad häirida immuunvastuse tekitamiseks vajalikku replikatsiooni; neuroloogiline, lihas-, veresoonte- või luukahjustus vale süstekoha, seadmete või tehnika tõttu. 3 „BCG vaktsiinid: WHO seisukoht“. Iganädalane epidemioloogiline ülevaade 23. veebruar 2018, nr 8, 2018, 93, 73–96. http://www. VII. Immuniseerimisele järgnevate kõrvalnähtude klassifitseerimise aluseks olevad mehhanismid • Viga manustamisel: — vale lahusti kasutamine või muu ravimi kui kavandatud vaktsiini süstimine, mille tulemuseks on: vale lahusti tõttu vaktsineerimise ebaefektiivsus; reaktsioon, mis tuleneb muu kui ettenähtud vaktsiini või lahusti manustamisest tingitud omadustest; — vale steriilsustehnika või sobimatu protseduur mitmeannuselise viaaliga, mille tulemuseks on: — vaktsiini manustamise ajal süstitava mikroobse saasteaine põhjustatud infektsioon süstekohal; vaktsiini manustamise ajal süstitava mikroobse saaste põhjustatud infektsioon väljaspool süstekohta; — suutmatus tagada immuniseerimise ajal ja vahetult pärast seda ohutut keskkonda, mille tulemuseks on: pea- ja muud kehavigastused minestusepisoodi ajal pärast immuniseerimist; — vaktsiini tahtmatu manustamine inimesele, kellele see ei olnud ette nähtud (nt vigastus nõelatorkest või silma pritsimine, sõltuvalt vaktsiini omadustest). A4. Immuniseerimisärevusega seotud reaktsioon (immuniseerimisstressiga seotud reaktsioonid – ISRR) Immuniseerimise stressireaktsioonid võivad ilmneda vahetult enne immuniseerimist, selle ajal või pärast seda. Neid nimetatakse immuniseerimisstressiga seotud reaktsioonideks (ISRR). ISRR hõlmab: 1. Äge stressireaktsioon, sealhulgas vasovagaalne reaktsioon — Enamik immuniseerimisstressiga seotud reaktsioone (nt minestamine, südamepekslemine, hüperventilatsioon, jne) tekivad süstitava vaktsiiniga lähedasel ajal. Sümptomid võivad ilmneda vahetult enne immuniseerimist, selle ajal või pärast seda. Erinevalt teistest AEFI liikidest, mis ilmnevad alati pärast immuniseerimist, võib immuniseerimisstressiga seotud reaktsioon tekkida enne protseduuri. Selliseid reaktsioone võib põhjustada valu, hirm, pikaajaline seismine, nõela nägemine, vere nägemine, hooldaja ja eakaaslaste käitumine või reaktsioonid, või isegi rahvarohke ja/või ülekuumenenud keskkond, kus immuniseerimine toimub. Äge stressireaktsioon või vasovagaalne reaktsioon on tavaliselt mööduv ja taandub spontaanselt. 2. Dissotsiatiivsed neuroloogilised sümptomid, sealhulgas mitte-epileptilised krambid — Dissotsiatiivsed neuroloogilised sümptomid ja nähud võivad hõlmata nõrkust või halvatust, ebanormaalseid liigutusi või jäsemete asendeid, kõnnakuhäireid, kõneraskusi ja mitte-epileptilisi hooge, millel ei ole ilmset füsioloogilist alust. Sümptomid võivad tekkida mitu tundi kuni mitu päeva pärast immuniseerimist. Dissotsiatiivsed neuroloogilised  sümptomid või häired tunduvad olevat sagedamini naistel. Tavaliselt ei diagnoosita neid imikutel. Lastel ilmnevad dissotsiatiivsed neuroloogilised sümptomid tavaliselt ühe sümptomina. Dissotsiatiivsed neuroloogilised sümptomid/häired arvatakse olevat tingitud paljudest teguritest, mis üksteist erinevatel tasanditel mõjutavad: psühholoogilised tegurid (nt traumaatilised kogemused); haavatavust näitavad tegurid (nt vanus; isiksuse tegurid; sugu; kui inimene kannatab ärevuse all või põeb depressiooni); tegurid, mis kujundavad sümptomite ilmingut (nt teiste inimeste sümptomite nägemine); käivitavad tegurid (nt olukorrad, asjaolud); ja tegurid, mis selgitavad, miks sümptomid püsivad (nt toimetulekustrateegiad). — Üks dissotsiatiivsete sümptomite vormidest on mitte-epileptilised hood. Neid mitte- epileptilisi hooge nimetatakse sageli ka pseudo- või psühhogeenseteks krampideks. Mitte-epileptilised krambid on epilepsiahoogudega sarnased juhud, kuid ilma epilepsiaga seotud iseloomulike närvitõmblusteta. Mitte-epileptilised krambid on tahtmatud ja need võivad olla vastuseks kõrgendatud autonoomsele erutusseisundile. Isikud, kellel esineb mitte-epileptilisi episoode, võivad või ei pruugi teatada hirmust või ärevusest enne sündmust. Need võivad avalduda mitmesuguste motoorsete ja sensoorsete sümptomitena, ilma et neil oleks neuroloogilisi tunnuseid, mis viitaksid orgaanilisele põhjusele. Mitte-epileptilisi krampe esineb harvem varases lapsepõlves (noorim teada olev vanus on 5 aastat) ja need näivad sagenevat noorukieas. Reaktsiooni esinemine tehakse tavaliselt kindlaks diagnooside välistamise meetodi kaudu. B. Määratlemata seosed B1. Kokkusobiv ajaline seos, kuid ebapiisavad tõendid põhjusliku seose kohta Need on juhtumid, kus ajaline seos on kokkusobiv, kuid puuduvad piisavad lõplikud tõendid selle kohta, et vaktsiin on kõrvalnähu põhjustaja (sündmuseks võib olla uus vaktsiiniga seotud juhtum). Selliste AEFI juhtude üksikasjad tuleks säilitada riiklikus andmebaasis. Aja jooksul, kui manustatakse rohkem sarnaseid vaktsiine ja kui sarnastest juhtudest teatatakse ühest või mitmest allikast, aitavad registreeritud juhtumid tuvastada ohusignaali, mis viitab uuele võimalikule põhjuslikule seosele või teadaoleva seose uuele aspektile vaktsiini ja sündmuse või sellega seotud sündmuste kogumi vahel. B2. Vastuolu põhjusliku seose kokkusobivuse ja kokkusobimatuse vahel Tegurite läbivaatamine võib kaasa tuua vastuolu immuniseerimisega seotud põhjusliku seose kokkusobivuse ja kokkusobimatuse vahel. Isegi piisava teabe korral ei saa selliseid AEFI juhtumeid selgelt liigitada, sest uurimise tulemused võivad anda vastuolulisi järeldusi. Võib olla selgeid viiteid selle kohta, et kõrvalnäht on seotud vaktsiini või vaktsineerimisega, ning samal ajal võib olla ka selgeid tõendeid selle kohta, et vaktsiini ei saa pidada kõrvalnähu eest vastutavaks. VII. Immuniseerimisele järgnevate kõrvalnähtude klassifitseerimise aluseks olevad mehhanismid C. Kokkusobimatu põhjuslik seos immuniseerimisega (juhuslik kokkulangevus) AEFI võib tuleneda vaktsiiniga seotud või sellest tekkivatest seisunditest ning välisest tegurist, mis võib immuniseerimisest sõltumatult kahju tekitada. Nende hulka kuuluvad, kuid mitte ainult, järgmised tegurid: Põhihaiguse olemasolu või uued haigusseisundid Sellised põhihaigused või uued haigusseisundid võivad hõlmata järgmist: • kaasasündinud või päriliku haiguse või sünnitrauma ilming või tüsistus • kroonilise haigusseisundi ilmnemine või tüsistus, mis võib olla kuid ei pea olema diagnoositud enne immuniseerimist • psühhogeenne haigus. Välisteguritega kokkupuutest tingitud seisundid Seisundid, mis on põhjustatud muudest teguritest peale vaktsiini, võivad olla järgmised: • nakkus, mille põhjuseks on bakterid, viirused, seened või parasiidid • kõrvaltoime, mis tuleneb hiljutisest või samaaegsest ravimite tarvitamisest või ebaseaduslike ainete kasutamisest • allergilised ja muud ülitundlikkusreaktsioonid, mis tulenevad kokkupuutest muude kui vaktsiinis sisalduvate allergeenidega • keskkonnatoksiinidega kokkupuutest tingitud kahjustus • traumast, sealhulgas operatsioonist, tingitud vigastus. VII. Immuniseerimisele järgnevate kõrvalnähtude klassifitseerimise aluseks olevad mehhanismid VIII Meetmete algatamine pärast AEFI põhjusliku seose hindamist VIII. Meetmete algatamine pärast AEFI põhjusliku seose hindamist Põhjusliku seose määratlemine ei ole eesmärk omaette. Hindamise käigus saadud õppetunnid peaksid andma teavet ja suuniseid tehnilistele juhtidele, immuniseerimisprogrammi juhtidele ning haldusjuhtidele kõrvalnähtude põhjuste ja loogiliste järgmiste sammude kohta – sealhulgas koolitused, teadusuuringud, süsteemide muutmine, tööriistade täiustamine, jne – et vältida ja/või minimeerida juhtumite kordumist. A. Kokkusobiv põhjuslik seos immuniseerimisega Riiklikud immuniseerimisprogrammid peavad kehtestama standardprotokollid AEFI-dele reageerimiseks. Nende üle peab otsustama riiklik komitee ja need peab heaks kiitma riigi olemasolev otsustussüsteem. A1. Vaktsiinitootega seotud reaktsioon • Kui sellised juhtumid on kinnitust leidnud, on vaja järgida protokolle, mille iga riik on vastu võtnud. A2. Vaktsiini kvaliteedidefektiga seotud reaktsioon • Kui see reaktsioon on seotud konkreetse partiiga, tuleb peatada partii levitamine ning esitada konkreetsed juhised partii kasutamise või kasutamata jätmise kohta. • Oluline on teavitada AEFI-st riiklikku reguleerivat asutust ja müügiloa hoidjat. • WHO-ga tuleks ühendust võtta organisatsiooni piirkondliku büroo või WHO Uppsala seirekeskuse (http://www.who-umc.org/) kaudu, et tagada see, et teavitatakse ka teisi vaktsiini kasutavaid riike. • Avastatud nõuetele mittevastavatest ja/või võltsitud vaktsiinidest tuleks teatada kohalikule terviseministeeriumile/riiklikele ravimeid reguleerivatele asutustele/riiklikule ravimiohutuse järelevalvekeskustele ning WHO nõuetele mittevastavate ja võltsitud ravimite ülemaailmsele järelevalve- ja seiresüsteemile aadressil [email protected]. Lisainfo: www.who.int/medicines/regulations/ssffc/en/. 53 A3. Immuniseerimisveaga seotud reaktsioon • Selliste reaktsioonide kordumise vältimiseks on äärmiselt oluline koolitus ja teadlikkuse suurendamine. A4. Immuniseerimisärevusega seotud reaktsioon (immuniseerimise stressiga seotud reaktsioon – ISRR) • Sõltuvalt sellest, kas ISRR on üksikjuhtum või klastriline juhtum, on olemas eraldi lähenemisviisid ennetuseks, diagnoosimiseks ja nende juhtimiseks, sealhulgas kommunikatsioon, koolitus ja teadlikkuse suurendamine, et vältida selliste reaktsioonide kordumist. Kiire ja sihipärane anamnees ning haavatavate isikute tuvastamine enne vaktsineerimist võib aidata tuvastada isikuid, kellel on risk immuniseerimisstressiga seotud reaktsioonideks . Abiks on tähelepanu pööramine sellistele teguritele nagu immuniseerimiskeskkond, tervishoiuteenuse osutaja ja peresuhtlus, füüsiline positsioon ja psühholoogilised strateegiad nagu tähelepanu kõrvalejuhtimine valu vähendamiseks. Kõiki immuniseerimisi tuleb korraldada rahulikus, privaatses ja läbimõeldud keskkonnas. Vaktsineeritava usalduse tõusu tervishoiuteenuse osutajate suhtes toetab tervishoiutöötaja, kes näitab, et nii kompetents kui ka kaastunne on tõenäoliselt edukad hirmu ja ärevuse leevendamisel. Suhtlus peaks olema suunatud vaktsiini saajale, aga ka kaasasolevale vanemale või eestkostjale (vastavalt vajadusele). Tuleb rakendada asjakohaseid valu ohjamise strateegiaid. B. Määratlemata seosed B1. Kokkusobiv ajaline seos, kuid ebapiisavad tõendid põhjusliku seose kohta • Selliste AEFI juhtumite üksikasjad tuleks säilitada riiklikus andmebaasis. Hiljem võib see aidata tuvastada ohusignaali, mis viitab uuele võimalikule põhjuslikule seosele või teadaoleva seose uuele aspektile vaktsiini ja sündmuse või sellega seotud sündmuste kogumi vahel. B2. Vastuolu põhjusliku seose kokkusobivuse ja kokkusobimatuse vahel • Sellised juhtumid liigitatakse olemasolevate tõendite alusel. Kui saadakse lisateavet, võib liigitus muutuda lõplikumaks. Hindamise käigus peaksid hindajad selgitama, milline lisateave oleks kasulik põhjusliku seose hindamise lõpuleviimiseks, ning küsima teavet ja eksperditeadmisi riiklikest või rahvusvahelistest allikatest. GACVS-iga saab teabe saamiseks ühendust võtta WHO kaudu, eriti juhul, kui sündmus mõjutab tõenäoliselt oluliselt immuniseerimisprogrammi. C. Kokkusobimatu põhjuslik seos immuniseerimisega (juhuslik kokkulangevus) • Teave ja kinnitus tuleb anda patsientidele, nende sugulastele, tervishoiuteenuse osutajale ja kogukonnale. D. Tingimustele mittevastavad ja liigitamatud juhtumid Põhjusliku seose hindamise tingimustele mittevastavad juhtumid on juhtumid, kus hindajale kättesaadava teabe hulk on piiratud nii, et põhjusliku seose küsimust ei ole võimalik määratleda. Näiteks ei ole ülevaatajal teavet patsiendile manustatavate vaktsiinide liigi kohta, või ei ole kliiniliste üksikasjade info piisav põhjusliku seose küsimuse koostamiseks. Juhtumeid võib pidada tingimustele mittevastavaks ka enne hindamist, juhul kui uurimine on puudulik ja oluline teave ei ole kättesaadav. Liigitamatuid juhtumeid esineb siis, kui kontrollija suudab sõnastada põhjusliku seose küsimuse, kuid hindamisprotsessi käigus avastab ta, et loogilise klassifitseerimise võimaldamiseks puuduvad mõned olulised elemendid. Nii tingimustele mittevastavate kui ka liigitamatute juhtumite puhul on oluline täpsustada puuduvad elemendid ja püüda saada teavet, et saaks uuesti teostada põhjusliku seose hindamist. On oluline, et selliste juhtumite kättesaadavad üksikasjad paigutataks kesksesse hoidlasse , mille juurde uurijad saavad tagasi pöörduda, kui on saanud teatavaks vajalik lisateave, mis aitaks hinnata põhjuslikku seost. IX Järeldus IX Järeldus Oluline on tunnistada, et AEFI põhjusliku seose hindamine üksikpatsiendil on võrreldav diferentsiaaldiagnoosi panemisega. Hea arst ei diagnoosi diabeedi või koronaararteri haigust vastuolulise või ebamäärase teabe põhjal. Samuti ei tohiks teha AEFI põhjuslikku seost vaktsiiniga ilma piisava teabeta. WHO poolt uuendatud AEFI põhjusliku seose hindamise protsessis julgustatakse lõppkasutajaid kindlaks tegema, kas on saavutatud põhjusliku seose hindamise miinimumkriteeriumid, kasutama kontrollnimekirja, et teha kindlaks tegurid, mis võisid kõrvalnähu põhjustada, tuvastama algoritmi abil mustri ja lõpuks rakendama põhjusliku seose kindlakstegemisel spetsialisti arvamust. AEFI põhjusliku seose hindamisel on oluline roll inimeste kogemustel, oskustel, ressurssidel ja meeskonnatööl. Need vahendid võimaldavad uurijatel mõelda hindamise põhjendatusele, koguda asjakohaseid andmeid ja aidata parandada hindamiste järjepidevust. WHO on välja töötanud elektroonilise tarkvara, mis aitab teostada AEFI põhjuslikkuse hindamise protsessi, kasutades käesolevas juhendis kirjeldatud meetodit. Vahendiga saab tutvuda veebiaadressil http://gvsi-aefi-tools.org/. Põhjusliku seose hindamiseks on saadaval mitu mudelit, algoritmi ja vahendit (sealhulgas tarkvara), millest igaühel on oma eelised ning mis on erineva tundlikkuse ja spetsiifikaga. Pärast ravimite kõrvaltoimete ja AEFI põhjusliku seose hindamise olemasolevate meetodite põhjalikku läbivaatamist ning mitmete lähenemisviiside (sealhulgas hindamisskaalad, algoritmid, küsimustikud, jne) katsetamist töötas GACVS- i töörühm kogu maailma ekspertidega konsulteerides välja selle uuendatud lahenduse. Valitses üksmeel, et on raske luua täiuslikku süsteemi, mis selgelt näitaks AEFI põhjuslikku seost. Kliinilise immuniseerimise ohutuse hindamise võrgustiku (CISA) poolt välja töötatud algoritmi põhietappe kasutas GACVS-i töörühm ja see alusel töötati välja praegune lahendus, mida saab kohalda kasutatavaks mitmetes eri keskkondades.1 1 Halsey NA et al. „Algoritm immuniseerimisjärgse põhjusliku seose hindamiseks pärast individuaalsete kõrvalnähtude ilmnemist“. Ajakiri Vaktsiin, 2012, 30(39):5791–5798 (Epub 2012 apr 14). Vt: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22507656 (vaadatud 26. märtsil 2019) A. Lisad Lisa 1: AEFI põhjusliku seose hindamise tööleht Etapp 1 (tingimustele vastavus) Patsiendi ID/nimi: Sünniaeg/vanus: Sugu: Mees/naine Nimetage üks vaktsiinist, Mis on kehtiv diagnoos? Kas diagnoos vastab mida manustati enne haigusjuhu kõrvalnähu ilmnemist. määratlusele?  Looge oma küsimus põhjusliku seose kohta siin Kas ___ vaktsiin/vaktsineerimine on põhjustanud ___ (sündmus 2. etapis – siduv diagnoos) Kas see juhtum vastav põhjusliku seose hindamise tingimustele? Jah/ei; Kui „Jah“, jätkake 2. sammuga. Etapp 2 (Kontrollnimekiri) (tehke linnuke kõikidesse asjakohastesse lahtritesse ) Y N UK NA Märkused I. Kas on olemas kindlad tõendid muude põhjuste kohta? 1. Kas selle patsiendi haiguslugu, kliiniline     läbivaatus ja/või uuringud kinnitavad, et kõrvalnähul on muu põhjus? II. Kas on olemas teadaolev põhjuslik seos vaktsiini või vaktsineerimisega? Vaktsiinitoode 1. Kas avaldatud eelretsenseeritud kirjanduses on     tõendeid selle kohta, et see vaktsiin võib põhjustada sellise kõrvalnähu isegi siis, kui seda manustatakse õigesti? 2. Kas on olemas usutav bioloogiline mehhanism ,     et see vaktsiin võib põhjustada sellise kõrvalnähu? 3. Kas sellel patsiendil näitas konkreetne test     vaktsiini põhjuslikku rolli? Vaktsiini kvaliteet 4. Kas sellele patsiendile manustatud vaktsiinil võib olla     kvaliteediviga või on see nõuetele mittevastav või võltsitud? Immuniseerimisviga 5. Kas sellel patsiendil puhul esines viga vaktsiini     kasutamise soovituste määramisel või nende mittejärgimises (nt kasutamine pärast kõlblikkusaega, vale retsipient, jne)? 6. Kas sellele patsiendile manustati vaktsiini     (või lahjendit) mittesteriilselt? 7. Kas sellel patsiendi puhul oli vaktsiini füüsiline     seisund (nt värvus, hägusus, võõrkehade olemasolu jne) selle manustamisel ebanormaalne? 8. Kui seda patsienti vaktsineeriti, kas vaktsiini     koostamisel/valmistamisel esines viga (nt vale toode, vale lahjendi, ebaõige segamine, süstla ebaõige täitmine, jne)? 9. Kas selle patsiendi puhul esines viga vaktsiini     käitlemisel (nt külmaahela katkemine transpordi, ladustamise ja/või immuniseerimisseansi ajal, jne)? 10. Kas sellele patsiendile manustati vaktsiini     valesti (nt vale annus, manustamiskoht või manustamisviis; nõela vale suurus, jne)?  Märkused Immuniseerimis ärevus (immuniseerimisstressiga seotud reaktsioonid – ISRR) 11. Kas selle patsiendi puhul võib kõrvalnäht olla     immuniseerimisest tingitud stressireaktsioon (nt äge stressireaktsioon, vasovagaalne reaktsioon, hüperventilatsioon, dissotsiatiivne neuroloogiline sümptomreaktsioon, jne)? II (aeg): Kas II jaos mainitud kõrvalnäht ilmnes suurenenud riski ajavahemiku jooksul (st „Jah“ vastus II jao küsimustele 1 kuni 11 eespool) 12. Kas sellel patsiendil esines kõrvalnäht usutava     ajavahemiku jooksul pärast vaktsiini manustamist? III. Kas on olemas kindlaid tõendeid põhjusliku seose olemasolu vastu? 1. Kas vaktsiini ja kõrvalnähu vahelise põhjusliku     seose vastu on avaldatud tõendeid (süstemaatilised ülevaated, GACVS-i ülevaated, Cochrane’i andmebaasi ülevaated, jne)? IV. Muud klassifitseerimise tingimustele vastavad tegurid Ei 1. Kas selle patsiendi puhul esines selline kõrvalnäht     minevikus pärast sarnase vaktsiini manustamist? 2. Kas selle patsiendi puhul esines selline kõrvalnäht     minevikus, sõltumata vaktsineerimisest? 3. Kas praegune kõrvalnäht võis sellel patsiendil tekkida     ilma vaktsineerimiseta (esinemine populatsioonis)? 4. Kas sellel patsiendil oli haigus, olemasolev põhihaigus     või riskitegur, mis võis kõrvalnähu tekkimisele kaasa aidata? 5. Kas patsient võttis enne vaktsineerimist mingeid     ravimeid? 6. Kas patsient puutus enne kõrvalnähu ilmnemist     kokku võimaliku vaktsiinivälise teguriga (nt allergeen, ravim, taimne ravim, jne)? Märkus: Y: Jah; N: Ei; UK: Teadmata; NA: Ei kohaldata.  Etapp 3 (Algorithm) vaadake läbi kõik etapid ja tehke linnuke asjakohastesse lahtritesse Joonis 3. Põhjusliku seose hindamise algoritm I A. III A. Kokkusobimatu Kokkusobimatu põhjuslik seos põhjuslik seos immuniseerimiseg immuniseerimisega a Jah Jah I. Kas on II. Kas on olemas mõjuvaid teadaolev III. Kas on IV. Muude olemas mõjuvad tõendeid muude põhjuslik seos kvalifitseeruvate tõendid põhjusliku põhjuste vaktsiini/vaktsine tegurite seose vastu? kohta? erimisega läbivaatus Jah II (aeg). Kas kõrvalnäht esines Kas sündmus on IV D. Liigitamatu suurenenud riski klassifitseeritav? ajavahemiku jooksul? Jah Jah IV C. II A. Kokkusobiv IV A. Kokkusobiv Kokkusobimatu põhjuslik seos põhjuslik seos IV B. Määratlemata põhjuslik seos immuniseerimise immuniseerimise immuniseerimisega ga ga Kohustuslik vastuste teekond Märkused 3. etapi kohta Etapp 4. Klassifitseerimine. Märkige kõik asjakohased lahtrid. A. Kokkusobiv põhjuslik B. Määratlemata C. Kokkusobimatu seos immuniseerimisega põhjuslik seos B1. *Ajaline suhe on immuniseerimisega A1. kokkusobiv, kuid selle Vaktsiinitootega seotud C. Kointsidentaalne kohta, et vaktsiin on reaktsioon (Vastavalt alus või tekkiv põhjustanud kõrvalnähu, avaldatud kirjandusele) seisund(ed) või pole piisavalt lõplikke seisund(ed), mis on Piisav teave on kättesaadav tõendeid (võib olla uus A2. Vaktsiini põhjustatud kvaliteediveaga seotud vaktsiiniga seotud kokkupuutest millegi reaktsioon sündmus) muuga kui vaktsiin A3.Immuniseerimisveaga B2. Kvalifitseeruvad seotud reaktsioon tegurid põhjustavad reaktsioon vastuolulisust A4. Immuniseerimise immuniseerimise ärevusega seotud põhjusliku seosega reaktsioon (ISRR**) Liigitamatu Piisav teave ei ole kättesaadav Täpsustage klassifitseerimiseks vajalik lisateave: *B1: Võimalik signaal ja võib-olla kaalutakse uurimist ** Immuniseerimisstressiga seotud reaktsioon Klassifitseerimise loogika kokkuvõte tähtsuse järjekorras: Olemasolevate tõendite põhjal võime järeldada, et juhtumi liigitus on sest:________________________ Olemasolevate tõendite põhjal EI SAANUD me juhtumit liigitada, sest: Pr Riina Kütt Teie: 22.01.2024 MTÜ Ikkagi Inimesed Meie: 30.01.2024 nr JUH-9/1-2 [email protected] Vastus teabenõudele Austatud proua Riina Kütt Edastame Maailma Terviseorganisatsiooni juhendi „Causality assessment of an adverse event following immunization (AEFI): user manual for the revised WHO classification, 2nd ed., 2019 update“ tõlke. Tõlge on tellitud tõlkebüroost Tallinna Halduskohtu kohtunõudele vastamiseks ning Ravimiameti hinnangul vastab tõlge originaaldokumendi sisule. Lugupidamisega (allkirjastatud digitaalselt) Maia Uusküla Ravimiohutuse osakonna juhataja Nooruse 1 / 50411 Tartu / 737 4140 / [email protected] / www.ravimiamet.ee / Registrikood 70003477