Taotlus

TAOTLUS RAVIMI KANDMISEKS RAVIMITE LOETELLU TAOTLUS RAVIMI KANDMISEKS Vastuvõtmise kuupäev ja RAVIMITE LOETELUSSE registreerimisnumber 1. Ravimitootja: Nimi: First Pharma OÜ Aadress: Endla 69 / Keemia 4, 10615 Tallinn, Eesti Telefon: +372 6 440 098 E-posti aadress: [email protected] 2. Kohaliku esindaja kontaktandmed: - 3. Ravimpreparaadi nimetus AUGMENTIN 4. Toimeaine(te) nimi (rahvusvaheline Amoxicillinum+Acidum clavulanicum mittekaubanduslik nimetus ladina keeles) 5. Ravimi kuuluvus ATC klassifikatsiooni alusel J01CR02 6. Ravimvorm, toimeaine(te) sisaldus, pakendi Suukaudse suspensiooni pulber suurus, ravimikood 80mg + 11,4mg/ml 70ml N1 ravimikood 1738313 7. Taotletav soodustuse protsent ja näidustus, mille 50%, 100% suhtes soodustuse protsenti taotletakse 8. Müügiloa number ja selle väljastamise kuupäev 935017; väljastatud 04.04.2017 9. Viide patentravimile, kui tegemist on geneerilise - või bioloogilise sarnase ravimiga 10. Ravimi kõigi pakendite hulgimüügi ostuhinnad 80mg + 11,4mg/ml 70ml N1: 8.91 EUR (lisandub käibemaks) 11. Taotluse lühike põhjendus teisese müügiloaga ravimi kandmine ravimite loetellu 12. Võimalikud alternatiivsed raviviisid ja ravimid teised toimeaine Amoxicillinum+Acidum clavulanicum taotletaval näidustusel põhised ravimid 13. Ravimi kasutamisel vajalikud erihoiatused ja vt lisa 1, ravimite omaduste kokkuvõte piirangud 14. Peamised kõrvaltoimed ja vastunäidustused vt lisa 1, ravimite omaduste kokkuvõte 15. Ravimpreparaadi hulgimüügi ostuhinnad Euroopa - Keskpanga päevakursi alusel eurodes Euroopa Liidu liikmesriikides, kui ravim on selles riigis registreeritud 16. Andmed ravimi nimede kohta punktis 15 nimetatud - riikides: 17. Informatsioon ravimpreparaadi müügi regulaarsuse teisese müügiloaga ravimit ei ole varem Eestis müüdud kohta Eestis 3 eelneval aastal (märkida igal kalendriaastal eraldi, tuues välja perioodid, mil ravimpreparaat puudus hulgimüügis rohkem kui 7 kalendripäeva) 18. Informatsioon ravimpreparaadi müügimahu ja teisese müügiloaga ravimit ei ole varem Eestis müüdud summade kohta Eestis 3 eelneval aastal (märkida igal kalendriaastal eraldi) 19. Informatsioon ravimi jõudmise kohta hulgimüüki ravim jõuab hulgimüüki 09.2017 (kui ravimit pole varem reaalselt Eestis turustatud) 20. Ravimpreparaadi jaemüügi mahu ja summade 2017 (1 kvartal): 1 500 OP; 13 365 EUR prognoos (hulgimüügi ostuhindades): 2018: 6 600 OP; 58 806 EUR 2019: 7 200 OP; 64 152 EUR 21. Taotlusega esitatud täiendavate dokumentide 1. ravimite omaduste kokuvõte; loetelu ja lehekülgede arv: (näidata asukoht dokumentatsioonis või esitamata jätmise põhjus) Kuupäev Taotluse esitaja allkiri Taotluse esitaja nimi 08.08.2017 (allkirjastatud digitaalselt) Lauri Leemet  RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Augmentin 400 mg/57 mg/5 ml suukaudse suspensiooni pulber 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Suukaudse suspensiooni 1 ml sisaldab valmiskujul amoksitsilliintrihüdraati, mis on võrdne 80 mg amoksitsilliiniga, ja kaaliumklavulanaati, mis on võrdne 11,4 mg klavulaanhappega. INN. Amoxicillinum, Acidum clavulanicum Teadaolevat toimet omavad abiained: 1 ml sisaldab 3,32 mg aspartaami (E951). Sidaldab maltodekstriini (glükoos). Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1. 3. RAVIMVORM Suukaudse suspensiooni pulber. Valmissuspensioon on maasika lõhna ja maitsega ning valkjat värvi. 4. KLIINILISED ANDMED 4.1 Näidustused Amoksitsilliini ja klavulaanhappe kombinatsioon on näidustatud järgmiste infektsioonide raviks täiskasvanutel ja lastel (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1). - Äge bakteriaalne sinusiit (adekvaatselt diagnoositud) - Äge keskkõrvapõletik - Kroonilise bronhiidi ägenemine (adekvaatselt diagnoositud) - Olmetekkene pneumoonia - Tsüstiit - Püelonefriit - Naha ja pehmete kudede infektsioonid, nt tselluliit, loomahammustused, raskekujuline hambaabstsess koos leviva tselluliidiga - Luu- ja liigeseinfektsioonid, eriti osteomüeliit. Antibakteriaalsete ainete määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid. 4.2 Annustamine ja manustamisviis Annused on läbivalt toodud amoksitsilliini/klavulaanhappe sisaldusena, välja arvatud juhul, kui annused on esitatud üksikkomponentide kohta eraldi. Augmentin’i individuaalse annuse valimisel vastavalt infektsioonile peab arvesse võtma järgmist: - Arvatavad patogeenid ja nende tõenäoline tundlikkus antibakteriaalsete ravimite suhtes (vt lõik 4.4). - Infektsiooni raskus ja lokalisatsioon. - Patsiendi vanus, kehakaal ja neerufunktsioon, nagu on toodud allpool. Vajadusel tuleb kaaluda Augmentin’i teiste ravimvormide (nt nende, mis sisaldavad amoksitsilliini suuremates annustes ja/või erinevas suhtes amoksitsilliini ja klavulaanhapet) kasutamist (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Lastele kehakaaluga < 40 kg annab Augmentin’i käesolev ravimvorm maksimaalse ööpäevase annuse 1000...2800 mg amoksitsilliini/143...400 mg klavulaanhapet, kui ravimit manustatakse vastavalt allpool toodud soovitustele. Kui vajalikuks osutub amoksitsilliini suurema ööpäevase annuse kasutamine, on soovitatav valida mõni teine Augmentin’i ravimvorm, et vältida klavulaanhappe asjatult suurte ööpäevaste annuste manustamist (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Ravi kestuse määrab patsiendi ravivastus. Mõned infektsioonid (nt osteomüeliit) vajavad pikemaajalist ravi. Ravi ei tohi kesta üle 14 päeva ilma, et ravi vajadust oleks uuesti hinnatud (pikaajalise ravi kohta vt lõik 4.4). Lapsi kehakaaluga ≥ 40 kg tuleb ravida samade ravimvormidega nagu täiskasvanuid. Lapsed kehakaaluga < 40 kg Laste ravimisel võib kasutada Augmentin’i tablette, suspensiooni või laste jaoks ette nähtud kotikesi. Soovitatavad annused: - 25 mg/3,6 mg/kg/ööpäevas kuni 45 mg/6,4 mg/kg/ööpäevas, jaotatuna kaheks annuseks; - kuni 70 mg/10 mg/kg/ööpäevas manustamist jaotatuna kaheks annuseks võib kaaluda mõnede infektsioonide puhul (nagu keskkõrvapõletik, sinusiit ja alumiste hingamisteede infektsioonid). Puuduvad kliinilised andmed Augmentin’i 7:1 ravimvormide 45 mg/6,4 mg/kg ööpäevas ületavate annuste kasutamise kohta alla 2 aasta vanustel lastel. Puuduvad kliinilised andmed Augmentin’i 7:1 ravimvormide kasutamise kohta alla 2 kuu vanustel lastel. Seetõttu vastavad annustamisoovitused puuduvad. Eakad Annuse kohandamine ei ole vajalik. Neerukahjustus Annust ei ole vaja muuta patsientidel, kelle kreatiniini kliirens (CrCl) on üle 30 ml/min. Patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on alla 30 ml/min, ei soovitata kasutada Augmentin’i ravimvorme, mis sisaldavad amoksitsilliini/klavulaanhapet suhtes 7:1, sest puuduvad annuse korrigeerimise soovitused. Maksakahjustus Annustada ettevaatlikult ja kontrollida regulaarselt maksafunktsiooni (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Manustamisviis Augmentin on ette nähtud suukaudseks manustamiseks. Manustada toidukorra alguses, et vähendada võimalikke seedetrakti talumatuse nähte ja optimeerida amoksitsilliini/klavulaanhappe imendumist. Ravi võib alustada parenteraalselt vastavalt intravenoosse ravimvormi ravimi omaduste kokkuvõttele ja jätkata suukaudse preparaadiga. Raputada pulber ühtlaseks, lisada vett vastavalt juhistele, pöörata pudel ümber ja loksutada. Loksutada pudelit enne iga annuse manustamist (vt lõik 6.6). 4.3 Vastunäidustused Ülitundlikkus toimeainete, penitsilliinide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Anamneesis raskekujuline kiiret tüüpi ülitundlikkusreaktsioon (nt anafülaksia) teiste beetalaktaam antibiootikumide suhtes (nt tsefalosporiin, karbapeneem või monobaktaam). Anamneesis amoksitsilliini/klavulaanhappe manustamisest tingitud ikterus/maksakahjustus (vt lõik 4.8). 4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel Enne amoksitsilliini/klavulaanhappega ravi alustamist tuleb läbi viia põhjalik küsitlus eelnevate ülitundlikkusreaktsioonide kohta penitsilliinide, tsefalosporiinide või teiste beetalaktaam antibiootikumide suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.8). Penitsilliinravi saavatel patsientidel on kirjeldatud tõsiseid ja mõnikord surmaga lõppenud ülitundlikkusreaktsioone (anafülaktoidseid reaktsioone). Need reaktsioonid tekivad suurema tõenäosusega isikutel, kellel on anamneesis ülitundlikkus penitsilliini suhtes või atoopilistel isikutel. Allergilise reaktsiooni tekkimisel tuleb ravi amoksitsilliini/klavulaanhappega lõpetada ja alustada sobivat alternatiivset ravi. Kui tehakse kindlaks, et infektsiooni tekitaja(te)ks on amoksitsilliinile tundlik(ud) mikroorganism(id), tuleb kaaluda üleminekut amoksitsilliini/klavulaanhappe kasutamiselt amoksitsilliini kasutamisele vastavalt ametlikele juhistele. See Augmentin’i ravimvorm ei sobi kasutamiseks juhul, kui esineb suur oht, et oletatavad patogeenid on resistentsed beetalaktaam antibiootikumide suhtes, mida ei vahenda klavulaanhappe poolt inhibeerimise suhtes tundlikud beetalaktamaasid. Seda ravimvormi ei tohi kasutada penitsilliin- resistentse S. pneumoniae raviks. Neerufunktsiooni häirega või suuri annuseid saavatel patsientidel võivad tekkida krambid (vt lõik 4.8). Amoksitsilliini/klavulaanhappe kasutamisest tuleb hoiduda infektsioosse mononukleoosi kahtluse korral, sest selle haiguse puhul on amoksitsilliini kasutamise järgselt tekkinud morbilliformne lööve. Allopurinooli kasutamisel koos amoksitsilliiniga võib suureneda allergiliste nahareaktsioonide tekke tõenäosus. Pikaajaline ravi võib mõnikord viia mittetundlike mikroorganismide vohamiseni. Ravi alustamisel esinev palavikuga kulgev generaliseerunud erüteem koos mädavillidega võib olla ägeda generaliseerunud eksantematoosse pustuloosi (AGEP) sümptomiks (vt lõik 4.8). Selle reaktsiooni korral tuleb Augmentin’i kasutamine lõpetada ning amoksitsilliini igasugune edasine kasutamine on vastunäidustatud. Amoksitsilliini/klavulaanhapet tuleb ettevaatlikult kasutada patsientidel, kellel esinevad maksakahjustuse tunnused (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.8). Maksa kõrvaltoimeid on kirjeldatud peamiselt meestel ja eakatel patsientidel ning need võivad olla seotud pikaajalise raviga. Neid kõrvaltoimeid on väga harva kirjeldatud lastel. Sümptomid tekivad tavaliselt ravi ajal või vahetult pärast ravi, kuid mõningatel juhtudel ei pruugi need ilmneda enne, kui ravi lõpust on möödunud mitu nädalat. Need on tavaliselt pöörduvad. Maksa kõrvaltoimed võivad olla rasked ning äärmiselt harvadel juhtudel on need lõppenud surmaga. Need on peaaegu alati tekkinud patsientidel, kellel esineb raskekujuline põhihaigus või kes võtavad samaaegselt ravimeid, millel on teadaolev kahjulik toime maksale (vt lõik 4.8). Antibiootikumidega seotud koliiti on kirjeldatud peaaegu kõikide antibakteriaalsete ravimite puhul ning selle raskus võib ulatuda kergest kuni eluohtlikuni (vt lõik 4.8). Seetõttu on tähtis seda diagnoosi kaaluda patsientide puhul, kellel tekib mis tahes antibiootikumide manustamise ajal või pärast seda kõhulahtisus. Antibiootikumidega seotud koliidi tekkimisel tuleb ravi Augmentin’iga otsekohe lõpetada, konsulteerida arstiga ja alustada sobivat ravi. Sellisel puhul on peristaltikat pärssivad ravimid vastunäidustatud. Pikaajalise ravi korral soovitatakse regulaarselt hinnata organsüsteemide, sh neeru-, maksa- ja vereloome talitlust. Amoksitsilliini/klavulaanhapet saavatel patsientidel on harva kirjeldatud protrombiiniaja pikenemist. Seda tuleb jälgida juhul, kui samaaegselt kasutatakse antikoagulante. Soovitud verehüübimist takistava toime säilitamiseks võib olla vaja muuta suukaudsete antikoagulantide annust (vt lõigud 4.5 ja 4.8). Neerukahjustusega patsientidel tuleb annust korrigeerida vastavalt kahjustuse raskusastmele (vt lõik 4.2). Vähenenud uriinieritusega patsientidel on väga harva täheldatud kristalluuriat, peamiselt parenteraalse ravi korral. Amoksitsilliini suurte annuste manustamise ajal on soovitatav tarbida piisavalt vedelikku ja tagada piisav uriinieritus, et vähendada amoksitsilliiniga seotud kristalluuria tekkevõimalust. Põiekateetriga patsientidel tuleb regulaarselt kontrollida kateetri läbitavust (vt lõik 4.9). Amoksitsilliinravi ajal tuleb uriini glükoosisisalduse määramiseks kasutada ensümaatilisi glükoosoksüdaasi meetodeid, sest mitte-ensümaatiliste meetodite kasutamisel võidakse saada valepositiivsed tulemused. Klavulaanhappe sisaldus Augmentin’is võib põhjustada IgG ja albumiini mittespetsiifilist seondumist erütrotsüütide membraanidega, mille tulemuseks on valepositiivne Coombs’i test. Positiivseid testitulemusi on kirjeldatud Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA testi kasutamisel amoksitsilliini/klavulaanhapet saavatel patsientidel, kes järgnevalt leiti olevat Aspergillus infektsiooni vabad. Kirjeldatud on ristreaktsioone mitte-Aspergillus polüsahhariidide ja polüfuranoosidega Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA testi puhul. Seetõttu tuleb amoksitsilliini/klavulaanhapet kasutavatel patsientidel saadud positiivseid testitulemusi tõlgendada ettevaatlikult ja kinnitada muude diagnostiliste meetodite abil. Augmentin 400 mg/57 mg/5 ml suukaudse suspensiooni pulber sisaldab 3,32 mg aspartaami (E951) ml kohta, mis on fenüülalaniini allikas. Seda ravimit tuleb ettevaatlikult kasutada fenüülketonuuriaga patsientidel. See ravim sisaldab maltodekstriini (glükoos). Seda ravimit ei tohi kasutada patsiendid, kellel on harvaesinev glükoosi-galaktoosi imendumishäire. 4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed Suukaudsed antikoagulandid Suukaudseid antikoagulante ja penitsilliinantibiootikume on praktikas laialdaselt kasutatud ilma koostoimete tekketa. Kuid kirjanduses on teateid rahvusvahelise normaliseeritud suhte suurenemisest patsientidel, kes kasutasid atsenokumarooli või varfariini koos amoksitsilliiniga. Kui koosmanustamine on vajalik, tuleb amoksitsilliini lisamise või ärajätmise järgselt hoolikalt jälgida protrombiiniaega või rahvusvahelist normaliseeritud suhet. Lisaks võib olla vaja muuta suukaudsete antikoagulantide annust (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Metotreksaat Penitsilliinid võivad vähendada metotreksaadi eritumist, mille tagajärjel võib suureneda toksilisus. Probenetsiid Probenetsiidi samaaegset kasutamist ei soovitata. Probenetsiid vähendab amoksitsilliini tubulaarsekretsiooni. Probenetsiidi samaaegne kasutamine võib viia amoksitsilliini (kuid mitte klavulaanhappe) sisalduse pikaajalise suurenemiseni veres. Mükofenolaatmofetiil Mükofenolaatmofetiili (MPA) saavatel patsientidel on täheldatud aktiivse metaboliidi mükofenoolhappe (MPA) annuse manustamise eelse kontsentratsiooni vähenemist ligikaudu 50% võrra pärast ravi alustamist suukaudse amoksitsilliini pluss klavulaanhappega. Annuse manustamise eelse sisalduse muutus ei pruugi täpselt näidata muutusi MPA kogu ekspositsioonis. Seetõttu ei ole mükofenolaatmofetiili annuse muutmine tavaliselt vajalik juhul, kui puuduvad siiriku funktsioonihäire kliinilised ilmingud. Kuid kombineeritud ravi ajal ja vahetult pärast antibiootikumravi on vajalik hoolikas kliiniline jälgimine. 4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine Rasedus Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Piiratud andmed, mis on saadud amoksitsilliini/klavulaanhappe kasutamisel raseduse ajal inimestel, ei näita suurenenud riski kaasasündinud väärarengute tekkeks. Ühes uuringus naistel, kellel tekkis lootekesta enneaegne rebend, kirjeldati, et profülaktiline ravi amoksitsilliini/klavulaanhappega võib olla seotud suurenenud riskiga nekrotiseeriva enterokoliidi tekkeks vastsündinutel. Ravimi kasutamist raseduse ajal tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui arst seda vajalikuks peab. Imetamine Mõlemad toimeained erituvad rinnapiima (puuduvad andmed klavulaanhappe mõju kohta rinnapiima saavale lapsele). Seega on võimalik kõhulahtisuse ja limaskestade seennakkuse teke rinnapiima saaval lapsel, mistõttu võib olla vaja rinnaga toitmine lõpetada. Amoksitsilliini/klavulaanhapet tohib rinnaga toitmise ajal kasutada ainult pärast riski ja kasu suhte hindamist arsti poolt. 4.7 Toime reaktsioonikiirusele Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Siiski võivad tekkida kõrvaltoimed (nt allergilised reaktsioonid, pearinglus, krambid), mis võivad mõjutada autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet (vt lõik 4.8). 4.8 Kõrvaltoimed Kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed on kõhulahtisus, iiveldus ja oksendamine. Järgnevalt on loetletud Augmentin’i kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt kirjeldatud kõrvaltoimed MedDRA organsüsteemi klasside järgi. Kõrvaltoimete klassifitseerimiseks on kasutatud järgmisi termineid: Väga sage (≥1/10) Sage (≥1/100 kuni <1/10) Aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100) Harv (≥1/10 000 kuni <1/1000) Väga harv (<1/10 000) Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel) Infektsioonid ja infestatsioonid Mukokutaanne kandidiaas Sage Mittetundlike mikroorganismide vohamine Teadmata Vere ja lümfisüsteemi häired Pöörduv leukopeenia (sh neutropeenia) Harv Trombotsütopeenia Harv Pöörduv agranulotsütoos Teadmata Hemolüütiline aneemia Teadmata Veritsusaja ja protrombiiniaja pikenemine1 Teadmata Immuunsüsteemi häired10 Angioneurootiline turse Teadmata Anafülaksia Teadmata Seerumtõve sarnane sündroom Teadmata Ülitundlikkusest põhjustatud vaskuliit Teadmata Närvisüsteemi häired Pearinglus Aeg-ajalt Peavalu Aeg-ajalt Pöörduv hüperaktiivsus Teadmata Aseptiline meningiit Teadmata Krambid2 Teadmata Seedetrakti häired Kõhulahtisus Sage Iiveldus3 Sage Oksendamine Sage Seedehäire Aeg-ajalt Antibiootikumidega seotud koliit4 Teadmata Karuskeel Teadmata Hammaste värvuse muutus11 Teadmata Maksa ja sapiteede häired AST ja/või ALT aktiivsuse suurenemine5 Aeg-ajalt Hepatiit6 Teadmata Kolestaatiline ikterus6 Teadmata Naha ja nahaaluskoe kahjustused 7 Nahalööve Aeg-ajalt Sügelus Aeg-ajalt Urtikaaria Aeg-ajalt Multiformne erüteem Harv Stevensi-Johnsoni sündroom Teadmata Toksiline epidermaalne nekrolüüs Teadmata Villiline eksfoliatiivne dermatiit Teadmata Äge generaliseerunud eksantematoosne pustuloos (AGEP)9 Teadmata Neerude ja kuseteede häired Interstitsiaalne nefriit Teadmata Kristalluuria8 Teadmata 1 Vt lõik 4.4. 2 Vt lõik 4.4. 3 Iiveldus on sagedamini seotud suuremate suukaudsete annustega. Seedetrakti nähtusid võib vähendada Augmentin’i võtmine toidukorra alguses. 4 Kaasa arvatud pseudomembranoosne koliit ja hemorraagiline koliit (vt lõik 4.4). 5 AST ja/või ALT aktiivsuse mõõdukat suurenemist on täheldatud beetalaktaam antibiootikumidega ravitud patsientidel, kuid nende leidude tähtsus on teadmata. 6 Neid kõrvaltoimeid on täheldatud teiste penitsilliinide ja tsefalosporiinide puhul (vt lõik 4.4). 7 Mis tahes ülitundlikkusest tingitud dermatiidi tekkimisel tuleb ravi lõpetada (vt lõik 4.4). 8 Vt lõik 4.9. 9 Vt lõik 4.3. 10 Vt lõik 4.4. 11 Lastel on väga harva kirjeldatud pindmist hammaste värvuse muutust. Hammaste värvuse muutust võib aidata vältida hea suuõõne hügieen, kuna see on tavaliselt eemaldatav hammaste puhastamisel. Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu. 4.9 Üleannustamine Üleannustamise sümptomid Tekkida võivad seedetrakti sümptomid ning vee ja elektrolüütide tasakaaluhäired. Täheldatud on amoksitsilliiniga seotud kristalluuriat, mis mõningatel juhtudel viib neerupuudulikkuse tekkimiseni (vt kõik 4.4). Neerufunktsiooni häirega või suuri annuseid saavatel patsientidel võivad tekkida krambid. Kirjeldatud on amoksitsilliini sadestumist põiekateetrites, peamiselt pärast suurte annuste veenisisest manustamist. Regulaarselt tuleb kontrollida kateetri läbitavust (vt lõik 4.4). Mürgistuse ravi Seedetrakti sümptomeid võib ravida sümptomaatiliselt, pöörates tähelepanu vee/elektrolüütide tasakaalule. Amoksitsilliin/klavulaanhape on vereringest eemaldatavad hemodialüüsi teel. 5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED 5.1 Farmakodünaamilised omadused Farmakoterapeutiline rühm: Penitsilliinide kombinatsioonid, k.a beetalaktamaasi inhibiitorid; ATC-kood: J01CR02. Toimemehhanism Amoksitsilliin on poolsünteetiline penitsilliin (beetalaktaam antibiootikum), mis inhibeerib ühte või enamat ensüümi (sageli nimetatakse penitsilliini siduvateks valkudeks, PBP’d, inglise k. penicillin- binding proteins) bakteriaalse peptidoglükaani biosünteesi rajas, mis on bakteri rakuseina lahutamatu strukturaalne komponent. Peptidoglükaani sünteesi inhibeerimine viib rakuseina nõrgenemiseni, millele tavaliselt järgneb raku lüüs ja surm. Amoksitsilliin on tundlik resistentsete bakterite poolt toodetavate beetalaktamaaside lagundava toime suhtes ja seetõttu ei hõlma ainult amoksitsilliini toimespekter mikroorganisme, mis toodavad neid ensüüme. Klavulaanhape on penitsilliinidega ehituslikult sarnane beetalaktaam. See inaktiveerib mõned beetalaktamaasensüümid, hoides seeläbi ära amoksitsilliini inaktiveerimise. Klavulaanhape üksinda ei avalda kliiniliselt kasulikku antibakteriaalset toimet. Farmakokineetika/farmakodünaamika suhe Amoksitsilliini efektiivsust põhiliselt määravaks teguriks loetakse aega üle minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni (T>MIK). Resistentsusmehhanismid Kaks põhilist resistentsusmehhanismi amoksitsilliini/klavulaanhappe suhtes on: • Inaktiveerimine nende bakteriaalsete beetalaktamaaside poolt, mida ei inhibeeri klavulaanhape, sealhulgas klassid B, C ja D. • Penitsilliini siduvate valkude muutus, mis vähendavad antibakteriaalse aine afiinsust sihtmärgi suhtes. Bakterite või väljavoolupumba mehhanismide küllastamatus võib põhjustada või soodustada bakterite, eriti gramnegatiivsete bakterite resistentsust. Murdepunktid Amoksitsilliini/klavulaanhappe MIK murdepunktid, mis on määratud Euroopa Komisjoni poolt antibakteriaalse tundlikkuse testimise kohta (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST). Mikroorganism Tundlikkuse murdepunktid (mikrogrammi /ml) Tundlik Vahepealne Resistentne Haemophilus influenzae1 ≤1 - >1 1 Moraxella catarrhalis ≤1 - >1 Staphylococcus aureus2 ≤2 - >2 Koagulaasnegatiivsed stafülokokid2 ≤ 0,25 > 0,25 1 Enterococcus ≤4 8 >8 Streptococcus A, B, C, G5 ≤ 0,25 - > 0,25 3 Streptococcus pneumoniae ≤ 0,5 1-2 >2 Enterobacteriaceae1,4 - - >8 Gramnegatiivsed anaeroobid1 ≤4 8 >8 1 Grampositiivsed anaeroobid ≤4 8 >8 Liigiga mitte seotud murdepunktid1 ≤2 4-8 >8 1 Kirjeldatud väärtused on amoksitsilliini kontsentratsioonide kohta. Tundlikkuse testimise eesmärkidel fikseeritakse klavulaanhappe kontsentratsioon väärtusele 2 mg/l. 2 Kirjeldatud väärtused on oksatsilliini kontsentratsioonid. 3 Tabelis toodud murdepunkti väärtused põhinevad ampitsilliini murdepunktidel. 4 Resistentsuse murdepunkt R>8 mg/l tagab selle, et kõik resistentsusmehhanismidega isolaadid loetakse resistentseteks. 5 Tabelis toodud murdepunkti väärtused põhinevad bensüülpenitsilliini murdepunktidel. Resistentsuse levimus võib varieeruda geograafiliselt ja aja jooksul valitud liikide suhtes ja eriti raskete infektsioonide ravimisel on soovitatav järgida kohalikku informatsiooni resistentsuse kohta. Vajadusel tuleb küsida spetsialisti arvamust, kui kohalik resistentsuse levimus on selline, et ravimi kasutamine vähemalt mõnda tüüpi infektsiooni korral on küsitav. Sageli tundlikud liigid Aeroobsed grampositiivsed mikroorganismid Enterococcus faecalis Gardnerella vaginalis Staphylococcus aureus (metitsilliin-tundlik) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae1 Streptococcus pyogenes ja teised beetahemolüütilised streptokokid Streptococcus viridans grupp Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid Capnocytophaga spp. Eikenella corrodens Haemophilus influenzae2 Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Anaeroobsed mikroorganismid Bacteroides fragilis Fusobacterium nucleatum Prevotella spp. Liigid, mille puhul võib probleemiks olla omandatud resistentsus Aeroobsed grampositiivsed mikroorganismid Enterococcus faecium $ Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris Algselt resistentsed mikroorganismid Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid Acinetobacter sp. Citrobacter freundii Enterobacter sp. Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas sp. Serratia sp. Stenotrophomonas maltophilia Muud mikroorganismid Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae $ Loomulik vahepealne tundlikkus omandatud resistentsusmehhanismi puudumisel. £ Kõik metitsilliin-resistentsed stafülokokid on resistentsed amoksitsilliini/klavulaanhappe suhtes 1 Penitsilliini suhtes resistentset Streptococcus pneumoniae’d ei tohi ravida selle amoksitsilliini/klavulaanhappe ravimvormiga (vt lõigud 4.2 ja 4.4). 2 Vähenenud tundlikkusega liike on kirjeldatud mõnedes Euroopa Liidu riikides esinemissagedusega üle 10%. 5.2 Farmakokineetilised omadused Imendumine Amoksitsilliin ja klavulaanhape dissotsieeruvad täielikult vesilahuses füsioloogilise pH juures. Mõlemad komponendid imenduvad suukaudsel manustamisel kiiresti ja hästi. Amoksitsilliini/klavulaanhappe imendumine on optimaalsem, kui ravimit võetakse toidukorra alguses. Suukaudse manustamise järgselt on amoksitsilliini ja klavulaanhappe biosaadavus ligikaudu 70%. Mõlema komponendi plasmaprofiilid on sarnased ning aeg maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumiseni (TMAX) on mõlemal juhul ligikaudu üks tund. Järgnevalt on toodud farmakokineetilised tulemused uuringust, kus amoksitsilliini/klavulaanhapet (875 mg/125 mg tabletid kaks korda ööpäevas) manustati tühja kõhuga tervetele vabatahtlikele. Keskmised (± SD) farmakokineetilised parameetrid Manustatud Annus CMAX TMAX * AUC (0-24H) T 1/2 toimeaine(d) (mg) (µg/ml) (h) ((µg.h/ml) (h) Amoksitsilliin AMX/CA 875 11,64 1,50 53,52 1,19 875 mg/125 mg ± 2,78 (1,0...2,5) ± 12,31 ± 0,21 Klavulaanhape AMX/CA 125 2,18 1,25 10,16 0,96 875 mg/125 mg ± 0,99 (1,0...2,0) ± 3,04 ± 0,12 AMX – amoksitsilliin, CA – klavulaanhape * Mediaan (vahemik) Amoksitsilliini/klavulaanhappe manustamisel saavutatavad amoksitsilliini ja klavulaanhappe kontsentratsioonid seerumis on sarnased nendega, mis saadakse amoksitsilliini või klavulaanhappe samaväärsete annuste suukaudsel manustamisel eraldi. Jaotumine Ligikaudu 25% kogu plasmas leiduvast klavulaanhappest ja 18% kogu plasmas leiduvast amoksitsilliinist on seotud valkudega. Jaotusruumala on ligikaudu 0,3...0,4 l/kg amoksitsilliini ja ligikaudu 0,2 l/kg klavulaanhappe puhul. Pärast veenisisest manustamist on nii amoksitsilliini kui klavulaanhapet leitud sapipõies, kõhukudedes, nahas, rasv- ja lihaskoes, sünoviaal- ja peritoneaalvedelikus, sapis ja mädas. Amoksitsilliin ei jaotu piisavalt tserebrospinaalvedelikku. Loomakatsetest ei ole saadud tõendeid kummagi komponendiga seotud materjali olulisest peetumisest kudedes. Nagu enamik penitsilliine, eritub ka amoksitsilliin rinnapiima. Rinnapiimas on leitud ka klavulaanhapet minimaalsetes kogustes (vt lõik 4.6). Nii amoksitsilliin kui klavulaanhape läbivad platsentaarbarjääri (vt lõik 4.6). Biotransformatsioon Amoksitsilliin eritub osaliselt uriiniga inaktiivse penitsilliinhappena kogustes, mis vastavad kuni 10...25%-le algannusest. Klavulaanhape metaboliseerub inimese organismis ulatuslikult ning eritub uriini ja roojaga ning süsinikdioksiidi kujul väljahingatava õhuga. Eritumine Amoksitsilliin eritub peamiselt neerude kaudu, samal ajal kui klavulaanhape eritub nii renaalsel kui ka mitterenaalsel teel. Amoksitsilliini/klavulaanhappe keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg tervetel isikutel on ligikaudu üks tund ja keskmine kogukliirens ligikaudu 25 l/tunnis. Ligikaudu 60...70% amoksitsilliinist ja ligikaudu 40...65% klavulaanhappest eritub muutumatul kujul uriiniga esimese 6 tunni jooksul pärast Augmentin 250 mg/125 mg või 500 mg/125 mg tablettide ühekordset manustamist. Erinevates uuringutes on leitud, et uriiniga eritub 50...85% amoksitsilliinist ja 27...60% klavulaanhappest 24- tunnise perioodi jooksul. Klavulaanhappe puhul eritub suurim kogus ravimist esimese 2 tunni jooksul pärast manustamist. Probenetsiidi samaaegsel manustamisel aeglustub amoksitsilliini eritumine, kuid mitte klavulaanhappe eritumine neerude kaudu (vt lõik 4.5). Vanus Amoksitsilliini eliminatsiooni poolväärtusaeg on sarnane ligikaudu 3 kuu kuni 2 aasta vanustel lastel ning suurematel lastel ja täiskasvanutel. Väga väikestel lastel (kaasa arvatud enneaegsed vastsündinud) ei tohi esimesel elunädalal manustamisintervall ületada kaks korda ööpäevas manustamist renaalse eliminatsioonitee ebaküpsuse tõttu. Kuna eakatel patsientidel on suurem tõenäosus neerufunktsiooni languse tekkeks, peab annuse valimisel olema ettevaatlik ning kasulik võib olla neerufunktsiooni jälgimine. Sugu Pärast amoksitsilliini/klavulaanhappe suukaudset manustamist tervetele meestele ja naistele ei olnud sool olulist mõju amoksitsilliini või klavulaanhappe farmakokineetikale. Neerukahjustus Amoksitsilliini/klavulaanhappe kogukliirens seerumis väheneb proportsionaalselt neerufunktsiooni langusega. Ravimi kliirensi vähenemine on enam väljendunud amoksitsilliini kui klavulaanhappe puhul, kuna suurem osa amoksitsilliinist eritub renaalsel teel. Annused neerukahjustuse korral peavad seetõttu ära hoidma amoksitsilliini liigse kuhjumise, säilitades samal ajal klavulaanhappe piisava sisalduse (vt lõik 4.2). Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientide puhul tuleb ravimit annustada ettevaatlikult ning jälgida regulaarselt maksafunktsiooni. 5.3 Prekliinilised ohutusandmed Farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse ja reproduktsioonitoksilisuse prekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Amoksitsilliini/klavulaanhappega läbi viidud kroonilise toksilisuse uuringud koertel näitavad maoärritust ja oksendamist ning keele värvuse muutust. Augmentin’i või selle komponentidega ei ole kartsinogeensuse uuringuid läbi viidud. 6. FARMATSEUTILISED ANDMED 6.1 Abiainete loetelu Magneesiumstearaat Aspartaam (E951) Naatriumbensoaat Krospovidoon Ksantaankummi Ränidioksiid Kolloidne veevaba ränidioksiid Naatriumkarboksümetüültselluloos Maasika lõhna- ja maitseaine (sisaldab maltodekstriini) 6.2 Sobimatus Ei kohaldata. 6.3 Kõlblikkusaeg Kuiv pulber: 2 aastat. Valmissuspensioon: 7 päeva. Valmissuspensiooni tuleb hoida temperatuuril 2°C...8 ºC (mitte lasta külmuda), kuni 7 päeva. 6.4 Säilitamise eritingimused Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult. Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3. 6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu Läbipaistvast klaasist pudel, mahuga 107, 147, 190 või 200ml, mis sisaldab pulbri lahustamisel 35 ml, 70 ml või 140 ml valmislahust, suletud alumiiniumist keerleva rõngaga lastekindla turvakorgiga (roll- on pilfer proof, ROPP), sisemise lakikihi ja polüvinüülkloriid (PVC) või polüolefiin servaga. Siia juurde võib kuuluda plastikust mõõtelusikas, plastikust mõõtekork või annustamissüstal. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil. 6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks Erinõuded hävitamiseks puuduvad. Enne kasutamist kontrollida, kas kork on terve. Raputada pulber ühtlaseks. Lisage vajalik kogus vett (nagu näidatud allpool). Pöörake pudel ümber ja loksutage korralikult. Täiendav info – raputage pudelit, et pulber tuleks seinte küljest lahti, lisage vett veidi alla pudeli etiketil oleva mõõtejoone. Keerake pudel tagurpidi ja loksutage hoolikalt, seejärel lisage vett täpselt kuni mõõtejooneni. Pöörake pudel tagurpidi ja loksutage veel kord hoolikalt. Tugevus Lisatava vee maht (ml) Suspensiooni lõplik maht (ml) 400 mg/57mg/5ml 32 35 64 70 127 140 Enne iga annuse manustamist tuleb pudelit korralikult loksutada. 7. MÜÜGILOA HOIDJA First Pharma OÜ Endla 69/Keemia 4 10615 Tallinn Eesti Tel: +372 6440098 e-post: [email protected] 8. TEISESE MÜÜGILOA NUMBER 935017 9. TEISESE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV 04.04.2017 10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV aprill 2017