Taotlus ravimi kandmiseks ravimite loetellu - Stivarga

Sotsiaalministri 8. detsembri 2004. a määruse nr 123 «Eesti Haigekassa ravimite loetelu koostamise ja muutmise kord ning loetelu kehtestamise kriteeriumide sisu ja kriteeriumidele vastavuse hindajad» lisa [RT I, 2010, 73, 566 - jõust. 1.01.2011] TAOTLUS RAVIMI KANDMISEKS RAVIMITE LOETELLU TAOTLUS RAVIMI KANDMISEKS Vastuvõtmise kuupäev ja registreerimisnumber RAVIMITE LOETELUSSE 1. Ravimitootja: Bayer Pharma AG Müügiloa hoidja: Nimi: Bayer Pharma AG Aadress: 13342 Berlin, Saksamaa Telefon: + 49304681111 Faks: +49304681611 2. Kohaliku esindaja kontaktandmed Bayer OÜ Aadress: Lõõtsa 2, Tallinn, Eesti Vabariik Telefon: 6558565, faks 6558566 Kontaktisik: Kärt Tali e-post: [email protected] 3. Ravimpreparaadi nimetus Stivarga 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid 4. Toimeaine(te) nimi (rahvusvaheline mittekaubanduslik nimetus ladina keeles) regorafeniib 5. Ravimi kuuluvus ATC klassifikatsiooni alusel L01XE21 1 6. Ravimvorm, toimeaine(te) sisaldus, pakendi suurus, ravimikood Ravimvorm: Õhukese polümeerikattega tablett. Heleroosad, ovaalsed õhukese polümeerikattega tabletid pikkusega 16 mm ja laiusega 7 mm, tableti ühel küljel on märgistus „BAYER“ ja teisel küljel „40“. Toimeaine(te) sisaldus: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40mg regorafeniibi. Teadaolevat toimet omavad abiained: ööpäevane annus (160 mg) sisaldab 2,427 mmol (55,8 mg) naatriumi ja 1,68 mg letsitiini (saadud sojast) Pakend: Valge, läbipaistmatu HDPE-st pudel, mis on suletud keeratava PP/PP (polüpropüleen) korgiga, koos tihendi ja kuivatusaine molekulaarsõeltega. Iga pudel sisaldab 28 õhukese polümeerikattega tabletti. Pakendi suurused. Pakend sisaldab 28 õhukese polümeerikattega tabletti. Pakend sisaldab 84 (3 pudelit, igaühes 28 tabletti) õhukese polümeerikattega tabletti. Ravimikood: 1624182 7. Taotletav soodustuse protsent ja näidustus, mille suhtes soodustuse protsenti taotletakse Taotletav soodustuse protsent: 50%, 100 % vastavalt näidustusele: Stivarga on näidustatud metastaatilise kolorektaalvähiga täiskasvanud patsientide raviks, keda on eelnevalt ravitud olemasolevate ravimeetoditega või keda ei peeta nende ravide jaoks sobivaks. Nimetatud ravimeetodite hulka kuuluvad fluoropürimidiinipõhine kemoteraapia, anti-VEGF ravi, ja anti-EGFR ravi. 8. Müügiloa number ja selle väljastamise kuupäev Müügiloa number EU/1/13/858 Esmase müügiloa väljastamise kuupäev 29. august 2013. a. 9. Viide patentravimile, kui tegemist on geneerilise ravimiga - ei ole kohaldatav. 10. Ravimpreparaadi hulgimüügi ostuhind, maksimaalne hulgimüügihind ja maksimaalne jaehind (koos käibemaksuga) eurodes (EUR)- vt. lisa 5. 2 11. Taotluse lühike põhjendus Käesolevaga taotletakse Stivarga lisamist Eesti Haigekassa ravimite loetellu 100% soodustusega järgneval näidustusel: metastaatilise kolorektaalvähiga täiskasvanud patsientide ravi, keda on eelnevalt ravitud olemasolevate ravimeetoditega või keda ei peeta nende ravide jaoks sobivaks. Nimetatud ravimeetodite hulka kuuluvad fluoropürimidiinipõhine kemoteraapia, anti-VEGF ravi, ja anti-EGFR ravi. Stivarga toimeaine on regorafeniib, mis on suukaudselt manustatav kasvajat deaktiveeriv aine. Regorafeniib blokeerib tugevalt mitmeid proteiini kinaase, sh neid, mis on seotud kasvaja angiogeneesi (VEGFR1, -2, -3, TIE2), onkogeneesi (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E) ja kasvaja mikrokeskkonnaga (PDGFR, FGFR). Stivarga on esimene suukaudne monoteraapiana kasutatav ravim, mis on tõestanud oma efektiivsust kahes III faasi uuringus pikendades oluliselt üldist ja progressioonivaba elulemust metastaatilise kolorektaalvähi patsientidel, kelle haigus on progresseerunud peale mitmeid eelneva kemoteraapia ja sihtmärkravi kuure. Kolorektaalkasvajate arengus on olulised mitmed türosiinkinaasid: KRAS, BRAF ja teised mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaasid nagu RAF1. KRAS mutatsiooniga patsientidele, kes moodustavad 50% metastaasilise kolorektaalvähi patsientidest, ei olnud enne Stivarga kasutuseletulekut kemoteraapia ebaõnnestumisel enam mingit ravivõimalust. Kuna 3. rea ravi puudus, siis need patsiendid hakkasid saama parimat toetavat ravi või võimalusel lülitati nad kliinilisse uuringusse. Metsikut tüüpi KRAS-i korral olid 3. rea ravis heakskiidetud nii Euroopas kui Ameerika Ühendriikides tsetuksimab ja panitumumab, kuid seda mitte KRAS mutatsiooni korral. Samuti ei olnud metsikut tüüpi KRAS-ga patsientidel ravi, kui eelnev ravi EGFR inhibiitoritega (tsetuksimab, panitumumab) ei olnud enam efektiivne. Stivarga ravi on hästi talutav ja kõrvaltoimetega toimetulek ei põhjustanud uuringutes kliiniliselt olulisi probleeme. Uuringutes leiti, et Stivarga ravi ei mõjutanud patsiendi tervisega seotud elukvaliteeti – elukvaliteet oli sarnane patsientidega, kes said parimat toetavat ravi. Kliiniliste uuringute andmed leidsid kinnitust ka suures prospektiivses jälgimisuuringus CONSIGN, kus leidis tavatingimustes kinnitust kahes eelnevas III faasi kliinilistes uuringutes kirjeldatud regorafeniibi ohutusprofiil ning samuti oli PFS samas suurusjärgus kliinilistes uuringutes leituga. Tulenevalt eeltoodust taotleme ravimile Stivarga 100% soodustust vastavalt näidustusele- metastaatilise kolorektaalvähiga täiskasvanud patsientide ravi, keda on eelnevalt ravitud olemasolevate ravimeetoditega või keda ei peeta nende ravide jaoks sobivaks. Nimetatud ravimeetodite hulka kuuluvad fluoropürimidiinipõhine kemoteraapia, anti-VEGF ravi, ja anti-EGFR ravi. 12. Võimalikud alternatiivsed raviviisid ja ravimid taotletaval näidustusel KRAS mutatsiooniga patsientidele alternatiivne ravi puudub - need patsiendid hakkasid peale eelnevate ravikuuride ebaõnnestumist varem saama parimat toetavat ravi või võimalusel lülitati nad kliinilisse uuringusse. Metsikut tüüpi KRAS-i korral on nii Euroopas kui Ameerika Ühendriikides 3. rea ravis heakskiidetud tsetuksimab ja panitumumab. Samuti ei olnud metsikut tüüpi KRAS-ga 3 patsientidel ravi, kui eelnev ravi EGFR inhibiitoritega (tsetuksimab, panitumumab) ei olnud enam efektiivne. 13. Ravimi kasutamisel vajalikud erihoiatused ja piirangud Stivarga-ravi peab määrama vähivastases ravis kogenud arst. Toimed maksale. Stivarga’ga ravitavatel patsientidel on sageli täheldatud kõrvalekaldeid maksafunktsiooni näitajates (alaniinaminotransferaas – ALAT, aspartaataminotransferaas – ASAT ja bilirubiin). Mõnedel patsientidel on esinenud raskeid kõrvalekaldeid maksafunktsiooni näitajates (3. kuni 4. aste) ja kliiniliselt väljendunud (sh surmaga lõppevaid) maksafunktsiooni talitlushäireid. Kliinilistes uuringutes esines Stivarga-ravi saanud asiaatidel (eriti jaapanlastel) europiididega võrreldes sagedamini tõsiseid kõrvalekaldeid maksafunktsiooni analüüsides ning maksafunktsiooni häireid. Enne ravi alustamist Stivarga’ga on soovitatav teha maksafunktsiooni näitajate analüüsid (ALAT, ASAT ja bilirubiin) ja jälgida neid näitajaid hoolikalt (vähemalt iga kahe nädala järel) esimese kahe ravikuu vältel. Seejärel tuleb regulaarset jälgimist jätkata vähemalt kord kuus ja vastavalt kliinilistele näidustustele. Regorafeniib on uridiindifosfaat- glükuronosüültransferaasi (UGT) 1A1 inhibiitor. Gilberti sündroomiga patsientidel võib esineda kerge, kaudne (mittekonjugeeritud) hüperbilirubineemia. Patsientidel, kellel esineb oletatavalt Stivarga-raviga seotud maksafunktsiooni näitajate halvenemine (st kui ei ilmne muud võimalikku põhjust, nt posthepaatiline kolestaas või haiguse progresseerumine), tuleb järgida tabelis 2 antud soovitusi annuse kohandamise ja patsiendi jälgimise kohta. Regorafeniib elimineeritakse peamiselt maksa kaudu. Kerge või mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel on soovitatav hoolikalt jälgida üldist ohutust. Stivarga kasutamine raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (Child-Pugh C) ei ole soovitatav, kuna selles populatsioonis ei ole Stivarga’t uuritud ja neil patsientidel võib ravimi plasmatase olla suurenenud. KRAS-i mutatsiooniga kasvajaga patsientidel täheldati progressioonivaba elulemuse märgatavat tõusu, arvuliselt väiksemat mõju dokumenteeriti üldise elulemuse osas. Raviga kaasneva tugeva toksilisuse tõttu soovitatakse arstidel enne regorafeniib-ravi määramist KRAS-i mutatsiooniga patsientidele hoolikalt kaaluda ravist saadavat kasu ja riske. Verejooks. Stivarga-ravi on seostatud hemorraagiate esinemissageduse suurenemisega, millest mõned on lõppenud surmaga. Patsientidel, kellel on eelsoodumus verejooksude tekkeks või kes saavad ravi antikoagulantidega (nt varfariin ja fenprokumoon) või teiste ravimpreparaatidega, mis suurendavad verejooksu tekkeriski, tuleb jälgida verepilti ja koagulatsiooninäitajaid. Raske verejooksu korral, mis nõuab kiireloomulist meditsiinilist sekkumist, tuleb kaaluda Stivarga-ravi lõpetamist. Südameisheemia ja infarkt. Stivarga-ravi on seostatud müokardi isheemia ja infarkti esinemissageduse suurenemisega. Kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud patsiente, kellel oli ebastabiilne stenokardia või uuesti tekkinud stenokardia (3 kuu jooksul Stivarga- ravi alustamisest), hiljutine südamelihase infarkt (6 kuu jooksul Stivarga-ravi alustamisest) ja neid, kelle südamepuudulikkus oli vastavalt New Yorgi Südameassotsiatsiooni (New York Heart Association – NYHA) klassifikatsioonile 2 või kõrgem. Patsiente, kelle anamneesis on isheemiline südamehaigus, tuleb jälgida müokardi isheemia kliiniliste nähtude ja sümptomite suhtes. Patsientidel, kellel tekib südameisheemia ja/või infarkt, on soovitatav katkestada Stivarga-ravi kuni haiguse taandumiseni. Stivarga-ravi 4 taasalustamise üle otsustamisel tuleb iga patsiendi puhul hoolikalt kaaluda võimalikku kasu ja riske. Kui haigus ei taandu, tuleb Stivarga-ravi lõpetada. Posterioorse pöörduva entsefalopaatia sündroom (posterior reversible encephalopathy syndrome – PRES) Seoses Stivarga-raviga on teatatud PRESi esinemisest. PRESi nähtude ja sümptomite hulka kuuluvad krambid, peavalu, muutused vaimses seisundis, nägemishäired või kortikaalne nägemiskadu koos kaasuva hüpertensiooniga või ilma selleta. PRESi diagnoos tuleb kinnitada radioloogiliste uuringutega. Patsientidele, kellel tekib PRES, soovitatakse Stivarga-ravi katkestamist koos hüpertensiooni kontrollimise ja teiste sümptomite toetava raviga. Stivarga-ravi saavatel patsientidel on teatatud seedetrakti perforatsiooni (sh surmaga lõppenud juhud) ja fistuli tekkest. Need on kõhuõõne pahaloomulise kasvajaga patsientidel teadaolevalt sagedased haigusega seotud tüsistused. Patsientidel, kellel tekib seedetrakti perforatsioon või fistul, soovitatakse Stivarga-ravi lõpetada. Arteriaalne hüpertensioon. Stivarga-ravi on seostatud arteriaalse hüpertensiooni esinemissageduse suurenemisega. Enne ravi alustamist Stivarga’ga tuleb kontrollida vererõhku. Soovitatav on kontrollida vererõhku ja ravida hüpertensiooni meditsiinilise tavapraktika kohaselt. Tugeva või püsiva hüpertensiooni korral, mis ei allu asjakohasele ravile, tuleb ravi ajutiselt katkestada ja/või vähendada annust arsti otsuse kohaselt . Hüpertensiivse kriisi korral tuleb Stivarga-ravi lõpetada. Haava paranemisega seotud tüsistused. Kuna antiangiogeensete omadustega ravimid võivad pärssida või mõjutada haavade paranemist, on ettevaatusabinõuna soovitatav Stivarga-ravi ajutiselt katkestada patsientidel, kellele tehakse suuri kirurgilisi protseduure. Otsus Stivarga-ravi taasalustamise kohta suure kirurgilise sekkumise järgselt peab põhinema haava paranemise kliinilisel hindamisel Dermatoloogiline toksilisus. Käe-jala nahareaktsioon (HFSR) või palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia sündroom ja lööve on kõige sagedasemad Stivarga raviga kaasnevad dermatoloogilised kõrvaltoimed. Kliinilistes uuringutes esines Stivarga-ravi saanud asiaatidel (eriti jaapanlastel) europiididega võrreldes sagedamini HFSRi. HFSRi ennetamise meetmete hulka kuuluvad kalluse kontrollimine ja jalatsipehmenduste ning kinnaste kasutamine surve vähendamiseks jalataldadele ja peopesadele. HFSRi kontrollimine võib hõlmata keratolüütiliste kreemide (nt uureat, salitsüülhapet või alfa- hüdroksüülhapet sisaldavad kreemid, mida kantakse õhukese kihina kahjustatud alale) kasutamist ja sümptomite leevendamiseks niisutavate kreemide (rohket) peale määrimist. Kaaluda tuleb Stivarga annuse vähendamist ja/või ravi ajutist katkestamist, või rasketel/püsivatel juhtudel Stivarga-ravi lõpetamist. Kõrvalekalded biokeemilistes ja metabolismi laboratoorsetes analüüsides. Stivarga’t on seostatud elektrolüütide kõrvalekallete (sh hüpofosfateemia, hüpokaltseemia, hüponatreemia ja hüpokaleemia) ja metaboolsete kõrvalekallete (sh türeotropiini, lipaasi ja amülaasi sisalduse suurenemine) esinemissageduse suurenemisega. Kõrvalekalded on tavaliselt kerged kuni mõõdukad, ei seostu kliiniliste manifestatsioonidega ega nõua tavaliselt manustamise katkestamist või annuse vähendamist. Stivarga-ravi ajal on soovitatav jälgida biokeemilisi ja metaboolseid näitajaid ning vajadusel alustada sobivat asendusravi kliinilise tavapraktika kohaselt. Püsivate või korduvate märkimisväärsete kõrvalekallete korral tuleb kaaluda Stivarga manustamise katkestamist või annuse vähendamist või ravi lõpetamist. Oluline teave mõningate koostisosade suhtes. Ööpäevane annus (160 mg) sisaldab 2,427 mmol (55,8 mg) naatriumi. Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul. Ööpäevane annus (160 mg) 5 sisaldab 1,68 mg letsitiini (saadud sojast). 14. Peamised kõrvaltoimed ja vastunäidustused Ohutusprofiili kokkuvõte. Stivarga üldine ohutusprofiil põhineb kliinilistes uuringutes osalenud rohkem kui 1200 ravitud patsiendilt saadud andmetel, sh platseeboga kontrollitud III faasi uuringus kogutud 500-lt metastaatilise kolorektaalvähiga ja 132-lt gastrointestinaalse stromaaltuumoriga patsiendilt. Kõige tõsisemad kõrvaltoimed Stivarga’t saanud patsientidel olid raske maksakahjustus, verejooks ja seedetrakti perforatsioon. Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed (≥ 30%) Stivarga’t saanud patsientidel olid asteenia/väsimus, käe-jala nahareaktsioon, kõhulahtisus, söögiisu vähenemine ja isutus, hüpertensioon, düsfoonia ja infektsioon. Täpne ülevaade kõrvaltoimetest loeteluna on leitav tooteomaduste kokkuvõttes (lisatud taotlusele). Vastunäidustused. Ülitundlikkus toimeaine või mis tahes abiainete suhtes. 15. Ravimpreparaadi hulgimüügi ostuhinnad eurodes Euroopa Liidu liikmesriikides, kui ravim on selles riigis registreeritud – vt. lisa 5 16. Andmed ravimi nimede kohta punktis 15 nimetatud riikides - Stivarga 17. Informatsioon ravimpreparaadi müügi regulaarsuse kohta Eestis 3 eelneval aastal (märkida igal kalendriaastal eraldi, tuues välja perioodid, mil ravimpreparaat puudus hulgimüügis rohkem kui 7 kalendripäeva) Ravim on turul alates jaanuarist 2014. 18. Informatsioon ravimpreparaadi müügimahu ja summade kohta Eestis 3 eelneval aastal (märkida igal kalendriaastal eraldi). Aasta Müüdud pakendite arv 2014 6 2015 (jaan-mai) 9 19. Informatsioon ravimi jõudmise kohta hulgimüüki (kui ravimit pole varem reaalselt Eestis turustatud). Ravim on turul alates jaanuarist 2014. 20. Ravimpreparaadi jaemüügi mahu ja summade prognoos - Vt. lisa 1 21. Taotlusega esitatud täiendavate dokumentide loetelu ja lehekülgede arv Lisa 1 - 26 lehekülge Lisa 2 - 22 lehekülge Lisa 3 - 2 lehekülge Lisa 4 - 14 lehekülge Lisa 5 - 1 lehekülg 6 Lisa 6 - 10 lehekülge Lisa 7- 13 lehekülge Lisa 8 - 1 lehekülg Lisa 9 - lisa 2 kasutatud kirjandus (10 allikat) Regorafeniib CE mudel 2015 (Excel file) Ravimi omaduste kokkuvõte – 24 lehekülge Kärt Tali 23.juuli 2015 Taotluse esitaja allkiri Taotluse esitaja nimi 7