Müügiloa otsus

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE RAVIMPREPARAADI NIMETUS Lenalidomide Auxilia 5 mg kõvakapslid Lenalidomide Auxilia 10 mg kõvakapslid Lenalidomide Auxilia 15 mg kõvakapslid Lenalidomide Auxilia 25 mg kõvakapslid KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS 5 mg kõvakapslid: Iga kapsel sisaldab 5 mg lenalidomiidi. 10 mg kõvakapslid: Iga kapsel sisaldab 10 mg lenalidomiidi. 15 mg kõvakapslid: Iga kapsel sisaldab 15 mg lenalidomiidi. 25 mg kõvakapslid: Iga kapsel sisaldab 25 mg lenalidomiidi. INN. Lenalidomidum Teadaolevat toimet omav ad abiaine d 5 mg kõvakapslid: Iga kapsel sisaldab 66,4 mg laktoosi. 10 mg kõvakapslid: Iga kapsel sisaldab 132,9 mg laktoosi. 15 mg kõvakapslid: Iga kapsel sisaldab 199,3 mg laktoosi. 25 mg kõvakapslid: Iga kapsel sisaldab 332,2 mg laktoosi. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1. RAVIMVORM Kõvakapsel. 5 mg: Valge läbipaistmatu kapslikeha ja kapslikaanega kõvakapsel pikkusega ligikaudu 18,0 mm ning märgistusega "L9NL" ja "5". 10 mg: Kollase läbipaistmatu kapslikeha ja rohelise kuni helerohelise läbipaistmatu kapslikaanega kõvakapsel pikkusega ligikaudu 21,7 mm ning märgistusega „L9NL" ja "10“. 15 mg: Valge läbipaistmatu kapslikeha ja sinise kuni helesinise läbipaistmatu kapslikaanega kõvakapsel pikkusega ligikaudu 21,7 mm ning märgistusega „L9NL" ja "15“. 25 mg: Valge läbipaistmatu kapslikeha ja kapslikaanega kõvakapsel pikkusega ligikaudu 21 ,7 mm ning märgistusega "L9NL" ja "25". KLIINILISED ANDMED Näidustused Hulgimüeloom Lenalidomiidi monoteraapia on näidustatud säilitusravina esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kellele on te osta tud autoloog ne vereloome tüvirakkude siirdamine. Lenalidomiidi kombinatsioonravi deksametasooniga või bortesomiibi ja deksametasooniga või melfalaani ja prednisooniga (vt lõik 4.2) on näidustatud eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kellele siirdamine ei ole näidustatud. Lenalidomiidi kombinatsioon deksametasooniga on näidustatud hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kes on eelnevalt saanud vähemalt ühe ravikuuri. Follikulaarne lümfoom Lenalidomi i d kombinatsioonis rituksimabiga (CD20-vastane antikeha) on näidustatud täiskasvanud patsientide raviks, kellel on (1. kuni 3a astme) follikulaarset lümfoomi varem ravitud. 4.2 Annustamine ja manustamisviise Ravi Lenalidomide Auxilia ’ ga peab toimuma vähiravis kogenud arsti järelevalve all. Kõikide allpool kirjeldatud näidustuste puhul: peab annuse muutmine põhinema kliinilisel ja laboratoorsel leiul (vt lõik 4.4); on soovitatav kohandada annust ravi ajal ja ravi taasalustamisel 3. või 4. astme trombotsütopeenia, neutropeenia või lenalidomiidiga seotud muu 3. või 4. astme toksilisuse käsitlemiseks; neutropeenia korral tuleb kaaluda kasvufaktorite kasutamist patsi endi ravis; kui unustatud annusest on möödunud vähem kui 12 tundi, võib patsient annuse sisse võtta; kui ettenähtud manustamisajast on möödunud üle 12 tunni, ei ole annuse võtmine lubatud, vaid patsiendil tuleb järgmine annus võtta järgmisel päeval ettenäh tud ajal. Annustamine Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom Lenalidomiid kombinatsioonis deksametasooniga kuni haiguse progresseerumiseni patsientidel, kellele siirdamine ei ole näidustatud Ravi lenalidomiidiga ei tohi alustada, kui neutrofiilide absoluutarv on < 1,0 x 10 9 /l ja/või trombotsüütide arv on < 50 x 10 9 /l. Soovitatav annus Lenalidomiidi soovitatav algannus on 25 mg suukaudselt üks kord ööpäevas korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval. Deksametasooni soovitatav annus on 40 mg suukaudselt üks kord ööpäevas korduvate 28-päevaste tsüklite 1., 8., 15. ja 22. päeval. Patsiendid võiva d jätkata ravi lenalidomiidi ja deksametasooniga kuni haiguse progresseerumiseni või talumatuseni. Annuse vähendamise astmed Lenalidomiid a Deksametasoon a Algannus 25 mg 40 mg Annusetase -1 20 mg 20 mg Annusetase -2 15 mg 12 mg Annusetase -3 10 mg 8 mg Annusetase -4 5 mg 4 mg Annusetase -5 2,5 mg Ei ole kohaldatav a Kummagi ravimi annust võib vähendada eraldi . Trombotsütopeenia Kui trombotsüütide arv Soovitatav tegevus l angeb tasemele< 25 x 10 9 /l Lõpetada lenalidomiidi annustamine tsükli lõpuniª t õuseb jälle ≥ 50 x 10 9 /l Ravi taasalustamisel vähendada annust ühe taseme võrra ª Kui tsükli > 15. päeval tekib annust piirav toksilisus, tuleb lenalidomiidi manustamine katkestada vähemalt käimasoleva 28 päevase tsükli lõpuni. Neutrofiilide absoluutarvud – n eutropeenia Kui neutrofiilide absoluut arv Soovitatav tegevus ª l angeb esmakordselt < 0,5 x 10 9 /l Katkesta da ravi lenalidomiidiga t õuseb jälle ≥ 1 x 10 9 /l ja neutropeenia on ainus täheldatud toksilisus e ilming Taasalusta da ravi lenalidomiidiga algannuses üks kord ööpäevas t õuseb jälle ≥ 0,5 x 10 9 /l ja lisaks neutropeeniale täheldatakse ka teisi annusest sõltuvaid hematoloogilisi toksilisus e ilminguid Taasalusta da e ravi lenalidomiidiga annusetasemel -1 üks kord ööpäevas i gal järgmisel langemisel < 0,5 x 10 9 /l Katkesta da ravi lenalidomiidiga t õuseb jälle ≥ 0,5 x 10 9 /l Taasalusta da ravi lenalidomiidiga järgmise madalama annusetasemega üks kord ööpäevas a Kui neutropeenia on mingil annusetasemel ainus toksilisuse ilming, võib arst lisada oma äranägemisel granulotsüütide kolooniaid stimuleerivat faktorit (G-CSF) ja jätta lenalidomiidi annusetaseme samaks. Hematoloogilise toksilisuse korral võib lenalidomii di annuse uuesti suurendada järgmisele, kõrgemale annusetasemele (kuni algannuseni) pärast luuüdi talitluse taastumist (hematoloogilise toksilisuse puudumine vähemalt 2 järjestikust tsüklit: uue tsükli alustamisel neutrofiilide absoluutarv ≥ 1,5 x 10 9 /l ja trombotsüütide arv ≥ 100 x 10 9 /l ) . Lenalidomiid kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga koos järgneva lenalidomiidi ja deksametasooniga kuni haiguse progresseerumiseni patsientidel, kellele siirdamine ei ole näidustatud Algne ravi: lenalidomiid kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga Ravi lenalidomiidiga kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga ei tohi alustada, kui neutrofiilide absoluutarv on < 1,0 × 10 9 /l ja/või trombotsüütide arv on < 50 × 10 9 /l. Lenalidomiidi soovitatav algannus on 25 mg suu kaudu üks kord ööpäevas iga 21-päevase tsükli 1…14. päeval kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga. Bortesomiibi tuleb manustada subkutaanse süstina (1,3 mg/m 2 kehapinna kohta) kaks korda nädalas iga 21-päevase tsükli 1., 4., 8. ja 11. päeval. Lisateavet koos lenalidomiidiga manustatavate ravimite annuse, ajakava ja annuse kohandamiste kohta vt lõigust 5.1 ja nende ravimi omaduste kokkuvõtetest. Soovitatav ravi kestus on kuni kaheksa 21-päevast ravit süklit (24 nädalat algset ravi). Ravi jätkamine: lenalidomiid kombinatsioonis deksametasooniga kuni progresseerumiseni Jätkata ravi lenalidomiidiga 25 mg suu kaudu üks kord ööpäevas korduvate 28-päevaste tsüklite 1…21. päeval kombinatsioonis deksametasooniga. Ravi tuleb jätkata kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Annuse vähendamise astmed Lenalidomiid a Algannus 25 mg Annusetase -1 20 mg Annusetase -2 15 mg Annusetase -3 10 mg Annusetase -4 5 mg Annusetase -5 2,5 mg a Kõikide ravimite annust võib vähendada teistest sõltumatult. Trombotsütopeenia Kui trombotsüütide arv Soovitatav tegevus langeb tasemele < 30 x 10 9 /l tõuseb jälle ≥ 50 x 10 9 /l Katkestada ravi lenalidomiidiga Alustada ravi lenalidomiidiga uuesti annusetasemel -1 üks kord ööpäevas igal järgmisel langemisel < 30×10 9 /l tõuseb jälle ≥ 50×10 9 /l Katkestada ravi lenalidomiidiga Alustada ravi lenalidomiidiga uuesti järgmisel madalamal annusetasemel üks kord ööpäevas Neutrofiilide absoluutarvud - n eutropeenia Kui neutrofiilide absoluutarv Soovitatav tegevus a langeb esmakordselt < 0,5 x 10 9 /l tõuseb jälle ≥ 1 x 10 9 /l ja neutropeenia on ainus täheldatud toksilisuse ilming Katkestada ravi lenalidomiidiga Taasalustada ravi lenalidomiidiga algannuses üks kord ööpäevas tõuseb jälle ≥ 0,5 x 10 9 /l ja lisaks neutropeeniale täheldatakse ka teisi annusest sõltuvaid hematoloogilisi toksilisuse ilminguid Taasalustada ravi lenalidomiidiga annusetasemel -1 üks kord ööpäevas igal järgmisel langemisel alla < 0,5 x 10 9 /l tõuseb jälle ≥ 0,5 x 10 9 /l Katkestada ravi lenalidomiidiga T aasalustada ravi lenalidomiidiga järgmise madalama annusetasemega üks kord ööpäevas. a Kui neutropeenia on mingil annusetasemel ainus toksilisuse ilming, võib arst lisada oma äranägemisel granulotsüütide kolooniaid stimuleerivat faktorit (G-CSF) ja jätta lenalidomiidi annusetaseme samaks. Lenalidomiid kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga koos järgneva lenalidomiidi säilitusraviga patsientidel, kellele siirdamine ei ole näidustatud Ravi lenalidomiidiga ei tohi alustada, kui neutrofiilide absoluutarv on < 1,5 x 10 9 /l ja/või trombotsüütide arv on < 75 x 10 9 /l. Soovitatav annus Lenalidomiidi soovitatav algannus on 10 mg üks kord ööpäevas suukaudselt korduvate 28 päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval kuni 9 tsüklit, melfalaan 0,18 mg/kg suukaudselt korduvate 28 päevaste tsüklite 1. kuni 4. päeval, prednisoon 2 mg/kg suukaudselt korduvate 28 päevaste tsüklite 1. kuni 4 päeval. Patsiente, kes on läbinud 9 ravitsüklit või kes talumatuse tõttu ei saa kombinatsio onravi lõpuni, ravitakse lenalidomiidi monoteraapiaga järgmiselt: 10 mg üks kord ööpäevas suukaudselt korduvate 28 päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval kuni haiguse progresseerumiseni. Annuse vähendamise astmed Lenalidomiid Melfalaan Prednisoon Algannus 10 mgª 0,18 mg/kg 2 mg/kg Annusetase -1 7,5 mg 0,14 mg/kg 1 mg/kg Annusetase -2 5 mg 0,10 mg/kg 0,5 mg/kg Annusetase -3 2,5 mg Ei ole kohaldatav 0,25 mg/kg ª Kui neutropeenia on mõnel annusetasemel ainus toksilisus e ilming , lisa da granulotsüütide kolooniaid stimuleeriv faktor (G-CSF) ja jät ta lenalidomiidi annusetase samaks . Trombotsütopeenia Kui trombotsüütide arv Soovitatav tegevus l angeb esmakordselt < 25 x 10 9 /l Katkesta da ravi lenalidomiidiga t õuseb jälle ≥ 25 x 10 9 /l Taasalusta da ravi lenalidomiidi ja melfalaaniga annusetasemel -1 i gal järgmisel langemisel < 30 x 10 9 /l Katkesta da ravi lenalidomiidiga t õuseb jälle ≥ 30 x 10 9 /l Taasalusta da ravi lenalidomiidiga järgmise madalama annusetasemega (annusetase -2 või -3) üks kord ööpäevas Neutrofiilide absoluutarvud – n eutropeenia Kui neutrofiilide absoluut arv Soovitatav tegevus ª l angeb esmakordselt < 0,5 x 10 9 /lª t õuseb jälle ≥ 0,5 x 10 9 /l ja neutropeenia on ainus täheldatud toksilisus e ilming Katkesta da ravi lenalidomiidiga Taasalusta da ravi lenalidomiidiga uuesti algannuses üks kord ööpäevas t õuseb jälle ≥ 0,5 x 10 9 /l ja lisaks neutropeeniale täheldatakse ka teisi annusest sõltuvaid hematoloogilisi toksilisus e ilminguid Taasalusta da ravi lenalidomiidiga annusetasemel -1 üks kord ööpäevas i gal järgmisel langemisel alla < 0,5 x 10 9 /l Katkesta da ravi lenalidomiidiga t õuseb jälle ≥ 0,5 x 10 9 /l Taasalusta da ravi lenalidomiidiga uuesti järgmisel madalamal annusetasemel üks kord ööpäevas a Kui neutropeenia on mingil annusetasemel ainus toksilisuse ilming, võib arst lisada oma äranägemisel granulotsüütide kolooniaid stimuleerivat faktorit (G-CSF) ja jätta lenalidomiidi annusetaseme samaks. Säilitusravi lenalidomiidiga patsientidel, kellele on tehtud autoloogsete tüvirakkude siirdamine Säilitusravi lenalidomiidiga võib alustada pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamise järgset piisavat hematoloogilist paranemist patsientidel, kellel puuduvad tõendid progresseerumise kohta. Ravi lenalidomiidiga ei tohi alustada, kui neutrofiilide absoluutarv on < 1,0 × 10 9 /l ja /või trombotsüütide arv on < 75 × 10 9 /l. Soovitatav annus Lenalidomiidi soovitatav algannus on 10 mg suu kaudu üks kord ööpäevas pidevalt (korduvate 28 päevaste tsüklite 1. ... 28. päeval) kuni haiguse progresseerumiseni või talumatuse tekkimiseni. Pärast lenalidomiidi säilitusravi 3 tsüklit võib annust suurendada taluvuse korral 15 mg-ni suu kaudu üks kord ööpäevas. Annuse vähendamise astmed Algannus (10 mg) Kui annust on suurendatud (15 mg) a Annusetase -1 5 mg 10 mg Annusetase -2 5 mg (päevad 1 ... 21 iga 28 päeva järel) 5 mg Annusetase -3 Ei ole kohaldatav 5 mg (päevad 1 ... 21 iga 28 päeva järel) Mitte kasutada annust alla 5 mg ( päevad 1…21 iga 28 päeva järel ) a Pärast 3 tsüklit säilitusravi lenalidomiidiga võib annust taluvuse korral suurendada 15 mg-ni suu kaudu üks kord ööpäevas. Trombotsütopeenia Kui trombotsüütide arv Soovitatav tegevus l angeb tasemele < 30 × 10 9 /l Katkesta da ravi lenalidomiidiga t õuseb jälle ≥ 30 × 10 9 /l Alusta da ravi lenalidomiidiga uuesti annusetasemel -1 üks kord ööpäevas i gal järgmisel langemisel < 30 × 10 9 /l Katkesta da ravi lenalidomiidiga t õuseb jälle ≥ 30 × 10 9 /l Alusta da ravi lenalidomiidiga uuesti järgmisel madalamal annusetasemel üks kord ööpäevas Neutrofiilide absoluutarvud – n eutropeenia Kui neutrofiilide absoluut arv Soovitatav tegevus a l angeb tasemele < 0,5 × 10 9 /l Katkesta da ravi lenalidomiidiga t õuseb jälle ≥ 0,5 × 10 9 /l Alusta da ravi lenalidomiidiga uuesti annusetasemel -1 üks kord ööpäevas i gal järgmisel langemisel < 0,5 × 10 9 /l Katkesta da ravi lenalidomiidiga t õuseb jälle ≥ 0,5 × 10 9 /l Alusta da ravi lenalidomiidiga uuesti järgmisel madalamal annusetasemel üks kord ööpäevas a Kui neutropeenia on mingil annusetasemel ainus toksilisuse ilming, võib arst lisada oma äranägemisel granulotsüütide kolooniaid stimuleerivat faktorit (G-CSF) ja jätta lenalidomiidi annusetasem e samaks. Hulgimüeloom, mida on vähemalt üks kord eelnevalt ravitud Ravi lenalidomiidiga ei tohi alustada, kui neutrofiilide absoluutarv on < 1,0 x 10 9 /l ja/või trombotsüütide arv < 75 x 10 9 /l või olenevalt luuüdi infiltreeritusest plasmarakkudega on trombotsüütide arv < 30 x 10 9 /l. Soovitatav annus Soovitatavaks algannuseks on 25 mg lenalidomiidi suukaudselt üks kord ööpäevas korduva 28 päevase tsükli 1. kuni 21. päeval. Deksametasooni soovitatav annus on 40 mg suukaudselt üks kord ööpäevas iga 28 päevase tsükli 1. kuni 4., 9. kuni 12. ja 17. kuni 20. päeval esimese 4 ravitsükli jooksul ning seejärel 40 mg üks kord ööpäevas iga 28 päeva järel 1. kuni 4. päeval. Ravimit määrav arst peab hoolikalt hindama, millist deksametasooni annus t kasutada, võttes arvesse patsiendi seisundit ja haiguse raskust. Annuse vähendamise astmed Algannus 25 mg Annusetase -1 15 mg Annusetase -2 10 mg Annusetase -3 5 mg Trombotsütopeenia Kui trombotsüütide arv Soovitatav tegevus e smakordselt langeb < 30 x 10 9 /l Katkesta da ravi lenalidomiidiga t õuseb jälle ≥ 30 x 10 9 /l Jätka ta lenalidomiidiga annusetasemel -1 i gal järgmisel langemisel < 30 x 10 9 /l Katkesta da ravi lenalidomiidiga t õuseb jälle ≥ 30 x 10 9 /l Jätka ta lenalidomiidiga ühe astme võrra väiksemal annusetasemel (annusetase -2 või -3) üks kord ööpäevas. Mitte annustada vähem kui 5 mg üks kord ööpäevas Neutrofiilide absoluutarvud – n eutropeenia Kui neutrofiilide absoluut arv Soovitatav tegevus ª e smakordselt langeb < 0,5 x 10 9 /l Katkesta da ravi lenalidomiidiga t õuseb jälle ≥ 0,5 x 10 9 /l ja kui neutropeenia on ainuke ilmnev toksilisus Jätka ta lenalidomiidiga algannuses üks kord ööpäevas Tõuseb jälle ≥ 0,5 x 10 9 /l ja kui ilmneb muu annusest sõltuv hematoloogiline toksilisus kui neutropeenia Jätka ta lenalidomiidiga annusetasemel -1 üks kord ööpäevas i gal järgmisel langemisel alla < 0,5 x 10 9 /l Katkesta da ravi lenalidomiidiga t õuseb jälle ≥ 0,5 x 10 9 /l Jätka ta lenalidomiidiga ühe astme võrra väiksemal annusetasemel (annusetase -1, -2 või -3) üks kord ööpäevas. Mitte annustada vähem kui 5 mg üks kord ööpäevas a Kui neutropeenia on mingil annusetasemel ainus toksilisuse ilming, võib arst lisada oma ära nägemisel granulotsüütide kolooniaid stimuleerivat faktorit (G-CSF) ja jätta lenalidomiidi annusetaseme samaks. Follikulaarne lümfoom Ravi lenalidomiidiga ei tohi alustada, kui neutrofiilide absoluutarv on < 1 x 10 9 /l ja/või trombotsüütide arv on < 50 x 10 9 /l, välja arvatud, kui see on sekundaarne lümfoomi infiltratsioonile luuüdisse. Soovitatav annus Lenalidomiidi soovitatav algannus on 20 mg suukaudselt üks kord ööpäevas korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval kuni 12 ravitsükli jooksul. Rituksimabi soovitatav algannus on 375 mg/m 2 intravenoosselt (i.v.) esimeses tsüklis (1., 8., 15. ja 22. päeval) üks kord nädalas ja 2. kuni 5. tsükli jooksul iga 28-päevase tsükli 1. päeval. Annuse vähendamise astmed Algannus 20 mg ük s kord ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1. kuni 21. päeval Annusetase -1 15 mg üks kord ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1. kuni 21. päeval Annusetase -2 10 mg üks kord ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1. kuni 21. päeval Annusetase -3 , 5 mg üks kord ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1. kuni 21. päeval Annuse kohandamise kohta rituksimabist põhjustatud toksilisuse korral vt vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet. Trombotsütopeenia Kui trombotsüütide arv Soovitatav tegevus langeb tasemele < 50 × 10 9 /l tõuseb jälle ≥ 50 × 10 9 /l igal järgmisel vähenemisel alla < 50 × 10 9 /l tõuseb jälle ≥ 50 × 10 9 /l Katkestada ravi lenalidomiidiga ja teha vähemalt iga 7 päeva järel täielik vereanalüüs Jätkata ravi lenalidomiidiga ühe astme võrra väiksemal annusetasemel (annusetase -1) Katkestada ravi lenalidomiidiga ja teha vähemalt iga 7 päeva järel täielik vereanalüüs Jätkata ravi lenalidomiidiga ühe astme võrra väiksemal annusetasemel (annusetase -2, -3). Mitte annustada madal amal annusetasemel kui -3 Neutrofiilide absoluutarvud – n eutropeenia Kui neutrofiilide absoluutarv Soovitatav tegevus a langeb tasemele <1 ,0 × 10 9 /l vähemalt 7 päevaks või väheneb <1 ,0 × 10 9 /l koos palavikuga (kehatemperatuur ≥ 38,5°C) või väheneb < 0,5 × 10 9 /l Katkestada ravi lenalidomiidiga ja teha vähemalt iga 7 päeva järel täielik vereanalüüs tõuseb jälle ≥ 1 ,0 × 10 9 /l Jätkata ravi lenalidomiidiga ühe astme võrra väiksemal annusetasemel (annusetase -1) igal järgmisel vähenemisel alla < 1 ,0 x 10 9 /l vähemalt 7 päevaks või vähenemisel < 1 ,0 x 10 9 /l koos palavikuga (kehatemperatuur ≥ 38,5°C) või vähenemisel < 0,5 x 10 9 /l tõuseb jälle ≥ 1 ,0 × 10 9 /l Katkestada ravi lenalidomiidiga ja teha vähemalt iga 7 päeva järel täielik vereanalüüs Jätkata ravi lenalidomiidiga ühe astme võrra väiksemal annusetasemel (annusetase -2, -3). Mitte annustada madalamal annusetasemel kui -3 a Kui neutropeenia on mingi l annusetasemel ainus toksilisuse ilming, võib arst lisada oma äranägemisel granulotsüütide kolooniaid stimuleerivat faktorit (G-CSF) . Follikulaarne lümfoom Kasvaja lahustussündroom Kõik patsiendid peavad saama esimese tsükli esi mesel nädalal või kliinilise näidustuse korral kauem kasvaja lahustussündroomi ennetavat ravi (allopurinool, rasburikaas või samaväärne , olenevalt raviasutuse juhistest) ja neid tuleb piisavalt hüdreerida (suu kaudu). Kasvaja lahustussündroomi suhtes jälgi miseks tuleb patsientidele teha esimese tsükli jooksul kord nädalas ja olenevalt kliinilisest näidustusest biokeemia vereanalüüsid. Ravi lenalidomiidiga võib jätkata (annuse säilitada), kui patsiendil tekib kasvaja lahustussündroom laboratoorsete näitajate põhjal või 1. astme kliiniline kasvaja lahustussündroom või jätkata ravi lenalidomiidiga arsti äranägemisel ühe taseme võrra väiksema annusega. Patsienti tuleb rohkelt intravenoosselt hüdreerida ja ravida kohalike ravijuhiste kohaselt , kuni elektrolüütide kõrvalekallete korrigeerimiseni. Hüperurikeemia vähendamiseks võidakse vajada ravi rasburikaasiga. Arsti otsusel võidakse patsient võtta haiglaravile. 2. kuni 4. astme kliinilise kasvaja lahutussündroomiga patsientidel tuleb ravi lenalidomiidiga katkestad a ja teha kord nädalas või olenevalt kliinilisest näidustusest biokeemia vereanalüüsid. Patsienti tuleb rohkelt intravenoosselt hüdreerida ja ravida kohalike ravijuhiste kohaselt , kuni elektrolüütide kõrvalekallete korrigeerimiseni. Arsti otsusel võidakse määrata ravi rasburikaasiga ja võtta patsient haiglaravile. Kui kasvaja lahustussündroom väheneb 0-astmeni, võib arsti otsusel alustada ravi lenalidomiidiga uuesti järgmisel annusetasemel (vt lõik 4.4). Kasvaja ägenemisreaktsioon (TFR, tumour flare reaction) Kasvaja ägenemisreaktsiooni 1. või 2. raskusastme korral võib arst otsustada jätkata patsiendi ravi lenalidomiidiga ilma katkestuseta või annust kohandamata. Arsti otsusel võidakse kasutada ravi mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega, piiratud aja jooksul kortikosteroididega ja/või narkootiliste analgeetikumidega. TFR 3. või 4. raskus astme korral tuleb ravi lenalidomiidiga katkestada ja alustada ravi mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega, kortikosteroididega ja/või narkootiliste analgeetikumidega. Kui TFR on taandunud ≤ 1. raskusastmeni, võib uuesti alu stada ravi lenalidomiidiga samal annusetasemel tsükli lõpuni. Patsiente võib sümptomite leevendamiseks ravida vastavalt kasvaja 1. ja 2. raskusastme TFR ravijuhendile (vt lõik 4.4). Kõik näidustused Lenalidomiidiga seotud 3. või 4. rask usastme toksilisuse korral tuleb ravi lenalidomiidiga peatada ja seda võib arsti otsusel taasalustada ühe astme võrra madalamal annusetasemel, kui toksilisus on vähenenud ≤ 2. raskusastmeni . 2. või 3. astme nahalööbe korral tuleb kaaluda ravi katkestamis t või lõpetamist lenalidomiidiga. Ravi lenalidomiidiga tuleb lõpetada angioödeemi, anafülaktilise reaktsiooni, 4. raskusastme lööbe, eksfoliatiivse või bulloosse lööbe korral või kui on Stevensi-Johnsoni sündroomi, epidermise toksilise nekrolüüsi või ravim ireaktsioon koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ( Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms , DRESS) kahtlus, ning nende reaktsioonide tõttu lõpetatud ravi ei tohi uuesti alustada. Erirühmad Lapsed Ohutusprobleemide tõttu ei tohi Lenalidomide Auxilia’t kasutada lastel ja noorukitel alates sünnist kuni vanuseni18 aastat (vt lõik 5.1). Eakad Praeguseks teadaolevad farmakokineetilised andmed on esitatud lõigus 5.2. Lenalidomiidi on kliinilistes uuringu tes kasutatud hulgimüeloomiga patsientidel, vanuses kuni 91 aastat (vt lõik 5.1). Eakatel patsientidel on neerufunktsioon suurema tõenäosusega langenud, mistõttu peab annuse valimisel olema ettevaatlik ning on mõttekas neerufunktsiooni edaspidi jälgida. Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom : patsien did , kellele siirdamine ei ole näidustatud Enne ravi kaalumist tuleb esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga 75 aastaseid ja vanemaid patsiente hoolikalt hinnata (vt lõik 4.4). Lenalidomiidi ja deksametasooni kombinatsiooniga ravitavatel patsientidel vanuses üle 75 aasta on deksametasooni algannus 20 mg üks kord ööpäevas iga 28 päevase ravitsükli 1., 8., 15. ja 22. päeval. Patsientidel vanuses üle 75 aasta, keda ravitakse lenalidomiidiga kombina tsioonis melfalaani ja prednisooniga, ei ole annuse kohandamine vajalik. 75 aastastel ja vanematel esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kellele manustati lenalidomiidi, oli sagedamini tõsiseid kõrvaltoimeid ja ravi katkestamist põhjustanud kõrvaltoimeid. Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidest talusid patsiendid vanuses üle 75 aasta kombinatsioonravi lenalidomiidiga halvemini kui noorem populatsioon. Need patsiendid katkestasid ravi talumatuse tõttu (3. või 4. raskusastme kõrval nähud ja tõsised kõrvalnähud) sagedamini kui patsiendid vanuses < 75 aastat. Hulgimüeloom : patsiendid, keda on vähemalt üks kord eelnevalt ravitud 65 - aastaste või vanemate hulgimüeloomiga patsientide osakaal ei olnud lenalidomiidi/deksametasooni ning platseebo/deksametasooni gruppide vahel oluliselt erinev. Nende ja nooremate patsientide võrdlemisel erinevusi ohutuse või efektiivsuse osas ei täheldatud, kuid eakamate isikute suuremat soodumust ei saa välistada. Follikulaarne lümfoom Follikulaarse lümfoomiga 65-aastastel või vanematel patsientidel, keda ravitakse lenalidomiidiga kombinatsioonis rituksimabiga, on kõrvaltoimete üldine esinemissagedus sarnane nende sagedusega alla 65 aasta vanustel patsientidel. Efektiivsuses nende kahe vanuserühma vah el üldisi erinevusi ei täheldatud. Neerukahjustusega patsiendid Lenalidomiid eritub eelkõige neerude kaudu; raskema neerukahjustusega patsiendid võivad taluda ravi halvemini (vt lõik 4.4). Annuse valimisel tuleb olla ettevaatlik, samuti on soovitatav jäl gida neerufunktsiooni. Kerge neerukahjustusega ja hulgimüeloomi ga või follikulaarse lümfoomiga patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Mõõduka või raske neerufunktsiooni häirega või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel on ravi algul ja kogu ravi ajal soovitatav kohandada annust vastavalt järgnevale tabelile. 3 faasi uuringutes lõppstaadiumis neeruhaigusega (kreatiniini kliirens CLcr < 30 ml/min, vajab dialüüsi) kogemusi ei ole. Hulgimüeloom Neerufunktsioon (CLcr) Annuse kohandamine Mõõdukas neerukahjustus (30 ≤ CLcr < 50 ml/min) 10 mg üks kord ööpäevas 1 Raske neerukahjustus (CLcr < 30 ml/min, mis ei vaja dialüüsi) 7,5 mg üks kord ööpäevas 2 15 mg igal teisel päeval Lõppstaadiumi neeruhaigus (CLcr < 30 ml/min, vajab dialüüsi) 5 mg üks kord ööpäevas. Dialüüsipäevadel tuleb annus manustada pärast dialüüsi. 1 Annust võib 2 ravitsükli järel suurendada 15 mg-ni üks kord ööpäevas, kui väiksem raviannus ei toimi ja patsient talub ravi hästi. 2 Riikides, kus on saadaval 7,5 mg kapsl id. Follikulaarne lümfoom Neeru funktsioon ( CLcr) Annuse kohandamine (korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval) Mõõdukas neerukahjustus (30 £ CLcr < 60 ml/min) 10 mg üks kord ööpäevas 1, 2 Raske neerukahjustus (CLcr < 30 mL/min, ei vaja dialüüsi) Andmed puuduvad 3 Lõppstaadiumis neeruhaigus (CLcr < 30 ml/min, vajab dialüüsi) Andmed puuduvad 3 1 Annust võib 2 ravitsükli järel suurendada kuni 15 mg üks kord ööpäevas, kui patsient talub ravi hästi. 2 Algannust 10 mg kasutavatel patsientidel annuse vähendamisel 3. või 4. astme neutropeenia või trombotsütopeenia või muu 3. või 4. astme toksilisuse vähendamiseks . Toksilisuse korral , mida seostatakse lenalidomiidiga, ei tohi annus olla väiksem kui 5 mg üle päeva või 2,5 mg üks kord ööpäevas. 3 Raske n eerukahjustuse või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiendid jäeti uuringust välja. Neerukahjustusega patsientidel peavad pärast ravi alustamist lenalidomiidiga järgnevad lenalidomiidi annuse muutused põhinema patsiendi individuaalsel ravimitaluvusel, nagu ülalpool kirjeldatud. Maksakahjustusega patsiendid Lenalidomiidi ei ole kahjustunud maksafunktsiooniga patsientidel vormikohaselt uuritud, samuti puuduvad spetsiifilised soovitused annustamise osas. Manustamisviis Suukaudne. Lenalidomide Auxilia kapsleid peab võtma suu kaudu ettenähtud päevadel ligikaudu samal kellaajal. Kapsleid ei tohi avada, purustada ega närida. Kapslid tuleb alla neelata tervelt, soovitavalt koos veega, toiduga või ilma. Kapsli väljutamiseks blistrist on soovitatav vajutada ainult kapsli ühele otsale, vähendades niimoodi kapsli deformeerumise või purunemise ohtu. 4.3 Vastunäidustused Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Rasedad naised. Rasestumisvõimelised naised, välja arvatud juhtu del, kus on täidetud kõik raseduse ennetusprogrammi tingimused (vt lõigud 4.4 ja 4.6). Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel Lenalidomiidi kasutamisel kombinatsioonis teiste ravimitega tuleb enne ravi alustamist tutvuda nende ravimi omaduste kokk uvõttega. Hoiatus raseduse korral Lenalidomiid on struktuurilt sarnane talidomiidiga. Talidomiid on inimesele teadaolevalt teratogeenne toimeaine, mis põhjustab raskeid ja eluohtlikke sünnidefekte. Ahvidel põhjustas lenalidomiid sarnaseid väärarendeid nag u kirjeldatud talidomiidiga (vt lõigud 4.6 ja 5.3). Lenalidomiidi kasutamisel raseduse ajal on lenalidomiid inimesele eeldatavasti teratogeenne. Kõikide patsientide puhul peavad olema täidetud raseduse ennetusprogrammi nõuded, välja arvatud juhtudel, kus on usaldusväärne tõendus selle kohta, et patsient ei ole võimeline rasestuma. Rasestumisvõimetu naise määratluskriteeriumid Naispatsienti või meespatsiendi naispartnerit tuleb pidada rasestumisvõimeliseks, välja arvatud juhtudel, kus on täidetud vähemalt üks alltoodud kriteeriumidest: vanus ≥ 50 aastat ja loomulik amenorröa ≥ 1 aasta jooksul (vähiravijärgne või imetamisaegne amenorröa ei välista fertiilsuse olemasolu) ; günekoloogi poolt tõendatud enneaegne munasarjade puudulikkus; anamnee sis bilateraalne salpingo-ooforektoomia või hüsterektoomia; XY-genotüüp, Turneri sündroom, emaka agenees. Nõustamine Rasestumisvõimelistele naistele on lenalidomiid vastunäidustatud, välja arvatud juhtudel, kus on täidetud kõik alltoodud tingimused: patsi ent saab aru eeldatavast teratogeensusohust sündimata lapsele; patsient saab aru efektiivse katkestusteta ravieelse kontratseptsiooni vajalikkusest vähemalt 4 nädala jooksul enne ravi algust, kogu ravi kestel ja vähemalt 4 nädala jooksul pärast ravi lõppu; isegi kui rasestumisvõimelisel naisel on amenorröa, peab ta järgima efektiivse kontratseptsiooni nõuet; patsient peab olema võimeline rakendama efektiivse kontratseptsiooni meetmeid; patsienti on teavitatud ning ta on aru saanud raseduse potentsiaalsetest tagajärgedest ja vajadusest potentsiaalse rasestumise korral viivitamatult pidada nõu arstiga; patsient saab aru ravi alustamise vajalikkusest, niipea kui lenalidomiid on väljastatud pärast rasedust välistavat laboriuuringut; patsient saab aru rasedust vä listava laboriuuringu vajalikkusest ja nõustub selle tegemisega iga vähemalt 4 nädala järel, välja arvatud tõendatud munajuhade kirurgilise sulgemise puhul; patsient kinnitab, et saab aru lenalidomiidi kasutamisega kaasnevatest ohtudest ja vajalikest e ttevaatusabinõudest. Lenalidomiidiga ravitavate meespatsientide farmakokineetilised andmed näitasid, et lenalidomiidi sisaldub inimese spermas ravi ajal äärmiselt vähesel määral ning tervete uuritavate spermas seda 3 päeva pärast aine manustamise lõppu en am ei leidunud (vt lõik 5.2). Ettevaatusabinõuna ja arvestades pikenenud eliminatsiooniajaga erirühmi, nt neerukahjustusega isikuid, peavad kõikide lenalidomiidi manustavate meespatsientide korral olema täidetud järgmised tingimused: patsient saab aru eeld atavast teratogeensusohust, mis kaasneb seksuaalvahekorraga raseda või rasestumisvõimelise naisega; patsient saab aru kondoomi kasutamise vajalikkusest, kui ta astub seksuaalvahekorda raseda või rasestumisvõimelise naisega, kes ei kasuta efektiivset rasestumisvastast vahendit (isegi kui mehele on tehtud vasektoomia), ravi ajal ja vähemalt 7 päeva pärast manustamise katkestamist ja/või ravi lõpetamist; patsient saab aru, et kui ravi ajal Lenalidomide Auxilia’ga või vahetult pärast ravi lõpetamist tema naispartner rasestub, peab ta kohe teavitama oma raviarsti ning soovitatav on suunata naispartner hindamiseks ja nõustamiseks teratoloogiale spetsialiseerunud või selles kogenud arsti juurde. Ravimi väljakirjutaja peab rasestumisvõimeliste naiste korral tagama järgnevat: patsient järgib raseduse ennetusprogrammi nõudeid, sh on tagatud, et patsient on suuteline nendest nõuetest adekvaatselt aru saama; patsient on eelnimetatud tingimustega nõus. Kontratseptsioon Ras estumisvõimelised naised peavad kasutama vähemalt ühte tõhusat kontratseptsioonimeetodit vähemalt 4 ravieelse nädala jooksul, ravi kestel ja kuni vähemalt 4 nädala jooksul pärast ravi lenalidomiidiga, ning isegi ravi katkestamisel, v.a juhul, kui patsient peab täielikult ja pidevalt kinni seksuaalvahekorrast hoidumisest, mida kinnitatakse igal kuul. Kui tõhus kontratseptsioon puudub, tuleb patsient suunata vastava väljaõppega tervishoiuspetsialisti juurde kontratseptsioonialasele nõustamisele, et alustada k ontratseptsiooniga. Järgmine loetelu hõlmab näiteid sobivatest kontratseptsioonimeetoditest: implantaat; levonorgestreeli vabastav emakasisene vahend; medroksüprogesteroonatsetaati sisaldav depoopreparaat, munajuhade kirurgiline sulgemine (tubaalne steril isatsioon); seksuaalvahekord ainult meespatsiendiga, kellele on tehtud vasektoomia; vasektoomia peab olema kinnitatud kahe negatiivse spermaanalüüsiga; ovulatsiooni pärssivad progesterooni sisaldavad ravimid (st desogestreel). Lenalidomiidi kombinatsioonr avi saavatel hulgimüeloomiga patsientidel ja vähemal määral lenalidomiidi monoteraapiat saavatel hulgimüeloomi ga patsientidel on suurenenud risk venoosse trombemboolia tekkeks, mistõttu ei ole kombineeritud suukaudsed rasestumisvastased ravimid soovitatavad (vt ka lõik 4.5). Kui patsient juba kasutab kombineeritud suukaudset kontratseptsiooni , peab patsient minema üle ühele eelnevalt loetletud tõhusatest meetoditest. Venoosse trombemboolia risk püsib 4...6 nädala jooksul pärast suukaudse kombineeritud kontratseptsiooni katkestamist. Kontratseptiivsete steroidide efektiivsus võib väheneda kaasuva ravi korral deksametasooniga (vt lõik 4.5). Implantaadid ja levonorgestreeli vaba stavad emakasisesed vahendid on seotud suurema infektsiooniriskiga paigaldamise ajal, samuti on suurenenud ebaregulaarse tupeverejooksu risk. Profülaktilist antibiootikumravi tuleb iseäranis kaaluda neutropeeniaga patsientidel. Vaske sisaldavad emakasisesed vahendid ei ole üldiselt soovitatavad paigaldamisega kaasneva infektsiooniohu tõttu ning menstruatsiooniaegse verekaotuse ohu tõttu, mis võib halvendada neutropeenia või trombotsütopeeniaga patsientide seisundit. Rasedusuuring Vastavalt allto odule tuleb kõikidel rasestumisvõimelistel naistel teha rasedusuuring (minimaalse tundlikkusega 25 mRÜ/ml) vastavalt kohalikule praktikale ja arstliku järelevalve tingimustes. See nõue hõlmab ka rasestumisvõimelisi naisi, kes hoiduvad täielikult ja pideval t seksuaalvahekorrast. Ideaalis peaks rasedusuuringu tegemine, ravimi väljakirjutamine ja väljaostmine toimuma ühel ja samal päeval. Lenalidomiidi väljastamine rasestumisvõimelistele naistele peab toimuma 7 päeva jooksul pärast retsepti väljakirjutamist. Enne ravi alustamist Rasedusuuring meditsiinilise järelevalve all tuleb teha vastuvõtul, kus lenalidomiid välja kirjutatakse või 3 päeva jooksul enne ravimi väljakirjutamist eeldusel, et patsient on kasutanud vähemalt 4 nädala jooksul efektiivset kontratse ptsiooni. Uuring peab tagama, et patsient ei ole rase alustades ravi lenalidomiidiga. Jälgimine ja ravi lõpetamine Rasedusuuringut meditsiinilise järelevalve all tuleb korrata vähemalt iga 4 nädala järel, sh vähemalt 4 nädalat pärast ravi lõppu, välja arvatud juhul, kui on tõendatud, et patsiendi munajuhad on kirurgiliselt suletud. Need rasedusuuringud tuleb teha vastuvõtul, kus ravimit välja kirjutatakse või 3 päeva jooksul enne seda. Täiendavad ettevaatusabinõud Patsiente tuleb juhendada, et na d ei annaks seda ravimit ühelegi teisele isikule ja viiksid ravi lõppemisel kõik kasutamata kapslid tagasi apteeki ohutuks hävitamiseks. Ravi ajal ja vähemalt 7 päeva pärast ravi lõppu lenalidomiidiga ei ole patsientidel lubatud olla vere doonor. Tervishoiutöötajad ja hooldajad peavad kandma blistri või kapsli käsitsemisel ühekordselt kasutatavaid kindaid. Rasedad või naised, kes arvavad, et võivad olla rasedad, ei tohi blistrit või kapslit käsitseda (vt lõik 6.6). Teabematerjalid, piir angud ravimi määramisele ja väljastamisele Müügiloa hoidja ülesandeks on varustada tervishoiutöötajaid teabematerjalidega, et aidata patsientidel vältida loote kokkupuudet lenalidomiidiga, rõhutades lenalidomiidi eeldatavat teratogeensust, andes nõu raviee lse kontratseptsiooni osas ja juhiseid rasedusuuringute vajalikkuse kohta. Ravi määraja peab teavitama mees- ja naispatsiente eeldatavast teratogeensusohust ja raseduse ennetusprogrammis ette nähtud rangete rasestumisvastaste meetmete vajalikkusest ning an dma patsientidele asjakohase patsiendi teabematerjali, patsiendikaardi ja/või samaväärse vahendi vastavalt riiklikult kehtestatud patsiendikaardi süsteemile. Koostöös iga riigi pädeva ametiasutusega on kehtestatud riigisisene kontrollitud turustamissüsteem . Kontrollitud turustamissüsteem hõlmab patsiendikaardi ja/või samaväärse vahendi kasutamist ravimi väljakirjutamise ja väljastamise kontrollimiseks ja üksikasjalike andmete kogumist näidustuse kohta, et jälgida hoolikalt ravimi kasutamist kinnitamata kasu tusnäidustusel riigi territooriumil. Ideaaljuhul peaksid rasedusuuring, retsepti väljakirjutamine ja ravimi väljastamine toimuma kõik samal päeval. Lenalidomiidi väljastamine rasestumisvõimelisele naisele peab toimuma 7 päeva jooksul alates selle väljakirj utamisest ja pärast meditsiinilise järelevalve all tehtud rasedusuuringu negatiivset tulemust. Rasestumisvõimelisele naisele võib ravimit välja kirjutada maksimaalselt 4 ravinädalaks vastavalt ametlike näidustuste annustamisskeemidele (vt lõik 4.2) ja kõikidele teistele patsientidele maksimaalselt 12 ravinädalaks. Muud erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel Müokardiinfarkt Lenalidomiidiga ravitud patsientidel on teatatud müokardiinfarktist, eriti neil, kellel on teadaolevaid riskitegureid, ja esimese 12 kuu jooksul kombinatsioonravi korral deksametasooniga. Teadaolevate riskiteguritega, sealhulgas varasema tromboosiga patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja püüda minimeerida kõik võimalikud riskitegurid (nt suitsetamine, hüperten sioon ja hüperlipideemia). Venoosne ja arteriaalne trombemboolia Hulgimüeloomiga patsientidel suurendab lenalidomiidi ja deksametasooni kombinatsioonravi venoosse trombemboolia (eelkõige süvaveenitromboosi ja kopsuarteri trombemboolia) tekkeriski . V enoos se trombemboolia tekkeriski täheldati vähem lenalidomiidi kasutamisel kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga . Hulgimüeloomi ga patsientide monoteraapia lenalidomiidiga oli seotud venoosse trombemboolia (valdavalt süvaveenitromboosi ja kopsuarteri trombemboolia) väiksema tekke riskiga kui lenalidomiidi kombinatsioonravi saanud hulgimüeloomiga patsientidel (vt lõigud 4.5 ja 4.8). H ulgimüeloomiga patsientidel suurendab lenalidomiidi ja deksametasooni kombinatsioonravi arteriaalse trombemboolia (eelkõige müokardiinfarkti ja tserebrovaskulaarsete juhtude) tekkeriski ja seda täheldati vähemal määral lenalidomiidi kombinatsioonravi korra l melfalaani ja prednisooniga. Arteriaalse trombemboolia risk on väiksem hulgimüeloomiga patsientidel, kes said monoteraapiat lenalidomiidiga, kui hulgimüeloomiga patsientidel, kes said kombinatsioonravi lenalidomiidiga. Seetõttu tuleb teadaolevate riskit eguritega, sealhulgas varasema tromboosiga patsiente hoolikalt jälgida. Tuleb püüda minimeerida kõik võimalikud riskitegurid (nt suitsetamine, hüpertensioon ja hüperlipideemia). Tromboosiriski võib nendel patsientidel suurendada ka erütropoeesi stimuleeriv ate ravimite samaaegne manustamine või varasem trombemboolia. Seetõttu peab olema ettevaatlik erütropoeesi stimuleerivate ravimite või muude tromboosiriski suurendavate ravimite (nt hormoonasendusravi) manustamisel hulgimüeloomiga patsientidele, kes saavad kombinatsioonravi lenalidomiidi ja deksametasooniga. Kui hemoglobiini kontsentratsioon on üle 12 g/dl, tuleb ravi erütropoeesi stimuleerivate ravimitega katkestada. Patsientidel ja arstidel soovitatakse olla tähelepanelikud võimaliku trombemboolia tunnus te ja sümptomite tekke osas. Patsiente tuleb juhendada, et selliste sümptomite korral , nagu õhupuudus, valu rindkeres, käe või jala turse , tuleb pöörduda arsti poole. Soovitatavad on profülaktilised tromboosivastased ravimid, eriti täiendavate tromboosi ri skiteguritega patsientidel. Otsus tromboosivastaste profülaktiliste abinõude rakendamise kohta tuleb teha individuaalselt, pärast patsiendi riskifaktorite tausta hoolikat analüüsimist. Kui patsiendil tekib ükskõik milline trombembooliajuht, tuleb ravi kat kestada ja alustada standardset antikoagulantravi. Kui patsient on antikoagulantravil stabiliseerunud ja trombembooliajuhu tüsistused on ravitud, võib uuesti alustada ravi lenalidomiidi originaalannusega sõltuvalt kasu-riski hinnangust. Patsient peab ravi ajal lenalidomiidiga saama edasi antikoagulantravi. Pulmonaalne hüpertensioon Lenalidomiidiga ravitud patsientidel on teatatud pulmonaalse hüpertensiooni juhtudest, millest mõned on lõppenud surmaga. Enne ravi alustamist lenalidomiidiga ja ravi ajal peab patsientidel hindama kaasuva kardiopulmonaalse haiguse nähte ja sümptomeid. Neutropeenia ja trombotsütopeenia Lenalidomiidi peamisteks annust piiravateks toksilisteks toimeteks on neutropeenia ja trombotsütopeenia. Enne ravi alustamist lenalidomiidiga, iga nädal ravikuuri esimese 8 nädala jooksul ja seejärel üks kord kuus, tuleb tsütopeenia jälgimise eesmärgil teh a täisvere analüüs, sh määrata leukotsüütide arv koos diferentsiaalloendusega, trombotsüütide arv, hemoglobiin ja hematokrit. Follikulaarse lümfoomiga patsiente tuleb jälgida 1. tsükli (28 päeva) esimese 3 nädala jooksul kord nädalas, 2. kuni 4. tsükli jooksul kord 2 nädala jooksul ja seejärel iga tsükli algul. Vajalikuks võib osutuda annustamise katkestamine ja/või annuse vähendamine (vt lõik 4.2). Neutropeenia korral peab arst kaaluma kasvufaktorite kasutamist patsiendi ravis. Patsienti tuleb nõustada, et ta teavitaks kohe arsti palavikuepisoodist. Patsientidel ja arstidel on soovitatav olla tähelepanelik veritsemise tunnuste ja sümptomite, sealhulgas petehhiate ja ninaverejooksude suhtes, eriti kui patsient kasutab samaaegselt ravimeid, mis võivad esile kutsuda veritsusi (vt lõik 4.8 „Veritsemishäired”). Lenalidomiidi manustamisel koos teiste müelosupressiivsete ravimitega peab olema ettevaatlik. Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom : patsien did , kes saavad säilitusravi lenalidomiidiga pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist Kõrvaltoimed uuringus CALGB 100104 hõlmasid juhte, millest teatati pärast melfalaani suurte annuste manustamist ( high dose melphalan , HDM) ja autoloogsete tüvirakkude siirdamist (autologous stem cell transplantation , ASCT) (HDM/ASCT) ning juhte säilitusravi perioodil. Teine analüüs tuvastas juhud, mis ilmnesid pärast säilitusravi algust. Uuringu IFM 2005-02 kõrvaltoimed pärinesid ainult säilitusravi perioodist. Kahes uuringus, milles hinnati lenalidomiidi säilitusravi esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kellele oli tehtud autoloogse tüviraku siirdamine, täheldati 4. raskusastme ne utropeeniat kokku sagedamini lenalidomiidi säilitusravi rühmades, võrreldes rühmadega, kes said säilitusraviks platseebot (uuringus CALGB 100104 vastavalt 32,1% vs 26,7% [16,1% vs 1,8% pärast säilitusravi algust] ja uuringus IFM 2005-02 vastavalt 16,4% vs 0,7%). Raviga seotud neutropeenia kõrvaltoimejuhtudest, mis põhjustasid ravi lõpetamise lenalidomiidiga, teatati vastavalt 2,2% uuringu CALGB 100104 patsientidest ja 2,4% uuringu IFM 2005-02 patsientidest. Mõlemas uuringus teatati 4. raskusastme febriilses t neutropeeniast sarnase sagedusega säilitusravi lenalidomiidi- ja platseeborühmades (uuringus CALGB 100104 vastavalt 0,4% vs 0,5% [0,4% vs 0,5% pärast säilitusravi algust] ja uuringus IFM 2005-02 vastavalt 0,3% vs 0%). Patsiente peab juhendama teatama viivitamatult kõikidest palavikuepisoodidest, sest vajalikuks võib osutuda ravi katkestamine ja/või annuse vähendamine (vt lõik 4.2). Uuringutes, milles hinnati lenalidomiidiga säilitusravi esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kelle le oli tehtud autoloogsete tüvirakkude siirdamine, täheldati lenalidomiidiga säilitusravi rühmades 3. ja 4. raskusastme neutropeenia suuremat esinemissagedust võrreldes platseeboga (uuringus CALGB 100104 vastavalt 37,5% vs 30,3% [17,9% vs 4,1% pärast säili tusravi algust] ja uuringus IFM 2005-02 vastavalt 13,0% vs 2,9%). Patsientidel ja arstidel on soovitatav olla tähelepanelik veritsemise tunnuste ja sümptomite, sealhulgas petehhiate ja ninaverejooksude suhtes, eriti kui patsient kasutab samal ajal ravimeid , mis võivad soodustada veritsemist (vt lõik 4.8 „Veritsemishäired”). • Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom: patsiendid, kellele siirdamine ei ole näidustatud ja keda ravitakse lenalidomiidiga kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga Uuringus SWOG S0777 täheldati 4. astme neutropeeniat harvem lenalidomiidi, bortesomiibi ja deksametasooni kombinatsioonravi (RVd) rühmas kui Rd võrdlusravi rühmas (2,7% vs 5,9%). 4. astme febriilsest neutropeeniast teatati RVd rühmas ja R d rühmas võrdsel määral (0,0% vs 0,4%). Patsiente peab juhendama, et nad teataks palavikuepisoodidest kohe; võib osutuda vajalikuks ravi katkestada ja/või annust vähendada (vt lõik 4.2). 3. või 4. astme trombotsütopeeniat täheldati RVd rühmas sagedamini kui Rd võrdlusrühmas (17,2 % vs 9,4%). Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom: patsiendid, kellele siirdamine ei ole näidustatud ja keda ravitakse lenalidomiidiga kombinatsioonis väikeses annuses deksametasooniga Lenalidomiidi ja väik e ses annuses deksametasoo ni kombinatsioonravi rühmades täheldati 4. raskusastme neutropeeniat vähem kui võrdlusrühmas (8,5% rühmades Rd [pidev ravi] ja Rd18 [18 neljanädalas t ravitsüklit]), võrreldes 15% melfalaani / prednisooni / talidomiidi rühmas, vt lõik 4.8). 4. raskusastme febriilse neutropeenia episoode oli võrdlusrühmaga samavõrra (0,6% rühmades Rd ja Rd18 lenalidomiidi / deksametasooniga ravitud patsientidel, võrreldes 0,7% melfalaani / prednisooni / talidomiidi rühmas, vt lõik 4 .8). 3 või 4. astme trombotsütopeeniat täheldati Rd- ja Rd18-rühmas vähem kui võrdlusrühmas (vastavalt 8,1% vs 11,1%). Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom : patsiendid, kellele siirdamine ei ole näidustatud ja keda ravitakse lenalidomiidiga kombinatsio onis melfalaani ja prednisooniga Kliinilistes uuringutes oli esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientide lenalidomiidi kombinatsioonravi melfalaani ja prednisooniga seotud 4. raskusastme neutropeenia suurema esinemissagedusega (34,1% melfalaani, pred nisooni ja lenalidomiidirühmas koos järgneva lenalidomiidiga [MPR+R] ning melfalaami, prednisooni ja lenalidomiidirühmas koos järgneva platseeboga [MPR+p], võrreldes 7,8% MPp+p rühma patsientidel; vt lõik 4.8). 4. raskusastme febriilse neutropeenia episo ode täheldati harva (1,7% MPR+R/MPR+p rühma patsientidel ja 0,0% MPp+p rühma patsientidel; vt lõik 4.8). Hulgimüeloomiga patsientide lenalidomiidi kombinatsioonravi melfalaani ja prednisooniga on seotud 3 ja 4. raskusastme trombotsütopeenia suurema esinem issagedusega (40,4% MPR+R/MPR+p rühma patsientidel ja 13,7% MPp+p rühma patsientidel; vt lõik 4.8). Hulgimüeloom : patsiendid, keda on vähemalt üks kord eelnevalt ravitud Vähemalt ühe korra eelnevalt ravitud hulgimüeloomiga patsientide lenalidomiidi kombinatsioonravi deksametasooniga on seotud 4. raskusastme neutropeenia suurema esinemissagedusega (5,1% lenalidomiidi / deksametasooniga ravitud patsientidel, võrreldes 0,6% platseebo / deksametasooniga ravitud patsientidel; vt lõik 4.8). 4. raskusastme febriilse neutropeenia episoode esines harva (0,6% lenalidomiidi / deksametasooniga ravitud patsientidel, võrreldes 0,0% platseebo / deksametasoon i ga ravi saanud patsientidel; vt lõik 4.8). Hulgimüeloomiga patsientide lenalidomiidi kombinatsioonravi deksametasooniga on seotud 3. ja 4. raskusastme trombotsütopeenia suurema esinemissagedusega (vastavalt 9,9% ja 1,4% lena lidomiidi / deksametasooniga ravitud patsientidel, võrreldes 2,3% ja 0,0% platseebo/deksametasooniga ravitud patsientidel; vt lõik 4.8). Follikulaarne lümfoom Lenalidomiidi ja rituksimabi kombinatsioonravi kasutamist follikulaarse lümfoomiga patsientidel seostatakse 3. või 4. astme neutropeenia suurema esinemissagedusega võrreldes platseebo/rituksimabi rühma patsientidega. Lenalidomiidi/rituksimabi rühmas täheldati sagedamini febriilset neutropeeniat ja 3. või 4. astme trombotsütopeeniat (vt lõik 4.8). Kilpnäärmehäired Teatatud on hüpotüreoosi ja hüpertüreoosi juhtudest. Enne ravi alustamis t on soovitatav kilpnäärmetalitlust mõjutavate kaasnevate haiguste optimaalne ravi. Soovitatav on hinnata kilpnäärmetalitlust enne ravi ja ravi ajal. Perifeerne neuropaatia Lenalidomiid on struktuurilt sarnane talidomiidiga, mis tekitab teadaolevalt raske t perifeerset neuropaatiat. Lenalidomiidi kasutamisel kombinatsioonis deksametasooniga või melfalaani ja prednisooniga või lenalidomiidi monoravi korral või lenalidomiidi pikaajalisel kasutamisel esmaselt diagnoositud hulgimüeloomi raviks perifeerse neutr opaatia sagenemist ei täheldatud. Hulgimüeloomiga patsientide kombinatsioonravi lenalidomiidi, intravenoosse bortesomiibi ja deksametasooniga on seotud perifeerse neuropaatia esinemissageduse suurenemisega. Bortesomiibi subkutaansel manustamisel oli esine missagedus väiksem. Lisateavet vt lõigust 4.8 ja bortesomiibi ravimi omaduste kokkuvõttest. Kasvaja ägenemisreaktsioon ja kasvaja lahustussündroom Lenalidomiidil on antineoplastiline toime, mistõttu võivad tekkida kasvaja lahustusündroomi tüsistused. Teatatud on k asvaja lahustussündroomi st ja kasvaja ägenemisreaktsiooni st (TFR) , sh surmaga lõppenud juh ud (vt lõik4.8) . Kasvaja lahustussündroomi ja TFR oht on nendel patsientidel, kellel on enne ravi alustamist suur kasvajakoormus. Alustades selliste patsientide ravi lenalidomiidiga peab olema ettevaatlik. Neid patsiente tul eb tähelepanelikult jälgida, eriti esimese tsükli ja annuse suurendamise ajal ning võtta kasutusele asjakohased ettevaatusabinõud. Follikulaarne lümfoom Soovitatav on hoolikas jälgimine ja hindamine TFR suhtes. TFR võib jäljendada haiguse progresseerumist. Patsiente, kellel tekkis 1. ja 2. raskusastme TFR , raviti kortikosteroidide, mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite ja/või narkootiliste analgeetikumidega TFR sümptomite leevendamiseks. Otsus TFR ravimeetmete rakendamiseks tuleb lange tada pärast konkreetse patsiendi hoolikat kliinilist hindamist (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Soovitatav on hoolikas jälgimine ja hindamine TFR suhtes. Patsiente tuleb hüdreerida ja nad peavad saama TFR ennetavat ravi lisaks üks kord nädalas biokeemia vereanalüüside tegemisele esimese tsükli jooksul või kauem , vastavalt kliinilisele näidustusele (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Allergilised reaktsioonid ja rasked nahareaktsioonid Lenalidomiidiga ravitud patsientidel on teatatud allergiliste reaktsioonide juhtudest, k.a angioödeem, anafülaktiline reaktsioon ja rasked nahareaktsioo nid, sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs ning eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (DRESS - sündroom) (vt lõik 4.8). Ravi määraja peab patsiente nende reaktsioonide tunnustest ja sümptomitest teavit ama ning andma juhise nende sümptomite tekkimisel kohe arsti poole pöörduda. Angioödeemi, anafülaktilise reaktsiooni, eksfoliatiivse või bulloosse lööbe tekkimisel või Stevensi-Johnsoni sündroomi, toksilise epidermaalse nekrolüüsi või DRESS -i kahtluse korral tuleb ravi lenalidomiidiga katkestada ning ravi ei tohi pärast nende reaktsioonide taandumist jätkata. Teist liiki nahareaktsioonide tekkimisel tuleb nende raskusastmest lähtudes kaaluda lenalidomiidiga ravi katkestamist või lõpetamist. Patsiente, kellel on varem ravi ajal talidomiidiga tekkinud allergilisi reaktsioone, tuleb hoolikalt jälgida, sest kirjanduses on teatatud lenalidomiidi ja talidomiidi vahelisest võimalikust ristreaktsioonist. Patsiente, kellel on varem tekkinud raske lööve seoses talidomiidiga, ei tohi lenalidomiidiga ravida . Laktoositalumatus Lenalidomide Auxilia kapslid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse ga , täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Teine primaarne pahaloomuline kasvaja Varem ravitud müeloomiga patsientide kliinilistes uuringutes täheldati lenalidomiidi/deksametasooni rühmas teise primaarse pahaloomulise kasvaja esinemissageduse suurenemist (3,98 juhtu 100 inimaasta kohta), võrreldes kontro llrühmadega (1,38 juhtu 100 inimaasta kohta). Mitteinvasiivse teise primaarse pahaloomulise kasvaja juhtumid on basaal- või lamerakulised nahavähid. Enamik invasiivse teise primaarse pahaloomulise kasvaja juhtumitest olid pahaloomulised soliidtuumorid. Kl iinilistes uuringutes esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidega, kellele siirdamine ei olnud näidustatud, täheldati patsientidel, kes said kombinatsioonravi lenalidomiidi, melfalaani ja prednisooniga kuni haiguse progresseerumiseni teise primaars e pahaloomulise hematoloogilise kasvaja tekkesageduse 4,9-kordset suurenemist (ägeda müeloidse leukeemia juhud; 1,75 juhtu 100 inimaasta kohta), võrreldes melfalaani ja prednisooni kombinatsioonraviga (0,36 juhtu 100 inimaasta kohta). Patsientidel, kes said kombinatsioonravi (9 tsüklit) lenalidomiidi, melfalaani ja prednisooniga, täheldati teiste primaarsete pahaloomuliste soliidtuumorite tekkesageduse 2,12-kordset suurenemist (1,57 juhtu 100 inimaasta kohta ), võrreldes melfa laani ja prednisooni kombinatsioonraviga (0,74 juhtu 100 inimaasta kohta). Lenalidomiidi koos deksametasooniga kuni progresseerumi seni või 18 kuu täitumiseni kasutavatel patsientidel teise primaarse pahaloomulise hematoloogilise kasvaja esinemissageduse suurenemist ei täheldatud (0,16 juhtu 100 inimaasta kohta), võrreldes talidomiidi kasutamisega kombinatsioonis melfalaani ja prednis ooniga (0,79 juhtu 100 inimaasta kohta). Patsientidel, kes said lenalidomiidi kombinatsioonravi deksametasooniga kuni haiguse progresseerumiseni või 18 kuud, täheldati teise primaarse pahaloomulise soliidtuumori tekkesageduse 1,3 kordset suurenemist (1,58 juhtu 100 inimaasta kohta), võrreldes talidomiidi kombinatsioonraviga melfalaani ja prednisooniga (1,19 juhtu 100 inimaasta kohta). Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kes said kombinatsioonravi lenalidomiidi, bortesomiibi ja deksametasooniga, oli teise primaarse hematoloogilise pahaloomulise kasvaja esinemissagedus 100 inimaasta kohta 0,00…0,16 juhtu ja teise primaarse pahaloomulise soliidtuumori esinemissagedus 100 inimaasta kohta 0,21…1,04 juhtu. Lenalidomiidiga seotud tei seste primaarsete pahaloomuliste kasvajate suurenenud risk on esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientide kontekstis relevantne ka pärast tüvirakkude siirdamist. Kuigi see risk ei ole veel täiesti selge, tuleb sellega arvestada, kasutades Lenalidomid e Auxilia ’t sellises olukorras või kaaludes kasutamist. Hematoloogiliste kasvajate, eriti ägeda müeloidse leukeemia ja B rakkude pahaloomuliste kasvajate (sh Hodgkini lümfoom) tekkesagedus oli 1,31 juhtu 100 inimaasta kohta lenalidomiidi rühmades ja 0,58 juhtu 100 inimaasta kohta platseebo rühmades (1,02 juhtu 100 inimaasta kohta lenalidomiidiga ravitud patsientidel pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist ja 0,60 ju htu 100 inimaasta kohta patsientidel, kellele ei manustatud lenalidomiidi pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist). Teise primaarse pahaloomulise soliidtuumori tekkesagedus oli 1,36 juhtu 100 inimaasta kohta lenalidomiidi rühmades ja 1,05 juhtu 100 inim aasta kohta platseeborühmades (1,26 juhtu 100 inimaasta kohta lenalidomiidiga ravitud patsientidel pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist ja 1 ,60 juhtu 100 inimaasta kohta patsientidel, kellele ei manustatud lenalidomiidi pärast autoloogsete tüvirakku de siirdamist). Teise primaarse pahaloomulise hematoloogilise kasvaja tekkeriski peab arvestama enne ravi alustamist lenalidomiidiga kas kombinatsioonis melfalaaniga või vahetult pärast suureannuselist ravi melfalaaniga ja autoloogse tüviraku siirdamist. Arst peab patsiente enne ravi ja ravi ajal hoolikalt hindama standardsete vähiskriinimismeetoditega teise primaarse pahaloomulise kasvaja tekkimise suhtes ja alustama ravi vastavalt näidustusele. Teised primaarsed pahaloomulised kasvajad follikulaarse lümfoomi korral Kliini li ses uuringus retsidiveerunud/refraktoorse indolentse mitte-Hodgkini lümfoomiga, sealhulgas follikulaarse lümfoomiga patsientidel teiste primaarsete pahaloomuliste kasvajate tekkimise riski suurenemist lenalidomiidi/rituksimabi rühmas võrreldes platseebo/ri tuksimabi rühmaga ei täheldatud. Teise primaarse pahaloomulise hematoloogilise kasvaja ägeda müeloidse lümfoomi tekkimist esines lenalidomiidi/rituksimabi rühmas 100 inimaasta kohta 0,29 võrreldes 0,29-ga 100 inimaasta kohta platseebot/rituksimabi kasutanu d patsientidel. Hematoloogiliste ja soliidtuumorite esinemissagedus teise primaarse pahaloomulise kasvajana (välja arvatud mittemelanoomsed nahavähid) oli lenalidomiidi/rituksimabi rühmas 100 inimaasta kohta 0,87 võrreldes 1,17-ga 100 inimaasta kohta plats eebot/rituksimabi kasutanud patsientidel, mediaanne järelkontrolli kestus oli 30,59 kuud (vahemikus 0,6 kuni 50,9 kuud). Mittemelanoomsed nahavähid on tuvastatud risk ja hõlmavad lame- või basaalrakulisi nahavähke. Arst peab jälgima patsiente teiste prim aarsete pahaloomuliste kasvajate arenemise suhtes. Kaaludes ravi alustamist lenalidomiidiga, tuleb võtta arvesse nii lenalidomiidist saadavat potentsiaalset kasu kui ka teiste primaarsete pahaloomuliste kasvajate tekkimise riski. Maksa häired Patsientidel, kes said kombinatsioonravi lenalidomiidiga, on teatatud maksapuudulikkusest, ka surmaga lõppenud juhud: äge maksapuudulikkus, toksiline hepatiit, tsütolüütiline hepatiit, kolestaatiline hepatiit ning tsütolüütilise ja kolestaatilise hepatiidi segavorm. Ravimitest põhjustatud raske hepatotoksilisuse tekkemehhanism ei ole teada, kuigi mõnel juhul võivad riskiteguriteks olla kaasuv maksa viirusinfektsioon, maksaensüümide suurenenud aktiivsus ravieelselt ja võimalik, et ka antibioot ikumravi. Sageli teatati kõrvalekalletest maksafunktsiooni laboratoorsetes näitajates, mis olid üldjuhul asümptomaatilised ja annustamise katkestamisel pöörduvad. Näitajate ravieelsete tasemete taastumisel võib kaaluda ravi väiksema annusega. Lenalidomii d eritub neerude kaudu. Neerukahjustusega patsientidel on tähtis annust kohandada, et vältida kontsentratsioone vereplasmas, mis võivad suurendada hematoloogiliste kõrvaltoimete sagenemise või hepatotoksilisuse riski. Soovitatav on jälgida maksafunktsiooni , eriti samaaegse või varasema maksa viirusinfektsiooni korral või kui lenalidomiidi kasutatakse koos ravimitega, mis on teadaolevalt seotud maksafunktsiooni häiretega. Infektsioon koos neutropeeniaga või ilma Hulgimüeloomiga patsientidel on soodumus infe ktsioonide, k.a pneumoonia tekkeks. Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kellele siirdamine ei olnud näidustatud, täheldati lenalidomiidi ja deksametasooni kombinatsioonravi korral infektsioone sagedamini kui MPT raviskeemiga ning esmaselt d iagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kellele oli tehtud autoloogne tüviraku siirdamine, sagedamini säilitusravi korral lenalidomiidiga kui platseebo korral. Neutropeeniaga kaasnesid ≥ 3. raskusastme infektsioonid vähem kui kolmandikul patsientidest. T eadaolevate infektsiooni riskiteguritega patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Kõikidel patsientidel tuleb soovitada pöörduda infektsiooni esmaste tunnuste (nt köha, palavik jt) tekkimisel kohe arsti poole, et varase raviga selle raskust vähendada. Viiruse r eaktiveerumine Lenalidomiidiga ravitud patsientidel on teatatud viiruse reaktiveerumise juhtudest, k.a tõsiseid herpes zoster ’i või B-hepatiidi viiruse ( hepatitis B virus , HBV) reaktiveerumise juhud. Mõned viiruse reaktiveerumise juhud lõppesid sur maga. Mõnel juhul oli herpes zoster ’i reaktiveerumise tulemuseks dissemineeritud herpesinfektsioon, herpesmeningiit või silmade herpesinfektsioon, mistõttu tuli ravi lenalidomiidiga katkestada või püsivalt lõpetada ning rakendada asjakohast viirusvastast ravi. B hepatiidi reaktiveerumisest on harva teatatud lenalidomiidiga ravitavatel patsientidel, kes on varem nakatunud HBV -ga . Mõnel juhul on see progresseerunud ägedaks maksapuudulikkuseks, mille tõttu tuli ravi lenalidomiidiga lõpetada ja rakendada asjakohast viirusvastast ravi. Enne ravi alustamist lenalidomiidiga tuleb määrata kindlaks B hepatiidi viirusnakkuse olukord. Patsientide suhtes, kelle uuringutulemus näitab HBV infektsiooni olemasolu, on soovitatav ko nsulteerida B hepatiidi ravis pädeva arstiga. Eelnevalt HBV-ga nakatunud patsientide, ka anti HBc positiivsete, kuid HBsAg negatiivsete patsientide ravimisel lenalidomiidiga peab olema ettevaatlik. Neid patsiente tuleb kogu ravi jooksul hoolikalt jälgida aktiivse HBV infektsiooni tunnuste ja sümptomite suhtes. Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia Lenalidomiidi kasutajatel on teatatud progressiivse multifokaalse leukoentsefalopaatia ( progressive multifocal leukoencephalopathy , PML ) juhtudest, sealhulgas fataalsetest. PML-i tekkest on teatatud mitu kuud kuni mitu aastat pärast ravi alustamist lenalidomiidiga . Teatatud juhud on üldiselt seotud patsientidega, kes võtsid samaaegselt deksametasooni või kes olid varem saanud muud immuunosupresseerivat keemiaravi. Uute või süvenevate neuroloogiliste sümptomite , kognitiivsete või käitumuslike nähtude või sümptomitega patsiente peab arst korrapäraselt jälgima ja arvestama diferentsiaaldiagnostikas PML-i võimalust. Patsientide le tuleb samuti soovitada rääkida ravist oma partnerile või hooldajale, kes võivad märgata sümptomeid, millest patsiendid ei ole ise teadlikud. PML-i hindamine peab põhinema neuroloogilisel läbivaatusel, peaaju magnetresonantstomograafial ja liikvorianalü üsil JC-viiruse (JCV) DNA suhtes polümeraasi ahelreaktsiooni ( polymerase chain reaction , PCR) meetodil või ajubiopsial koos JCV määramisega. JCV suhtes negatiivne PCR ei välista PML-i. Alternatiivse diagnoosi puudumisel on põhjendatud edasine jälgimine ja hindamine. PML-i kahtluse korral tuleb ravimi edasine manustamine peatada, kuni PML-i diagnoos on välistatud. PML-i kinnitamisel tuleb ravi lenalidomiid iga lõplikult katkestada. Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsiendid Lenalidomiidi manustamisel osana kombinatsioonravist oli talumatuse (3. või 4. raskusastme kõrvalnähud, tõsised kõrvalnähud, ravi katkestamine) esinemissagedus suurem patsientidel vanuses > 75 aastat, III staadiumi haiguse korral ISS määratluse alusel, ECO G PS ≥ 2 või CLcr < 60 ml/min korral. Patsientide võimekust taluda kombinatsioonravi lenalidomiidiga tuleb hoolikalt hinnata, arvestades nende vanust , ISS III staadiumi, ECOG PS ≥ 2 või CLcr < 60 ml/min (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Katar akt Patsientidel, kes saavad lenalidomiidi kombinatsioonravi deksametasooniga on sagedamini teatatud katarakti tekkest, eriti pikaajalise ravi korral. Soovitatav on nägemisvõimet regulaarselt jälgida. 4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed Erütropoeesi stimuleerivate ravimite või teiste tromboosiohtu suurendavate ravimite (nt hormoonasendusravi) manustamisel patsientidele, kes saavad lenalidomiidi kombinatsioonravi deksametasooniga, peab olema ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Suukaudsed rasestumisvastased ravimid Koostoimeuuringuid suukaudsete rasestumisvastaste ravimitega ei ole tehtud. Lenalidomiid ei ole ensüümide indutseerija. In vitro uuringus inimese hepatotsüütidega ei indutseerinud lenalidomiid erinevates testitud kontsentratsioon ides CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ega CYP34A/5. Seetõttu ei ole tõenäoline indutseerimine, mis viib ravimite, k.a hormonaalsete kontratseptiivide, efektiivsuse languseni, kui lenalidomiidi manustatakse monoravimina. Deksametasoon on siiski teadaolevalt CYP3A4 nõrk indutseerija ja mõjutab tõenäoliselt ka teisi ensüüme ja kandurvalke. Suukaudsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsuse vähenemine ravi ajal ei ole välistatud. Raseduse vältimiseks peab rakendama tõhusaid meetmeid (vt lõigud 4.4 ja 4.6). V arfariin Mitmete lenalidomiidi 10 mg annuste koosmanustamine ei mõjutanud R- ja S varfariini üksikannuse farmakokineetikat. Üksiku 25 mg varfariini annuse koosmanustamine ei mõjustanud lenalidomiidi farmakokineetikat. Ei ole siiski teada, kas koostoime eks isteerib kliinilise kasutuse korral (kombinatsioonravi deksametasooniga). Deksametasoon on nõrk kuni mõõdukas ensüümide indutseerija ja selle toime varfariinile on teadmata. Ravi ajal on soovitav tähelepanelikult jälgida varfariini kontsentratsiooni. Digoksiin Samaaegne 10 mg lenalidomiidi manustamine üks kord ööpäevas suurendas digoksiini (0,5 mg, üksikannus) süsteemset saadavust vereplasmas 14% võrra (90% usaldusvahemik: 0,52%...28,2%.) Ei ole teada, kas toime on erinev kliinilise kasutuse korral (le nalidomiidi suuremad annused ja kaasuv ravi deksametasooniga). Seetõttu on ravi ajal lenalidomiidiga soovitatav jälgida digoksiini kontsentratsiooni. Statiinid Statiinide samaaegsel manustamisel lenalidomiidiga suureneb rabdomüolüüsi risk, mis võib olla l ihtsalt aditiivne risk. Eriti ravi esimestel nädalatel tuleb patsienti põhjalikumalt kliiniliselt ja laboratoorselt jälgida. Deksametasoon Deksametasooni samaaegsel manustamisel (40 mg üks kord ööpäevas) ühekordselt või korduvalt ei ole kliiniliselt oluli st mõju korduvalt manustatava lenalidomiidi (25 mg üks kord ööpäevas) farmakokineetikale. Koostoimed P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitoritega Lenalidomiid on P-gp substraat in vitro , kuid ei ole P-gp inhibiitor. P-gp tugeva inhibiitori, kinidiini (600 mg k aks korda ööpäevas) või mõõduka P-gp inhibiitori/substraadi temsiroliimuse (25 mg) samaaegsel korduval manustamisel ei ole kliiniliselt olulist mõju lenalidomiidi (25 mg) farmakokineetikale. Lenalidomiidi samaaegne manustamine ei mõjuta temsiroliimuse farm akokineetikat. 4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine Potentsiaalse teratogeensuse tõttu tuleb lenalidomiidi määrata raseduse ennetusprogrammi järgides (vt lõik 4.4), välja arvatud juhtudel, mil on usaldusväärne tõendus selle kohta, et patsient ei ole võim eline rasestuma. Rasestumisvõimelised naised/kontratseptsioon meestel ja naistel Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama tõhusat rasestumisvastast meetodit. Kui lenalidomiidiga ravitav naine rasestub, tuleb ravi katkestada ning suunata patsient hindam iseks ja nõustamiseks teratoloogiale spetsialiseerunud või selles kogenud arsti juurde. Kui lenalidomiidiga ravitava meespatsiendi partner rasestub, soovitatakse naispartner suunata hindamiseks ja nõustamiseks teratoloogiale spetsialiseerunud või selles ko genud arsti juurde. Lenalidomiidi sisaldub inimese spermas ravi ajal äärmiselt vähesel määral ning tervete uuritavate spermas seda 3 päeva pärast aine manustamise lõppu enam ei leidunud (vt lõik 5.2). Ettevaatusabinõuna ja arvestades pikenenud eliminatsiooniajaga erirühmi, nt neerukahjustusega isikuid, peavad kõik lenalidomiidiga ravitavad meespatsiendid kasutama kondoomi terve ravikuuri vältel , ravimi võtmise katkestamise ajal ja 1 nädala jooksul pärast ravi lõppu , kui nende partner on rase või rasestumisvõimeline ja kontratseptsioon puudub. Rasedus Lenalidomiid on struktuurilt sarnane talidomiidiga. Talidomiid on inimesele teadaolevalt teratogeenne toimeaine, mis põhjustab raskeid ja eluohtlikke sünnidefekte. Ahvidel põhjustas lenalidomiid sarnaseid väärarendeid nagu on kirjeldatud talidomiidiga (vt lõik 5.3). Seetõttu avaldab lenalidomiid eeldatavat teratogeenset toimet ja lenalidomiid on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Imetamine Lenalidomiidi eritumise kohta rinnapiima andmed puuduvad. Seetõttu t uleb ravi ajal lenalidomiidiga imetamine lõpetada. Fertiilsus Fertiilsuse uuringus rottidega ei põhjustanud lenalidomiidi annused kuni 500 mg/kg (ligikaudu 200 kuni 500 korda suurem inimannustest , vastavalt 25 mg ja 10 mg, kehapindala põhjal) kõrvaltoimei d fertiilsusele ega toksilisust emasloomale. 4.7 Toime reaktsioonikiirusele Lenalidomiid mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Lenalidomiidi kasutamisel on teadaolevalt esinenud väsimust, pearinglust , unisust, vertiigot ja nägemishäireid. Seetõttu soovitatakse autojuhtimisel või masinatega töötamisel olla ettevaatlik. Kõrvaltoimed Ohutusprofiili kokkuvõte Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom iga patsien did , kes saavad pärast a utoloogsete tüvirakkude siirdamist säilitusravi lenalidomiidiga Kõrvaltoimete määratlemisel uuringus CALGB 100104 rakendati konservatiivset lähenemist. Tabelis 1 kirjeldatud kõrvaltoimed hõlmasid juhte pärast suureannuselist ravi melfalaaniga ja autoloogse t tüviraku siirdamist ning sündmusi säilitusravi perioodist. Teine analüüs, mis tuvastas pärast säilitusravi algust ilmnenud kõrvaltoimed, viitab sellele, et tabelis 1 kirjeldatud sagedused võivad olla suuremad kui tegelikult säilitusravi perioodil tähelda tud. Uuringu IFM 2005-02 kõrvaltoimed pärinesid ainult säilitusravi perioodist. Lenalidomiidiga säilitusravi saavatel patsientidel täheldati platseeboga võrreldes sagedamini (≥ 5%) järgmisi tõsiseid kõrvaltoimeid: uuringus IFM 2005-02 kopsupõletik (10,6%; üldtermin); uuringus CALGB 100104 kopsuinfektsioon (9,4% [9,4% pärast säilitusravi algust]). Uuringus IFM 2005-02 täheldati lenalidomiidiga säilitusravi saavatel patsientidel platseeboga võrreldes sagedamini järgmisi kõrvaltoimeid: neutropeenia (60,8%), bronhiit (47,4%), kõhulahtisus (38,9%), nasofarüngiit (34,8%), lihasspasmid (33,4%), leukopeenia (31,7%), asteenia (29,7%), köha (27,3%), trombotsütopeenia (23,5%), gastroenteriit (22,5%) ja palavik (20,5%). Uuringus C ALGB 100104 täheldati lenalidomiidiga säilitusravi saavatel patsientidel platseeboga võrreldes sagedamini järgmisi kõrvaltoimeid: neutropeenia (79,0% [71,9% pärast säilitusravi algust]), trombotsütopeenia (72,3% [61,6%]), kõhulahtisus (54,5% [46,4%]), lööv e (31,7% [25,0%]), ülemiste hingamisteede infektsioon (26,8% [26,8%]), väsimus (22,8% [17,9%]), leukopeenia (22,8% [18,8%]) ja aneemia (21,0% [13,8%]). Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsiendid, kellele siirdamine ei ole näidustatud ning keda ravit akse lenalidomiidiga kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga Uuringus SWOG S0777 lenalidomiidi kasutamisel kombinatsioonis intravenoosse bortesomiibi ja deksametasooniga sagedamini (≥ 5%) täheldatud tõsised kõrvaltoimed, võrreldes lenalidomiidi ja deksametasooni kombinatsioonraviga, olid hüpotensioon (6,5%), kopsuinfektsioon (5,7%), dehüdratsioon (5,0%) . Kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini lenalidomiidi kasutamisel kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga , võrreldes lenalidomiidi ja deksametasooni kombinatsioonraviga, olid väsimus (73,7%), perifeerne neuropaatia (71,8%), trombotsütopeenia (57,6%), kõhukinnisus (56,1%), hüpokaltseemia (50,0%). Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsiendid, kellele siird amine ei ole näidustatud ja kes saavad lenalidomiidi kombinatsioonravi väik e ses annuses deksametasooniga Tõsised kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini (≥ 5%) lenalidomiidi kombinatsioonravi korral väikeses annuses deksametasooniga (Rd ja Rd18), võrreldes melfalaani, prednisooni ja talidomiidi kombinatsioonraviga (MPT), olid järgmised: kopsupõletik (9,8%); neerupuudulikkus (sealhulgas äge ) ( 6,3%). Kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini Rd- või Rd18-rühmas kui MPT-rühmas, olid kõhulahtisus (45,5%), väsimus (32,8%), seljavalu (32,0%), asteenia (28,2%), unetus (27,6%), lööve (24,3%), söögi isu vähenemine (23,1%), köha (22,7%), palavik (21,4%) ja lihasspasmid (20,5%). Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom ga patsiendid, kellele siirdamine ei ole näidustatud ja kes saavad lenalidomiidi kombinatsioonravi melfalaani ja prednisooniga Tõsised kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini (≥ 5%) kombinatsioonrav i korral melfalaani, prednisooni ja lenalidomiidiga, millele järgnes säilitusravi lenalidomiidiga (MPR+R) või melfalaani, prednisooni ja lenalidomiidiga, millele järgnes platseebo (MPR+p), võrreldes melfalaani, prednisooni ja platseebo kombinatsioonraviga, millele järgnes platseebo (MPp+p), olid järgmised: febriilne neutropeenia (6,0%); aneemia (5,3%). Kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini MPR+R või MPR+p korral kui MPp+p korral, olid neutropeenia (83,3%), aneemia (70,7%), trombotsütopeenia (70,0%), leuk opeenia (38,8%), kõhukinnisus (34,0%), kõhulahtisus (33,3%), lööve (28,9%), palavik (27,0%), perifeerne turse (25,0%), köha (24,0%), söögiisu vähenemine (23,7%) ja asteenia (22,0%). Hulgimüeloomiga patsiendid, keda on vähemalt üks kord eelnevalt ravitud K ahes 3 . faasi platseebokontrolliga uuringus said 353 hulgimüeloomiga patsienti kombinatsioonravi lenalidomiidi / deksametasooniga ning 351 patsienti kombinatsioonravi platseebo / deksametasooniga. Kõige tõsise mad kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini kombinatsioonravi korral lenalidomiid / deksametasooniga kui platseebo / deksametasooni kombinatsioonravi korral, olid järgmised: venoosne trombemboolia (süvaveenitromboos , kopsuarteri trombemboolia ) ( v t lõik 4.4); 4. raskusastme neutropeenia (vt lõik 4.4). K õrvaltoimed, mis tekkisid sagedamini lenalidomiidi ja deksametasooniga kui platseebo ja deksametasooniga hulgimüeloomi kliiniliste uuringute (MM-009 ja MM-010) koondandmete põhjal, olid väsimus (43,9%), neutropeenia (42,2%), kõhukinnisus (40,5%), kõhulahtisus (38,5%), lihaskramp (33,4%), aneemia (31,4%), trombotsütopeenia (21,5%) ja lööve (21,2%). Müelodüsplastilised sündroomid Lenalidomiidi üldine ohutusprofiil müelodüsplastiliste sündroomidega patsientidel põhineb kokku 286 patsiendi andmetel ühest 2 . faasi uuringust ja ühest 3 . faasi uuringust (vt lõik 5.1). 2 . faasi uuringus said kõik 148 patsienti ravi lenalidomiidiga. 3 . faasi uuringu topeltpimedas faasis manustati 69 patsiendile lenalidomiidi annuses 5 mg, 69 patsiendile lenalidomiidi annuses 10 mg ja 67 patsienti said platseebot. Enamik lenalidomiidi k õrvaltoimeid tekkis esimesel 16 ravinädalal. Tõsised kõrvaltoimed on muuhulgas: venoosne trombemboolia (süvaveenitromboos, kopsuarteri tromb emboolia ) ( vt lõik 4.4); 3. või 4. raskusastme neutropeenia, febriilne neutropeenia ja 3. või 4. raskusastme tro mbotsütopeenia (vt lõik 4.4). Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed, mis tekkisid sagedamini 3 . faasi uuringu lenalidomiidi rühmades kui kontrollrühmas, olid neutropeenia (76,8%), trombotsütopeenia (46,4%), kõhulahtisus (34,8%), kõhukinnisus (19,6% ), iiveldus (19,6%), sügelus (25,4%), lööve (18,1%), väsimus (18,1%) ja lihasspasmid (16,7%). Mantelrakuline lümfoom Lenalidomiidi üldine ohutusprofiil mantelrakulise lümfoomiga patsientidel põhineb kokku 254 patsiendi andmetel 2 . faasi randomiseeritud kontrollitud uuringust MCL-002 (vt lõik 5.1). Tabelisse 3 on täiendavalt lisatud kõrvaltoimed toetavast uuringust MCL-001. Tõsised kõrvaltoimed, mida täheldati uuringu MCL-002 (vähemalt 2 protsendine erinevus) lenalidomiidi rühmas s agedamini kui kontrollrühmas, olid: neutropeenia (3,6%); kopsuarteri trombemboolia (3,6%); kõhulahtisus (3,6%). Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed, mis tekkisid uuringu MCL-002 lenalidomiidi rühmas sagedamini kui kontrollrühmas, olid neutropeenia (50,9%), aneemia (28,7%), kõhulahtisus (22,8%), väsimus (21,0%), kõhukinnisus (17,4%), palavik (16,8%) ja lööve (sh allergiline dermatiit ) ( 16,2%). Uuringus MCL-002 oli üldise varajase suremuse (20 nädala jooksul) ilmne suurenemine. Patsien tidel, kellel ravieelselt on suur kasvajakoormus, on varajase surma tõenäosus suurem: varajane suremus lenalidomiidi rühmas oli 16/81 (20%) ja kontrollrühmas 2/28 (7%). 52 nädala jooksul olid vastavad näitajad 32/81 (39,5%) ja 6/28 (21%) ( vt lõik 5.1 ) . 1 . ravitsükli jooksul katkestati suure kasvajakoormusega patsientide ravi lenalidomiidi rühmas 11/81 (14%) vs. kontrollrühmas 1/28 (4%). Suure kasvajakoormusega patsientide ravi katkestamise peamiseks põhjuseks lenalidomiidi rühmas 1. ravitsükli jooksul olid kõrvalnähud , 7/11 (64%). Suur kasvajakoormus määratleti kui vähemalt üks kasvajakolle läbimõõduga ≥ 5 cm või 3 kasvajakollet ≥ 3 cm. Follikulaarne lümfoom Lenalidomiidi üldine ohutusprofiil kasutamisel kombinatsioonis ri tuksimabiga patsientidel, kellel on follikulaarset lümfoomi varem ravitud, põhineb 3. faasi randomiseeritud, kontrollrühmaga uuringust NHL-007 294 patsiendi kohta saadud andmetel. Peale selle on tabelisse 5 lisatud toetavas uuringus NHL-008 esinenud kõrval toimete andmed. Uuringu NHL-007 lenalidomiidi/rituksimabi rühmas võrreldes platseebo/rituksimabi rühmaga kõige sagedamini esinenud tõsised kõrvaltoimed (erinevusega vähemalt 1 protsendipunkti võrra) on: febriilne neutropeenia (2,7%) ; kopsuarteri trombembo olia (2,7%) ; kopsupõletik (2,7%) . Uuringus NHL-007 lenalidomiidi/rituksimabi rühmas võrreldes platseebo/rituksimabi rühmaga kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed (esinemissagedus teise rühmaga võrreldes vähemalt 2% suurem) olid neutropeenia (58,2%), kõhulahtisus (30,8%), leukopeenia (28,8%), kõhukinnisus (21,9%), köha (21,9%) ja väsimus (21,9%). Kõrvaltoimete loetelu tabel ina Kõrvaltoimed, mida täheldati patsientidel, keda raviti lenalidomiidiga, on loetletud allpool organsüsteemi klasside ja esinemissageduste kaupa. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Allolevas tabelis on kõrvaltoimed jagatud vastavatesse kategooriatesse suurima esinemissageduse põhjal, mida täheldati mis tahes peami ses kliinilises uuringus. Hulgimüeloomi monoteraapia kokkuvõtlik tabel Järgmine tabel põhineb andmetel esmaselt diagnoositud hulgimüeloomi uuringutest lenalidomiidi säilitusravi saanud patsientidega, kellele oli tehtud autoloogsete tüvirakkude siirdamine. Kesksetes hulgimüeloomi uuringutes ei kohandatud andmeid ravi pikema kestuse suhtes lenalidomiidi ravirühmades, kus ravi jätkati kuni haiguse progresseerumiseni vs platseeborühmadega (vt lõik 5.1). Tabel 1. Kõrvaltoimed, millest teatati kliinilistes uuri ngutes hulgimüeloomiga patsientidel, kes said säilitusravi lenalidomiidiga Organsüsteem i klass / eelistermin Kõik kõrvaltoimed/ esinemissagedus 3…4. raskusastme kõrvaltoimed/esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage kopsupõletik ◊,a , ülemiste hingamisteede infektsioon, neutropeeniline infektsioon, bronhiit ◊ , gripp ◊ , gastroenteriit ◊ , sinusiit, nasofarüngiit, riniit Sage infektsioon ◊ , kuseteede infektsioon ◊,* , alumiste hingamisteede infektsioon, kopsuinfektsioon ◊ Väga sage kopsupõletik ◊,a , neutropeeniline infektsioon Sage sepsis ◊,b , baktereemia, kopsuinfektsioon ◊ , alumiste hingamisteede bakteriaalne infektsioon, bronhiit ◊ , gripp ◊ , gastroenteriit ◊ , vöötohatis ◊ , infektsioon ◊ Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Sage müelodüsplastiline sündroom ◊,* Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage neutropeenia ^,◊ , febriilne neutropeenia ^,◊ , trombotsütopeenia ^,◊ , aneemia, leukopeenia ◊ , lümfopeenia Väga sage neutropeenia ^,◊ , febriilne neutropeenia ^,◊ , trombotsütopeenia ^,◊ , aneemia, leukopeenia ◊ , lümfopeenia Sage pantsütopeenia ◊ Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage hüpokaleemia Sage hüpokaleemia, dehüdratsioon Närvisüsteemi häired Väga sage paresteesia Sage perifeerne neuropaatia c Sage peavalu Vaskulaarsed häired Sage kopsuarteri trombemboolia ◊,* Sage süvaveeni tromboos ^,◊,d Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage köha Sage düspnoe ◊ , rinorröa Sage düspnoe ◊ Seedetrakti häired Väga sage kõhulahtisus, kõhukinnisus, kõhuvalu, iiveldus Sage oksendamine, üla kõhuvalu Sage kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus Maksa ja sapiteede häired Väga sage kõrvalekalded maksafunktsiooni laboratoorsetes näitajates Sage kõrvalekalded maksafunktsiooni laboratoorsetes näitajates Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage lööve, nahakuivus Sage lööve, sügelus Lihas te, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage Lihasspasmid Sage müalgia, lihas te ja luustiku valu Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage väsimus, asteenia, palavik Sage väsimus, asteenia ◊ Tõsised kõrvaltoimed, millest teatati kliinilistes uuringutes esmaselt diagnoostitud hulgimüeloomiga patsientidel, kellele oli tehtud autoloogsete tüvirakkude siirdamine. * Kehtib ainult ravimi tõsiste kõrvaltoimete kohta. ^ Vt lõik 4.8, „Valitud kõrvaltoimete kirjeldused”. a Kõrvaltoime üldtermin „kopsupõletik ” hõlmab järgmisi eelistermineid: koldeline kopsupõletik, krupoosne kopsupõletik, Pneumocystis jiroveci põhjustatud kopsupõletik, kopsupõletik, Klebsiella pneumoniae põhjustatud kopsupõletik, Legionella kopsupõletik, mükoplasma- kopsupõletik, pneumokokk-kopsupõletik, streptokokk-kopsupõlet ik, viiruslik kopsupõletik, kopsude häire, pneumoniit. b Kõrvaltoime üldtermin „sepsis” hõlmab järgmisi eelistermineid: bakteriaalne sepsis, pneumokokk-sepsis, septiline šokk, stafülokokk-sepsis. c Kõrvaltoime üldtermin „perifeerne neuropaatia” hõl mab järgmisi eelistermineid: perifeerne neuropaatia, perifeerne sensoorne neuropaatia, polüneuropaatia. d Kõrvaltoime üldtermin „süvaveeni tromboos” hõlmab järgmisi eelistermineid: süvaveeni tromboos, tromboos, venoosne tromboos. Kokkuvõtlik tabel hulgimü eloomi kombinatsioonravi kohta Järgnev tabel on koostatud andmete põhjal, mis on kogutud hulgimüeloomi kombinatsioonravi uuringutest. Andmeid ei ole kohandatud ravi pikema kestuse suhtes lenalidomiidi sisaldava ravi rühmades, milles ravi jätk ati kuni haiguse progresseerumiseni, võrreldes võrdlusravi rühmadega hulgimüeloomi olulise tähtsusega uuringutes (vt lõik 5.1). Tabel 2. Kõrvaltoimed, millest teatati kliinilistes uuringutes hulgimüeloomiga patsientidel, keda raviti lenalidomiidiga kombin atsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga, deksametasooniga või melfalaani ja prednisooniga Organsüsteem i klass / eelistermin Kõik kõrvaltoimed/esinemissagedus 3…4. raskusastme kõrvaltoimed/ esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage kopsupõletik ◊ ,◊◊ , ülemiste hingamisteede infektsioon ◊ , bakteriaalsed, viirus- ja seeninfektsioonid (s h oportunistlikud infektsioonid) ◊ , nasofarüngiit, farüngiit, bronhiit ◊ , riniit Sage sepsis ◊,◊◊ , kopsuinfektsioon ◊◊ , kuseteede infektsioon ◊◊ , sinusiit ◊ Sage kopsupõletik ◊ ,◊◊ , bakteriaalsed, viirus- ja seeninfektsioonid (s h oportunistlikud infektsioonid) ◊ , tselluliit ◊ , sepsis ◊ ,◊◊ , kopsuinfektsioon ◊◊ , bronhiit ◊ , hingamisteede infektsioon ◊◊ , kuseteede infektsioon ◊◊ , nakkuslik enterokoliit Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (k.a tsüstid ja polüübid) Aeg-ajalt basaalrakuline kartsinoom ^,◊ , lamerakuline nahavähk ^,◊,* Sage äge müeloidne leukeemia ◊ , müelodüsplastiline sündroom ◊ , lamerakuline nahavähk ^,◊,** Aeg-ajalt T-rakuline äge leukeemia ◊ , basaalrakuline kartsinoom ^,◊ , kasvaja lahustussündroom Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage neutropeenia ^,◊ ,◊◊ , trombotsütopeenia ^,◊ ,◊◊ , aneemia ◊ , hemorraagiline häire ^ , leukopeenia , lümfopeeni a Sage febriilne neutropeenia ^,◊ , pantsütopeenia ◊ Aeg-ajalt hemolüüs, autoimmuunne hemolüütiline aneemia, hemolüütiline aneemia Väga sage neutropeenia ^,◊ ,◊◊ , trombotsütopeenia ^,◊ ,◊◊ , aneemia ◊ , leukopeenia , lümfopeeni a Sage febriilne neutropeenia ^,◊ , pantsütopeenia ◊ , hemolüütiline aneemia Aeg-ajalt hüperkoagulatsioon, koagulopaatia Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt ülitundlikkus ^ Endokriinsüsteemi häired Sage hüpotüreoos Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage hüpokaleemia ◊ ,◊◊ , hüperglükeemia, hüpoglükeemia, hüpokaltseemia ◊ , hüponatreemia ◊ , dehüdratsioon ◊◊ , söögiisu vähenemine ◊◊ , kehakaalu langus Sage hüpomagneseemia, hüperurikeemia, dehüdratsioon ◊ , hüperkal ts eemia + Sage hüpokaleemia ◊ ,◊◊ , hüperglükeemia, hüpokaltseemia ◊ , suhkurtõbi ◊ , hüpofosfateemia, hüponatreemia ◊ , hüperurikeemia, podagra, dehüdratsioon ◊◊ , söögiisu vähenemine ◊◊ , kehakaalu langus Psühhiaatrilised häired Väga sage depressioon, unetus Aeg-ajalt libiido kadu Sage depressioon, unetus Närvisüsteemi häired Väga sage perifeersed neuropaatiad ◊◊ , paresteesia , pea ringlus ◊◊ , treemor, maitsehäire, peavalu Sage ataksia, tasakaaluhäired , minestamine ◊◊ , neuralgia, düsesteesia Väga sage perifeersed neuropaatiad ◊◊ Sage aju-veresoonkonna häire ◊ , p earinglus ◊◊ , sünkoop ◊◊ , neuralgia Aeg-ajalt koljusisene verejooks ^ , transitoorne isheemiline atakk, tserebraalne isheemia Silma kahjustused Väga sage kataraktid, nägemise hägustumine Sage vähenenud nägemisteravus Sage katarakt Aeg-ajalt nägemise kadumine Kõrva ja labürindi kahjustused Sage kurtus (s h kuulmislangus), tinnitus Südame häired Sage kodade virvendus ◊ ,◊◊ , bradükardia Aeg-ajalt arütmia, QT-intervalli pikenemine, kodade laperdus, ventrikulaarsed ekstrasüstolid Sage müokardiinfarkt (sh äge) ^,◊ , kodade virvendus ◊ ,◊◊ , südame paispuudulikkus ◊ , tahhükardia, südamepuudulikkus ◊ ,◊◊ , müokardi isheemia ◊ Vaskulaarsed häired Väga sage venoosse trombemboolia nähud , valdavalt süvaveeni tromboos ja kopsuarteri trombemboolia ^,◊ ,◊◊ , hüpotensioon ◊◊ Sage hüpertensioon, ekhümoos ^ Väga sage venoosse trombemboolia nähud, valdavalt süvaveenitromboos ja kopsuarteri trombemboolia ^,◊ ,◊◊ Sage vaskuliit , hüpotensioon ◊◊ , hüpertensioon Aeg-ajalt isheemia, perifeerne isheemia, tserebraalne venoosne siinustromboos Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage düspnoe ◊ ,◊◊ , ninaverejooks ^ , köha Sage düsfoonia Sage respiratoorne distress ◊ , düspnoe ◊ , ◊◊ , pleuriidivalu ◊◊ , hüpoksia ◊◊ Seedetrakti häired Väga sage kõhulahtisus ◊ ,◊◊ , kõhukinnisus ◊ , kõhuvalu ◊◊ , iiveldus, oksendamine ◊◊ , düspepsia , suukuivus, stomatiit Sage seedetrakti verejooks (s h päraku verejooks, hemorroidide veritsemine, peptilise haavandi veritsemine ja igemete veritsemine) ^ ,◊◊ , düsfaagia Aeg-ajalt koliit, tüfliit Sage seedetrakti verejooks ^ ,◊,◊◊ , peensoole sulgus ◊◊ , kõhulahtisus ◊ ◊ , kõhukinnisus ◊ , kõhuvalu ◊ ◊ , iiveldus, oksendamine ◊◊ Maksa ja sapiteede häired Väga sage alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine Sage maksarakkude kahjustus ◊◊ , kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides ◊ , hüperbilirubineemia Aeg-ajalt maksapuudulikkus ^ Sage kolestaas ◊ , hepatotoksilisus, maksarakkude kahjustus ◊◊ , alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides ◊ Aeg-ajalt maksapuudulikkus ^ Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage lööbed ◊◊ , sügelus Sage nõgestõbi, hüperhidroos, nahakuivus, naha hüperpigmentatsioon, ekseem, erüteem Aeg-ajalt ravimilööve koos eosinofi ilia ja süsteemsete sümptomitega ◊◊ , nahavärvuse muutused, valgusülitundlikkuse reaktsioon Sage lööbed ◊◊ Aeg-ajalt ravimilööve koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ◊◊ Lihas te, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage lihasnõrkus ◊◊ , lihasspasmid, luuvalu ◊ , lihaste, luustiku ja sidekoe valu ning ebamugavustunne ( sh seljavalu ◊ ,◊◊ ), jäsemevalu, müalgia, artralgia ◊ Sage liigeste turse Sage lihasnõrkus, luuvalu ◊ , lihas te, luustiku ja sidekoe valu ning ebamugavustunne ( sh seljavalu ◊ ) Aeg-ajalt liigeste turse Neerude ja kuseteede häired Väga sage neerupuudulikkus (s h äge) ◊ , ◊◊ Sage hematuuria ^ , kusepeetus, kusepidamatus Aeg-ajalt omandatud Fanconi sündroom Aeg-ajalt neerutorukeste nekroos Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Sage erektsioonihäire Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage väsimus ◊ ,◊◊ , turse (s h perifeerne turse), palavik ◊ ,◊◊ , asteenia, gripitaoline haigestumine (s h palavik, köha, lihasvalu, lihas te ja luustiku valu, peavalu ja külmavärinad) Sage valu rindkeres ◊,◊◊ , letargia Väga s age väsimus ◊ ,◊◊ Sage perifeerne turse, palavik ◊,◊◊ , asteenia Uuringud Väga sage aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemine veres Sage C-reaktiivse valgu taseme tõus Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Sage kukkumine, põrutus ^ ◊◊ Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel kliinilistes uuringutes tõsistena esinenud kõrvaltoimed lenalidomiidi kasutamisel kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga. ^ V t lõik 4.8 „Valitud kõrvaltoimete kirjeldused” . ◊ Tõsistena teatatud kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes hulgimüeloomiga patsientidel, keda raviti lenalidomiidiga koos deksametasooniga või melfalaani ja prednisooniga. + Kehtib ainult tõsiste kõrvaltoimete kohta . * Lamerakulist nahavähki esines kliinilistes uuringu tes varem ravitud müeloomiga patsientidel lenalidomiidi/deksametasooni rühmas võrreldes kontrollrühmadega . ** Lamerakulist nahavähki esines kliinilises uuringus müeloomi esmasdiagnoosiga patsientidel lenalidomiidi/deksametasooni rühmas võrreldes kontrollrü hmadega . Kokkuvõtlik tabel monoteraapia kohta Järgnevad tabelid on koostatud andmete põhjal, mis on kogutud müelodüsplastiliste sündroomide ja mantelrakulise lümfoomi monoteraapia peamistest kliinilistest uuringutest. Tabel 3. Kõrvaltoimed, millest teata ti kliinilistes uuringutes müelodüsplastiliste sündroomidega patsientidel, keda raviti lenalidomiidiga# Organsüsteem i klass / eelistermin Kõik kõrvaltoimed/esinemissagedus 3…4. raskusastme kõrvaltoimed/ esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage bakteriaalsed, viirus- ja seeninfektsioonid ( sh oportunistlikud infektsioonid) ◊ Väga sage kopsupõletik ◊ Sage bakteriaalsed, viirus- ja seeninfektsioonid ( sh oportunistlikud infektsioonid) ◊ , bronhiit Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage trombotsütopeenia ^,◊ , neutropeenia ^,◊ , leukopeeniad Väga sage trombotsütopeenia ^,◊ , neutropeenia ^,◊ , leukopeeniad Sage febriilne neutropeenia ^,◊ Endokriinsüsteemi häired Väga sage hüpotüreoos Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage söögiisu vähenemine Sage hemokromatoos, kehakaalu langus Sage hüperglükeemia ◊ , söögiisu vähenemine Psühhiaatrilised häired Sage meeleolu muutus ◊,~ Närvisüsteemi häired Väga sage p earinglus , peavalu Sage paresteesia Südame häired Sage äge müokardiinfarkt ^,◊ , kodade virvendus ◊ , südamepuudulikkus ◊ Vaskulaarsed häired Sage hüpertensioon, hematoom Sage venoosse trombemboolia juhud, valdavalt süvaveenitromboos ja kopsuarteri trombemboolia ^,◊ Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage ninaverejooks ^ Seedetrakti häired Väga sage kõhulahtisus ◊ , kõhuvalu ( s h ülakõhus), iiveldus, oksendamine, kõhukinnisus Sage suukuivus, düspepsia Sage kõhulahtisus ◊ , iiveldus, hambavalu Maksa ja sapiteede häired Sage kõrvalekalded maksa funktsiooni laboratoorsetes näitajates Sage kõrvalekalded maksafunktsiooni laboratoorsetes näitajates Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage lööbed, nahakuivus, sügelus Sage lööbed, sügelus Lihas te, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage lihasspasmid, lihas te ja luustiku valu ( sh seljavalu ◊ ja jäsemevalu), artralgia, müalgia Sage seljavalu ◊ Neerude ja kuseteede häired Sage neerupuudulikkus ◊ Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage väsimus, perifeerne turse, gripitaoline haigestumine ( sh palavik, köha, farüngiit, müalgia, lihas te ja luustiku valu, peavalu) Sage palavik Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Sage kukkumine ^ V t lõik 4.8 „Valitud kõrvaltoimete kirjeldused” . ◊ Müelodüsplastiliste sündroomide kliinilistes uuringutes teatatud tõsiste kõrvalnähtudena. ~ Meeleolu muutusest teatati müelodüsplastiliste sündroomide 3 . faasi uuringus sageda tõsise kõrvalnähuna; sellest ei teatatud 3. või 4. astme kõrvalnähuna. Ravimi omaduste kokkuvõttesse lisamiseks kasutatud algoritm: kõik 3 . faasi uuringu algoritmiga arvesse võetud kõrvaltoimed on lisatud EL-i ravimi omaduste kokkuvõttesse. Nende kõrvaltoimete esinemissagedust kontrolliti täiendavalt 2 . faasi uuringu algoritmiga ja kui nende kõrvaltoimete esinemissagedus oli 2 . faasi uuringus suurem kui 3 . faasi uuringus, lisati kõrvaltoime EL-i ravimi omaduste kokkuvõttesse 2 . faasi uuringus esinenud sagedusega. # Müelodüsplastiliste sündroomide puhul kasutatud algoritm: Müelodüsplastiliste sündroomide 3 . faasi uuring (topeltpime ohutuspopulatsioon, lenalidomiidi 5/10 mg ja platseebo vahel algse annustamisskeemiga tekkinud erinevus vähemalt 2 uuringus osalejal) Kõik raviga seotud kõrvalnähud ≥ 5% uuringus osalejatest lenalidomiidi puhul ja osakaalude vähemalt 2% erinevus lenalidomiidi ja platseebo vahel . Kõik raviga seotud 3. või 4. astme kõ rvalnähud 1% uuringus osalejatest lenalidomiidi puhul ja osakaalude vähemalt 1% erinevus lenalidomiidi ja platseebo vahel . Kõik raviga seotud tõsised kõrvalnähud 1% uuringus osalejatest lenalidomiidi puhul ja osakaalude vähemalt 1% erinevus lenalidomiidi j a platseebo vahel . Müelodüsplastiliste sündroomide 2 . faasi uuring Kõik raviga seotud kõrvalnähud ≥ 5% lenalidomiidiga ravitud uuritavatest . Kõik raviga seotud 3. või 4. astme kõrvalnähud 1% lenalidomiidiga ravitud uuritavatest . Kõik raviga seotud tõsised kõrvalnähud 1% lenalidomiidiga ravitud uuritavatest . Tabel 4. Kõrvaltoimed, millest teatati kliinilistes uuringutes mantelrakulise lümfoomiga patsientidel, keda raviti lenalidomiidiga Organsüsteem i klass / eelistermin Kõik kõrvaltoimed/esinemissagedus 3…4. raskusastme kõrvaltoimed/ esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage bakteriaalsed, viirus- ja seeninfektsioonid ( sh oportunistlikud infektsioonid) ◊ , nasofarüngiit, kopsupõletik ◊ Sage bakteriaalsed, viirus- ja seeninfektsioonid ( sh oportunistlikud infektsioonid) ◊ , kopsupõletik ◊ Sage sinusiit Hea-, pahaloomulised Sage Sage ja täpsustamata kasvaja ägenemisreaktsioon kasvaja ägenemisreaktsioon, kasvajad (k.a tsüstid lamerakuline nahavähk ^,◊ , ja polüübid basaalrakuline kartsinoom ^,◊ Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage trombotsütopeenia ^ , neutropeenia ^,◊ , leukopeenia ◊ , aneemia ◊ Väga sage trombotsütopeenia ^ , neutropeenia ^,◊ , aneemia ◊ Sage febriilne neutropeenia ^,◊ Sage febriilne neutropeenia ^,◊ , leukopeenia ◊ Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage söögiisu vähenemine, kehakaalu langus, hüpokaleemia Sage dehüdratsioon ◊ Sage dehüdratsioon ◊ , hüponatreemia, hüpokaltseemia Psühhiaatrilised häired Sage insomnia Närvisüsteemi häired Sage düsgeusia, peavalu, perifeerne neuropaatia Sage perifeerne sensoorne neuropaatia, letargia Kõrva ja labürindi kahjustused Sage vertiigo Südame häired Sage müokardiinfarkt (s h äge) ^,◊ , südamepuudulikkus Vaskulaarsed häired Sage hüpotensioon ◊ Sage süvaveenitromboos ◊ , kopsuarteri trombemboolia ^,◊ , hüpotensioon ◊ Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage düspnoe ◊ Sage düspnoe ◊ Seedetrakti häired Väga sage kõhulahtisus ◊ , iiveldus ◊ , oksendamine ◊ , kõhukinnisus Sage kõhuvalu ◊ Sage kõhulahtisus ◊ , kõhuvalu ◊ , kõhukinnisus Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage lööbed (sh allergiline dermatiit), sügelus Sage öine higistamine, nahakuivus Sage lööbed Lihas te, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage lihasspasmid, seljavalu Sage artralgia, jäsemevalu, lihasnõrkus ◊ Sage seljavalu, lihasnõrkus ◊ , artralgia, jäsemevalu Neerude ja kuseteede häired Sage neerupuudulikkus ◊ Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage väsimus, asteenia ◊ , perifeerne turse, gripitaoline haigestumine ( sh palavik ◊ , köha) Sage külmavärinad Sage palavik ◊ , asteenia ◊ , väsimus ^ V t lõik 4.8 „Valitud kõrvaltoimete kirjeldused” . ◊ Mantelrakulise lümfoomi kliinilistes uuringutes teatatud tõsiste kõrvalnähtudena. Mantelrakulise lümfoomi puhul kasutatud algoritm: Mantelrakulise lümfoomi kontrolliga 2 . faasi uuring Kõik raviga seotud kõrvalnähud ≥ 5% uur ingus osalejatest lenalidomiidi rühmas ja osakaalude vähemalt 2% erinevus lenalidomiidi ja kontrollrühma vahel. Kõik raviga seotud 3. või 4. astme kõrvalnähud ≥ 1% uuringus osalejatest lenalidomiidi rühmas ja osakaalude vähemalt 1,0% erinevus lenalidomiidi ja kontrollrühma vahel. Kõik raviga seotud tõsised kõrvalnähud ≥ 1% uuringus osalejatest lenalidomiidi rühmas ja osakaalude vähemalt 1,0% erinevus lenalidomiidi ja kontrollrühma vahel. Mantelrakulise lümfoomi 2 . faasi ühe rühmaga uuring Kõik raviga seotud kõrvalnähud ≥ 5% uuritavatest. Kõik raviga seotud 3. või 4. astme kõrvalnähud, millest teatati vähemalt 2 uuritaval. Kõik raviga seotud tõsised kõrvalnähud, millest teatati vähemalt 2 uuritaval. Kokkuvõtlik tabel follikul aarse lümfoomi kombinatsioonravi kohta Järgmine tabel on koostatud põhiuuringutest (NHL-007 ja NHL-008) kogutud andmete põhjal lenalidomiidi kasutamise kohta kombinatsioonis rituksimabiga follikulaarse lümfoomiga patsientidel. Tabel 5. Kõrvaltoimed, mille st teatati kliinilistes uuringutes follikulaarse lümfoomiga patsientidel, keda raviti lenalidomiidi ja rituksimabi kombinatsiooniga Organsüsteem i klass / eelistermin Kõik kõrvaltoimed / esinemissagedus 3…4. raskusastme kõrvaltoimed / esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Väge sage ülemiste hingamisteede infektsioon Sage kopsupõletik ◊ , gripp, bronhiit, sinusiit, kuseteede infektsioon Sage kopsupõletik ◊ , sepsis ◊ , kopsuinfektsioon, bronhiit, gastroenteriit, sinusiit, kuseteede infektsioon, tselluliit ◊ Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (k.a tsüstid ja polüübid Väga sage kasvaja ägenemisreaktsioon^ Sage lamerakuline nahavähk ◊, ^ ,+ Sage basaalrakuline kartsinoom^ ,◊ Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage neutropeenia ^ ,◊ , aneemia ◊ , trombotsütopeenia ^ , leukopeenia ** , lümfopeenia *** Väga sage neutropeenia^ ,◊ Sage aneemia ◊ , trombotsütopeenia^, febriilne neutropeenia ◊ , pantsütopeenia, leukopeenia ** , lümfopeenia *** Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage söögiisu vähenemine, hüpokaleemia Sage hüpofosfateemia, dehüdratsioon ◊ Sage dehüdratsioon, hüperkaltseemia ◊ , hüpokaleemia, hüpofosfateemia, hüperurikeemia Psühhiaatrilised häired Sage depressioon, unetus Närvisüsteemi häired Väga sage peavalu, pearinglus Sage perifeerne sensoorne neuropaatia, düsgeusia Sage sünkoop Südame häired Aeg-ajalt arütmia ◊ Vaskulaarsed häired Sage hüpotensioon Sage kopsuarteri trombemboolia^ ,◊ , hüpotensioon Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage düspnoe ◊ , köha Sage orofarüngeaalne valu, düsfoonia Sage düspnoe ◊ Seedetrakti häired Väga sage kõhuvalu ◊ , kõhulahtisus, kõhukinnisus, iiveldus, oksendamine, düspepsia Sage valu ülakõhus, stomatiit, suukuivus Sage kõhuvalu ◊ , kõhulahtisus, kõhukinnisus, stomatiit Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage lööve * , sügelus Sage nahakuivus, öine higistamine, erüteem Sage lööve * , sügelus Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage lihasspasmid, seljavalu, artralgia Sage jäsemevalu, lihasnõrkus, lihas t e ja luustiku valu, müalgia, kaelavalu Sage lihasnõrkus, kaelavalu Neerude ja kuseteede häired Sage äge neerukahjustus ◊ Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage palavik, väsimus, asteenia, perifeerne turse Sage halb enesetunne, külmavärinad Sage väsimus, asteenia Uuringud Väga sage alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine Sage kehakaalu langus, vere bilirubiinisisalduse tõus ^ V t lõik 4.8 „Valitud kõrvaltoimete kirjeldused” . Follikulaarse lümfoomi puhul kasutatud algoritm: Kontrolliga 3. faasi uuring: NHL-007 kõrvaltoimed – kõik raviga seotud kõrvalnähud ≥ 5,0%-l uuringus osalejatest lenalidomiidi/rituksimabi rühmas ja esinemissagedus vähemalt 2,0% suurem lenalidomiidi rühmas võrreldes kontrollrühmaga (ohutusalane populatsioon) . NHL-007 3./4. astme kõrvaltoimed – kõik raviga seotud 3. või 4. astme kõrvaltoimed vähemalt 1,0%-l uuringus osalejatest lenalidomiidi/rituksimabi rühmas ja esinemissagedus vähemalt 1,0% suurem lenalidomiidi rühmas võrreldes kontrollrühmaga (ohutusalane populatsioon). NHL-007 tõsised kõrvaltoimed – kõik raviga seotud tõsised kõrvaltoimed vähemalt 1,0%-l uuringus osalejatest lenalidomiidi/rituksimabi rühmas ja esinemissagedus vähemalt 1,0% suurem lenalidomiidi rühmas võrreldes kontrollrühmaga (ohutusalane populatsioon). 3. faasi ühe rühmaga uuring FL: NHL-008 kõrvaltoimed – kõik raviga seotud kõrvalnähud ≥ 5,0%-l uu ringus osalejatest . NHL-008 3./4. astme kõrvaltoimed – kõik raviga seotud 3. või 4. astme kõrvaltoimed ≥ 1,0%-l uuringus osalejatest . NHL-008 tõsised kõrvaltoimed – kõik raviga seotud tõsised kõrvaltoimed ≥ 1,0%-l uuringus osalejatest . ◊ Follikulaarse lümfoomi kliinilistes uuringutes esinenud tõsised kõrvaltoimed . + Kohaldatav ainult tõsiste kõrvaltoimete suhtes . * Lööve hõlmab löövet ja makulopapulaarset löövet . ** Leukopeenia hõlmab leukopeeniat ja vere valgeliblede arvu vähenemist . *** Lümfopeenia hõlmab lümfopeeniat ja lümfotsüütide arvu vähenemist . Kokkuvõtlik tabel turuletulekujärgsete kõrvaltoimete kohta Lisaks eelnevalt loetletud kõrvaltoimetele olulise tähtsusega kliinilistes uuringutes on järgnev tabel koostatud turuletulekujärgselt kogutud andmete põhjal. Tabel 6 . Kõrvaltoimed, millest on teatatud turuletulekujärgselt lenalidomiidiga ravitud patsientidel Organsüsteem i klass / eelistermin Kõik kõrvaltoimed/esinemissagedus 3…4. raskusastme kõrvaltoimed / esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Teadmata viirusinfektsioonid, sh herpes zoster ’i ja B-hepatiidi viiruse reaktiveerumine Teadmata v iirusinfektsioonid, s h herpes zoster ’i ja B-hepatiidi viiruse reaktiveerumine Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (k.a tsüstid ja polüübid) Harv kasvaja lahustussündroom Vere ja lümfisüsteemi häired Teadmata omandatud hemofiilia Immu u nsüsteemi häired Harv anafülaktiline reaktsioon^ Teadmata siirdatud soliidorgani äratõuge Harv anafülaktiline reaktsioon^ Endokriinsüsteemi häired Sage hüpertüreoos Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Aeg-ajalt pulmonaalne hüpertensioon Harv pulmonaalne hüpertensioon Teadmata interstitsiaalne pneumoniit Seedetrakti häired Teadmata pankreatiit, seedetrakti perforatsioon (s h divertikulaarne, soole ja jämesoole perforatsioon) ^ Maksa ja sapiteede häired Teadmata äge maksapuudulikkus ^ , toksiline hepatiit ^ , tsütolüütiline hepatiit ^ , kolestaatiline hepatiit ^ , tsütolüütilise/kolestaatilise hepatiidi segavorm ^ Teadmata äge maksapuudulikkus ^ , toksiline hepatiit ^ Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt angioödeem Harv Stevensi-Johnsoni sündroom ^ , epidermise toksiline nekrolüüs ^ Teadmata leukotsütoklastiline vaskuliit, ravimi reaktsioon eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ^ ^ V t lõik 4.8 „Valitud kõrvaltoimete kirjeldused” . Valitud kõrvaltoimete kirjeldused Teratogeensus Lenalidomiid on struktuurilt sarnane talidomiidiga. Talidomiid on inimesele teadaolevalt teratogeenne toimeaine, mis põhjustab raskeid ja eluohtlikke sünnidefekte. Ahvidel põhjustas lenalidomiid sarnaseid väärarendeid, nagu kirjeldatud talidomiidiga (vt lõigud 4.6 ja 5.3). Lenalidomiidi kasutamisel raseduse ajal on lenalidomiid inimestele eeldatavasti teratogeenne. Neutropeenia ja trombotsütopeenia Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom: patsien did , kes saavad pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist säilitusravi lenalidomiidiga Lenalidomiidiga säilitusravi pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist seostatakse 4. raskusastme neutropeenia suurema esinemissagedusega võrreldes platse eboga säilitusravi rühmaga (uuringus CALGB 100104 vastavalt 32,1% vs 26,7% [16,1% vs 1,8% pärast säilitussravi algust] ja uuringus IFM 2005-02 16,4% vs 0,7%). Raviga seotud neutropeenia kõrvaltoime juhtudest, mis põhjustasid ravi lõpetamise lenalidomiidiga , teatati vastavalt 2,2% uuringu CALGB 100104 patsientidest ja 2,4% uuringu IFM 2005-02 patsientidest. Mõlemas uuringus teatati 4. raskusastme febriilsest neutropeeniast sarnase sagedusega säilitusravi lenalidomiidi ja platseebo rühmades (vastavalt uuringus CALGB 100104 0,4% vs 0,5% [0,4% vs 0,5% pärast säilitusravi algust] ja uuringus IFM 2005-02 0,3% vs 0%). Lenalidomiidiga säilitusravi pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist seostati 3. või 4. raskusastme trombotsütopeenia suurema esinemissagedusega võrreldes platseeboga säilitusravi rühmaga (uuringus CALGB 100104 vastavalt 37,5% vs. 30,3% [17,9% vs 4,1% pärast säilitusravi algust] ja uuringus IFM 2005-02 vastavalt 13,0% vs 2,9%). Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom : patsi en did , kellele siirdamine ei ole näidustatud ning keda ravitakse lenalidomiidiga kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga Uuringus SWOG S0777 täheldati 4. astme neutropeenia t RVd rühmas vähem kui Rd võrdlusravi rühmas (2,7% vs 5,9%). 4. astme febriilsest neutropeeniast teatati RVd rühmas ja Rd rühmas samavõrra (0,0% vs 0,4%). 3. või 4. astme trombotsütopeeniat täheldati RVd rühmas sagedamini kui Rd võrdlusrühmas (17,2 % vs 9 ,4%). Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom: patsiendid, kes ei sobinud siirdamiseks ja kes said kombinatsioonravi lenalidomiidi ja deksametasooniga Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientide kombinatsioonravi lenalidomiidi ja deksametasooniga on seotud 4. astme neutropeenia madalama tekkesagedusega (8,5% Rd- ja Rd18-rühmas võrreldes MPT-rühmaga (15%)). 4. astme febriilset neutropeeniat täheldati harva (0,6% Rd- ja Rd18-rühmas võrreldes 0,7%-ga MPT-rühmas). Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientide kombinatsioonravi lenalidomiidi ja deksametasooniga on seotud 3. ja 4. astme trombotsütopeenia madalama tekkesagedusega (8,1% Rd- ja Rd18-rühmas ) võrreldes MPT-rühmaga (11 ,1 % ). Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom: patsiendid, kes ei sobinud siirdamiseks ja keda raviti lenalidomiidiga kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientide kombinatsioonravi lenalidomiidi, melfalaani ja prednisooniga on seotud 4. raskusastme neutropeenia suurema tekkesagedusega (34,1% MPR+R/MPR+p rühmades ) , võrreldes MPp+p rühma ga (7,8%) . Täheldati 4. raskusastme febriilse neu tropeenia surremat tekkesagedust (1,7% MPR+R/MPR+p rühmades ja 0,0% MPp+p rühmas). Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientide kombinatsioonravi lenalidomiidi, melfalaani ja prednisooniga on seotud 3. ja 4. raskusastme trombotsütopeenia suurema tekk esagedusega (40,4% MPR+R/MPR+p rühmades), võrreldes MPp+p-rühmaga (13,7%) . Hulgimüeloom: patsiendid, keda on eelnevalt vähemalt üks kord ravitud Lenalidomiidi ja deksametasooni kombineerimine hulgimüeloomiga patsientidel on seotud 4. raskusastme neutropeenia suurema esinemissagedusega (5,1% lenalidomiidi / deksametasooniga ravitud patsientidest, võrreldes 0,6% platseebo / deksametasooniga ravitud patsientidest). 4. raskusastme febriilse neutropeenia e pisoode esines harva (0,6% lenalidomiidi / deksametasooniga ravitud patsientidest, võrreldes 0,0% platseebo / deksametasooniga ravitud patsientidest). Lenalidomiidi ja deksametasooni kombineerimine hulgimüeloomiga patsientidel on seotud 3. ja 4. rasku sastme trombotsütopeenia suurema esinemissagedusega (vastavalt 9,9% ja 1,4% lenaolidomiidi/deksametasooniga ravitud patsientidest, võrreldes 2,3% ja 0,0% platseebo/deksametasooniga ravitud patsientidest). Follikulaarse lümfoomiga patsiendid Lenalidomiidi ja rituksimabi kombinatsioonravi kasutamist follikulaarse lümfoomiga p atsientidel seostatakse 3. või 4. astme neutropeenia suurema esinemissagedusega (50,7% lenalidomiidi/rituksimabiga ravitud patsientidel , võrreldes 12,2%-ga platseebo/rituksimabiga ravitud patsientidel). Kõik 3. või 4. astme neutropeenia juhud olid annustamise katkestamisel, annuse vähendamisel ja/või toetava ravi andmisel kasvufaktoritega p öörduvad. Peale selle täheldati harva febriilset neutropeeniat (2,7% lenalidomiidi/rituksimabiga ravitud patsientidel , võrreldes 0,7%-ga platseebo/rituksimabiga ravitud patsientidel). Lenalidomiidi ja rituksimabi kombinatsioonravi kasutamist seostatakse ka 3. või 4. astme trombotsütopeenia suurema esinemissagedusega (1,4% lenalidomiidi/rituksimabiga ravitud patsientidel , võrreldes 0%-ga platseebo/rituksimabiga ravitud patsientidel). Venoosne trombemboolia Lenalidomiidi kombinatsioonravi deksa metasooniga hulgimüeloomiga patsientidel ja vähemal määral lenalidomiidi kombinatsioonravi melfalaani ja prednisooniga või lenalidomiidi monoravi hulgimüeloomi ga patsientidel on seotud süvaveeni tromboosi ja kopsuarteri trombemboolia riski suurenemisega (vt lõik 4.5). Tromboosiriski võib nendel patsientidel suurendada ka erütropoeesi stimuleerivate ravimite samaaegne manustamine või varasem süvaveenitromboos anamneesis. Müokardiinfarkt Lenalidomiidiga ravitud patsientidel on teatatud müokardiinfarktist, eriti teadaolevate kaasuvate ohutegurite korral. Veritsemishäired Veritsemishäired on loetletud mitme organsüsteemi klassi all: vere ja lümfisüsteemi häired, närvisüsteem i häired (koljusisene verejooks), respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired (ninaverejooks), seedetrakti häired (igemete veritsemine, hemorroidide veritsemine, päraku verejooks), neerude ja kuseteede häired (hematuuria), vigastus, mürgistus ja prots eduuri tüsistused (nahakontusioon) ning vaskulaarsed häired (ekhümoos). Allergilised reaktsioonid ja rasked nahareaktsioonid Lenalidomiidi kasutamise ga seoses on teatatud allergiliste reaktsioonide juhtudest, sh angioödeem, anafülaktiline reaktsioon ja rasked nahareaktsioonid, s h Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs ning DRESS . Kirjanduses on teatatud lenalidomiidi ja talidomiidi vahelisest võimalikust ristreaktsioonist. Patsiente, kellel on varem tekkinud raske lööve seoses talidomiidiga, ei tohi lenalidomiidiga ravida (vt lõik 4.4). Teine primaarne pahaloomuline kasvaja Eelnevalt ravitu d müeloomiga patsientide kliinilistes uuringutes lenalidomiidi/deksametasooniga, võrreldes kontrollrühmadega; põhiliselt basaal- või lamerakulised nahavähid. Äge müeloidne leukeemia Hulgimüeloom Ägeda müeloidse leukeemia juhtumeid on kliinilistes uuringut es täheldatud esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, keda raviti lenalidomiidiga kombinatsioonis melfalaaniga või vahetult pärast ravi suures annuses melfalaaniga ja autoloogsete tüvirakkude siirdamist (vt lõik 4.4). S ellist suure nemist ei täheldatud kliinilistes uuringutes esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kes said lenalidomiidi kombinatsioonis deksametasooniga , võrreldes talidomiidi kasutamisega kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga. Maksa häired Turuletulekujärgselt on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest (teadmata sagedusega): äge maksapuudulikkus ja kolestaas (mõlemad võivad lõppeda surmaga), toksiline hepatiit, tsütolüütiline hepatiit ning tsütolüütilise j a kolestaatilise hepatiidi segavorm. Rabdomüolüüs Harva on täheldatud rabdomüolüüsi juhte, mõned neist juhul, kui lenalidomiidi manustati koos statiiniga. Kilpnäärmehäired Teatatud on hüpotüreoosi ja hüpertüreoosi juhtudest (vt lõik 4.4 „Kilpnäärmehäired “). Kasvaja ägenemisreaktsioon (TFR) ja kasvaja lahustussündroom Uuringus MCL-002 tekkis TFR ligikaudu 10% lenalidomiidiga ravitud patsientidest, võrreldes 0% kontrollrühmas. Enamik juhtudest tekkis 1. tsüklis, kõik olid hinnangu liselt seotud raviga ja enamiku raskusaste oli teatistes 1. või 2. TFR risk võib olla patsientidel, kellel mantelrakulise lümfoomi rahvusvahelise prognostilise indeksi (MIPI) väärtus on haiguse diagnoosimisel kõrge või suuremõõtm elise kasvaja korral (vähemalt üks kahjustus pikima diameetriga ≥ 7 cm). Uuringus MCL-002 teatati kasvaja lahustussündroomist ühel patsiendil kummaski kahest ravirühmast. Toetavas uuringus MCL-001 tekkis TFR ligikaudu 10% uuritava test, kõikide raskusaste teatistes oli 1. või 2. ja kõik olid hinnanguliselt seotud raviga. Enamik kõrvaltoimetest tekkis 1. tsüklis. Uuringus MCL-001 ei teatatud kasvaja lahustussündroomist (vt lõik 4.4). Uuringus NHL-007 esines TFR lenalidomiidi/rituksimabi rühmas 19/146 (13,0%) patsiendil , võrreldes 1/148 (0,7%) patsiendiga platseebo/rituksimabi rühmas. Enamik TFR juhte (19-st 18) lenalidomiidi/rituksimabi rühmas tekkis kahe esimese rav itsükli ajal. Ühel follikulaarse lümfoomiga patsiendil lenalidomiidi/rituksimabi rühmas tekkis 3. astme TFR võrreldes selle nähu puudumisega platseebo/rituksimabi rühma patsientidel. Uuringus NHL-008 tekkis TFR 7/177 (4,0%) follikulaarse lümfoomiga patsiendil (3 juhul oli see 1. raskusastmega ja 4 juhul 2. raskusastmega); 1 juhtu loeti tõsiseks. Uuringus NHL-007 tekkis kasvaja lahustussündroom lenalidomiidi/rituksimabi rühmas 2 follikulaarse lümfoomiga p atsiendil (1,4%) ja platseebo/rituksimabi rühmas mitte ühelgi follikulaarse lümfoomiga patsiendil; kummalgi patsiendil ei olnud see 3. ega 4. raskusastmega. Uuringus NHL-008 tekkis kasvaja lahustussündroom 1 follikulaarse lümfoomiga patsiendil (0,6%). Seda ühte juhtu loeti tõsiseks 3. astme kõrvaltoimeks. Uuringus NHL-007 ei pidanud ükski patsient TFR või kasvaja lahustussündroomi tõttu ravi lenalidomiidi/rituksimabiga lõpetama. Seedetrakti häired Ravi ajal lenalidomiidiga on teatatud seedetrakti perforatsioonidest. Seedetrakti perforatsioonid võivad põhjustada septilisi tüsistusi ja võivad lõppeda s urmaga. Võimalikest kõrvaltoimetest tea tamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline tea tada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võima likest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu. 4.9 Üleannustamine Lenalidomiidi üleannustamise kohta patsientidele spetsiifiline kogemus puudub, kuigi varieeruvate annustega uuringutes on mõnedele patsientidele manustatud kuni 150 mg ja ühekords e annusega uuringutes on mõnele patsiendile manustatud kuni 400 mg. Annust limiteeriv toksilisus oli nendes uuringutes peamiselt hematoloogiline. Üleannustamise korral on näidustatud toetav ravi. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED 5.1 Farm akodünaamilised omadused Farmakoterapeutiline rühm: teised immunosupressandid. ATC-kood: L04AX04. Toimemehhanism Lenalidomiid seondub otseselt tserebloniga, mis on osa cullin-RING E3 ubikvitiini ligaasi ensüümikompleksist, millesse kuuluvad desoksüribonukleiinhappe (DNA) kahjustusega seonduv valk 1(DDB1), cullin 4 valk (CUL4) ja cullin -valkude regulaator 1 (Roc1). V ereloomerakkudes kaasab lenalidomiidi seondumine tserebloniga substraatvalke, lümfoidseid transkriptsioonifaktoreid Aiolos ja Ikaros, põhjustades nende ubikvitiniseerimise ja järgneva lagundamise, mille tulemuseks on otsene tsütotoksiline ja immunomodulee riv toime. Lenalidomiid pärsib t äpsemalt teatud hematopoeetiliste kasvajarakkude (k.a hulgimüeloomi plasmavähirakud, follikulaarse lümfoomi kasvajarakud ja 5. kromosoomi deletsiooniga rakud) proliferatsiooni ja suurendab nende apoptoosi, suurendab T-rakulist ja loomulike tapjarakkude (NK-rakud) vahendatud immuunsust ning NK-, T ja NKT- rakkude arvu. Lenalidomiidi ja rituksimabi kombinatsioon suurendab follikulaarse lümfoomi rakkudes antikehast sõltuvat rakkude tsütotoksilisust ja otsest kasvaja apoptoosi. Lenalidomiidi toimemehhanism hõlmab ka muid toime id, nagu antiangiogeenne ja erütropoeesi stimuleeriv toime. Lenalidomiid pärsib angiogeneesi, blokeerides endoteelirakkude migratsiooni ja adhesiooni ning mikroveresoonte formeerumist, võimendab lootehemoglobiini tootmist CD34+ vereloome tüvirakkudes nin g pärsib proinflammatoorsete tsütokiinide (nt TNF- alfa ja IL-6) tootmist monotsüütides. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Lenalidomiidi efektiivsust ja ohutust on hinnat ud kuues 3. faasi uuringus esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kahes 3. faasi uuringus ägenenud refraktoorse hulgimüeloomiga patsientidel ning ühes 3. faasi ja ühes 3b faasi uuringus indolentse mitte-Hodgkini lümfoomiga patsie ntidel , mida kirjeldatakse järgnevalt. Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom Lenalidomiidiga säilitusravi patsientidel, kellele on tehtud autoloogsete tüvirakkude siirdamine Lenalidomiidi ohutust ja efektiivsust hinnati kahes 3 . faasi mitmekeskuselises, juhuslikustatud, topeltpimemeetodil platseebokontrolliga, 2 paralleelse rühmaga uuringus: CALGB 100104 ja IFM 2005-02. CALGB 100104 Uuringusse kaasamise tingimustele vastasid patsiendid vanuses 18 kuni 70 aastat, kellel oli aktiivne hulgimüeloom, mis vajas ravi ja ei olnud progresseerunud pärast esmast ravi. Patsiendid juhuslikustati 90 ... 100 päeva jooksul pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist suhtega 1 : 1 säilitusravile kas lenalidomiidi või platseeboga. Säilitusannu s oli 10 mg üks kord ööpäevas korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 28. päeval (mida suurendati pärast 3-kuulist ravi annust piirava toksilisuse puudumisel 15 mg-ni üks kord ööpäevas) ning ravi jätkati kuni haiguse progresseerumiseni. Uuringu esmane efe ktiivsuse tulemusnäitaja oli progresseerumisvaba elulemus ( progression free survival , PFS) alates juhuslikustamisest kuni progresseerumise või surmani, olenevalt sellest, kumb juhtus enne; selle uuringuga ei uuritud üldise elulemuse tulemusnäitajat. Kokku jagati juhuvalikuna 460 patsienti: 231 patsienti lenalidomiidi ja 229 patsienti platseeborühma. Demograafilised ja haigustega seotud näitajad olid mõlemas rühmas tasakaalus. Uuringu pimemeetod avati andmete järelevalvekomitee soovitusel pärast progresseer umisvaba elulemuse plaanilise vaheanalüüsi lävendväärtuse ületamist. Pärast avamist lubati platseeborühma patsientidel enne haiguse progresseerumist minna üle ravile lenalidomiidiga. Progresseerumisvaba elulemuse (PFS) tulemused avamisel, pärast plaanilis t vaheanalüüsi, andmete kogumise lõppkuupäevaga 17. detsember 2009 (jälgimisperiood 15,5 kuud), näitasid haiguse progresseerumise või surma riski vähenemist 62% võrra lenalidomiidi rühmas (HR = 0,38; 95% CI 0,27; 0,54; p <0,001). Mediaanne üldine PFS oli 3 3,9 kuud (95% CI NE, NE) lenalidomiidi rühmas vs 19,0 kuud (95% CI 16,2; 25,6) platseebo rühmas. PFS kasu täheldati nii täieliku ravivastusega patsientide alarühmas kui ka ilma täieliku ravivastuseta patsientide alarühmas. Uuringu tulemused, andmete kogu mise lõppkuupäevaga 1. veebruar 2016, on esitatud tabelis 7 . Tabel 7 . Kokkuvõte efektiivsuse üldandmetest Lenalidomiid (N = 231) Platseebo (N = 229) PFS uurijate hinnangu põhjal PFS mediaanne a kestus , kuudes (95% CI) b 56,9 (41,9; 71,7) 29,4 (20,7; 35,5) HR [95% CI] c ; p-väärtus d 0,61 (0,48; 0,76); <0,001 PFS2 e PFS 2 mediaanne a kestus , kuudes (95% CI) b 80,2 (63,3; 101,8) 52,8 (41,3; 64,0) HR [95% CI] c ; p-väärtus d 0,61 (0,48; 0,78); <0,001 Üldine elulemus OS mediaanne a kestus , kuudes (95% CI) b 111,0 (101,8; NE) 84,2 (71,0; 102,7) 8-aastane elulemusmäär, % (SE) 60,9 (3,78) 44,6 (3,98) HR [95% CI] c ; p-väärtus d 0,61 (0,46; 0,81); < 0,001 Järelkontroll Mediaan f (min, max) kuudes: kõik elusolevad patsiendid 81,9 (0,0; 119,8) 81,0 (4,1; 119,5) CI = usaldusintervall; HR = riskitiheduste suhe; max = maksimaalne; min = minimaalne; NE = mittehinnatav; OS = üldine elulemus; PFS = progresseerumiseta elulemus; SE = standardviga. a Mediaan põhineb hinnangul Kaplan-Meieri meetodil. b Mediaani 95% usaldusintervall. c Coxi võrdeliste riskide mudeli põhjal, millega võrreldakse ravirühmadega seotud riske. d p -väärtus põhineb ravirühmade Kaplan-Meieri kõveral avalduvate erinevuste kihitamata logaritmilisel astaktestil. e Uurimuslik tulemusnäitaja (PFS2). Lenalidomiidi, mida said platseebo rühmas uuritavad, kes uuringu lahtipitseerimisel läksid üle enne haiguse progresseerumist, ei võetud arvesse teise astme ravina. f Kõikide elusolevate uuring us osalejate mediaanne järelkontroll pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist. Andmete lõppkuupäev: 17. dets 2009 ja 1. veebr 2016 . IFM 2005-02 Uuringusse kaasamise tingimustele vastasid patsiendid vanuses < 65 aastat diagnoosimise ajal, kellele oli teh tud autoloogsete tüvirakkude siirdamine ja kellel oli saavutatud hematoloogilise taastumise ajal vähemalt stabiilne ravivastus. Patsiendid juhuslikustati suhtes 1 : 1 säilitusravile lenalidomiidi või platseeboga (10 mg üks kord ööpäevas korduvate 28-päevas te tsüklite 1. kuni 28. päeval, mida suurendati pärast 3-kuulist ravi annust piirava toksilisuse puudumisel 15 mg-ni üks kord ööpäevas), millele järgnes 2 tsüklit lenalidomiidi konsolideerimist (25 mg ööpäevas 28-päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval). Ra vi jätkati kuni haiguse progresseerumiseni. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli progresseerumisvaba elulemus alates juhuslikustamisest kuni progresseerumise või surmani, olenevalt sellest, kumb juhtus enne; selle uuringuga ei uuritud üldise elulemuse tulemusnäitajat. Kokku jagati juhuvalikuna 614 patsienti: 307 patsienti lenalidomiidi ja 307 patsienti platseebo rühma. Uuringu pimemeetod avati seirekomisjoni soovitusel pärast plaanilist vaheanalüüsi PFS lävendväärtuse ületamist. Pärast avamis t ei läinud platseebot saanud patsiendid üle ravile lenalidomiidiga enne haiguse progresseerumist. Lenalidomiidi rühm katkestati ennetava ohutusmeetmena pärast teiste primaarsete pahaloomuliste kasvajate tasakaalustamatuse avastamist (vt lõik 4.4). Progre sseerumisvaba elulemuse (PFS) tulemused avamisel, pärast plaanilist vaheanalüüsi, andmete kogumise lõppkuupäevaga 7. juuli 2010 (jälgimisperiood 31,4 kuud), näitasid haiguse progresseerumise või surma riski vähenemist 48% lenalidomiidi kasuks (HR = 0,52; 9 5% CI 0,41; 0,66; p < 0,001). Mediaanne üldine PFS oli 40,1 kuud (95% CI 35,7; 42,4) lenalidomiidi rühmas ja 22,8 kuud (95% CI 20,7; 27,4) platseebo rühmas. PFS kasu oli täieliku ravivastusega patsientide alarühmas väiksem kui täieliku ravivastuseta pats ientide alarühmas. Uuendatud PFS, andmekogumise lõppkuupäevaga 1. veebruar 2016 (jälgimisperiood 96,7 kuud) näitab PFS eelise jätkumist: HR = 0,57 (95% CI 0,47; 0,68; p < 0,001). Mediaanne üldine PFS oli lenalidomiidi rühmas 44,4 kuud (39,6% CI 52,0; NE) ja platseebo rühmas 23,8 kuud (95% CI 21,2; 27,3). Lenalidomiidi ja platseeboga täheldatud PFS2 puhul oli HR 0,80 (95% CI 0,66; 0,98; p = 0,026). Üldine mediaanne PFS2 oli lenalidomiidi rühmas 69,9 kuud (95% CI 58,1, 80,0) ja platseebo rühmas 58,4 kuud (95 % CI 51,1; 65,0). Lenalidomiidi ja platseeboga täheldatud OS puhul oli HR 0,90 (95% CI 0,72; 1,13; p = 0,355). Mediaanne elulemuskestus oli lenalidomiidi rühmas 105,9 kuud (95% CI 88,8; NE) ja platseebo rühmas 88,1 kuud (95% CI 80,7; 108,4). Lenalidomiid kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga patsientidel, kellele tüvirakkude siirdamine ei ole näidustatud Uuringus SWOG S0777 hinnati bortesomiibi lisamist lenalidomiidist ja deksametasoonist koosnevale algsele ravile, millele järgnes Rd ravi kuni h aiguse progresseerumiseni varem ravimata hulgimüeloomiga patsientidel, kellele siirdamine ei olnud näidustatud või kellele oli siirdamine näidustatud, kuid ei olnud kavas kohe teha tüvirakkude siirdamist . Lenalidomiidi, bortesomiibi ja deksametasooni (RVd) rühma patsientidele manustati korduvate 21-päevaste tsüklitena lenalidomiidi 25 mg ööpäevas suu kaudu 1…14. päeval, bortesomiibi intravenoosselt 1,3 mg/m 2 1., 4., 8. ja 11. päeval ning deksametasooni 20 mg ööpäevas suu kaudu 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. ja 12. päeval kuni kaheksa 2 1 -päevast tsüklit (24 nädalat). Lenalidomiidi ja deksametasooni (Rd) rühmale manustati korduvate 28-päevaste tsüklitena lenalidomiidi 25 mg ööpäevas suu kaudu 1…21. päeval ja d eksametasooni 40 mg ööpäevas suu kaudu 1., 8., 15. ja 22. päeval kuni kuus 2 8 -päevast tsüklit (24 nädalat). Mõlema rühma patsiendid jätkasid Rd ravi: korduvate 28-päevaste tsüklitena: lenalidomiid 25 mg ööpäevas suu kaudu 1…21. päeval ja deksametasoon 40 mg ööpäevas suu kaudu 1., 8., 15. ja 22. päeval. Ravi jätkati kuni haiguse progresseerumiseni. Uuringu esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli progresseerumisvaba elulemus. Uuringusse kaasati kokku 523 patsienti, kellest 263 patsienti juhuslikustati RVd rühma ja 260 patsienti juhuslikustati Rd rühma. Patsientide demograafilised ja haigusega seotud ravieelsed iseärasused olid rühmade vahel hästi tasakaalus. Tulemused progresseerumisvaba elulemuse osas näitasid ravivastuse sõltumatu hindamiskomitee hinnang ul esmase analüüsi ajal andmekogumise lõppkuupäevaga 5. november 2015 (50,6 kuud järelkontrolli) haiguse progresseerumise või surma riski 24% vähenemist RVd kasuks ( HR = 0,76; 95% C I 0,61; 0,94; p = 0,010). Mediaanne üldin e progresseerumisvaba elulemus oli RVd rühmas 42,5 kuud (95% C I 34,0; 54,8) võrreldes 29,9 kuuga (95% Cl 25,6; 38,2) Rd rühmas. Paremust täheldati olenemata sobivusest tüvirakkude siirdamiseks. Uuringu tulemused andmekogumise lõppkuupäevaga 1. detsember 2016, mil kõigi elus olnud uuritavate järelkontrolli mediaanne kestus oli 69,0 kuud, on esitatud tabelis 8. Täheldati RVd paremust olenemata sobivusest tüvirakkude siirdamiseks. Tabel 8. Üldiste efektiivsuse andmete kokkuvõte Esmane ravi RVd (3-nädalased tsüklid ´ 8) (N = 263) Rd (4-nädalased tsüklid ´ 6) (N = 260) P FS ravivastuse sõltumatu hindamiskomitee hinnangul (kuudes) Mediaanne a PFS , kuudes (95% C I ) b 41,7 (33,1; 51,5) 29,7 (24,2; 37,8) HR (95% C I ) c ; p-väärtus d 0,76 (0,62, 0,94); 0,010 OS (kuudes) Mediaanne a OS , kuudes (95% C I ) b 89, 1 (76,1; NE ) 67,2 (58,4; 90,8) HR (95% C I ) c ; p-väärtus d 0,72 (0,56, 0,94); 0,013 Ravivastus – n (%) Üldine ravivastus: täielik ravivastus, väga hea osaline ravivastus või osaline ravivastus 199 (75,7) 170 (65,4) ≥ väga hea osaline ravivastus 153 (58,2) 83 (31,9) Järelkontroll (kuudes) Mediaan e (min, max): kõik patsiendid 61,6 (0,2; 99,4) 59,4 (0,4; 99,1) CI = usaldusvahemik; HR = riskitiheduste suhe; max = maksimaalne; min = minimaalne; NE = mittehinnatav; OS = üldine elulemus; PFS = progresseerumisvaba elulemus . a Mediaan põhineb hinnangul Kaplan-Meieri meetodil. b Mediaanse aja kahepoolne 95% usaldusvahemik. c Coxi kihitamata võrdeliste riskide mudeli põhjal, milles võrreldi ravirühmadega (RVd:Rd) seotud riskifunktsioone. d p-väärtus põhineb stratifitseerimata log aritmilisel astaktestil. e Mediaanne järelkontrolli kestus arvutati alates juhuslikustamise kuupäevast. Andmekogumise lõppkuupäev = 1. dets. 2016. Uuendatud tulemused üldise elulemuse osas, andmekogumise lõppkuupäevaga 1. mai 2018 (elusolevate uuritavate mediaanne järelkontroll 84,2 kuud), näitavad jätkuvalt üldise elulemuse osas RVd rühma eelist: riskitiheduste suhe, HR = 0,73 (95% C I 0,57; 0,94; p = 0,014). Elusolevate uuritavate määr pärast 7 aastat oli RVd rühmas 54,7% ja Rd rühmas 44,7%. Lenalidomiid kombinatsioonis deksametasooniga patsientidel, kellele tüviraku siirdamine ei ole näidustatud Lenalidomiidi ohutust ja efektiivsust hinnati 3 . faasi mitmekeskuselises, randomiseeritud, avatud 3 rühmaga uuringus (MM-020) vähemalt 65-aastastel või vanematel patsientidel või patsientidel vanuses alla 65 aasta, kellele ei tehtud tüviraku siirdamist, sest nad keeldusid sellest või see ei olnud teostatav maksumuse tõttu või muudel põhjustel. Uuringus (MM-020) võrreldi 2 erineva kestusega kombinatsioonravi lenalidomiidi ja deksametasooniga (kuni haiguse progresseerumiseni (Rd-rühm) või kuni kaheksateist 28-päevast tsüklit (72 nädalat, Rd1 8-rühm) ja kombinatsioonravi melfalaani, prednisooni ja talidomiidiga (MPT), mida manustati maksimaalselt kaksteist 42-päevast tsüklit (72 nädalat). Patsiendid jagati juhuvalikuna (1:1:1) ühte kolmest ravirühmast. Patsiendid kihitati juhuvaliku käigus vanu se (≤ 75 ja > 75 aastat), staadiumi (ISS I ja II staadium vs III staadium) ja riikide järgi. Rd- ja Rd18-rühma patsientidele manustati lenalidomiidi vastavalt uuringuplaanile 25 mg üks kord ööpäevas 28-päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval. Deksametasooni manustati annuses 40 mg üks kord ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1., 8., 15. ja 22. päeval. Rd- ja Rd18-rühmas kohandati algannust ja raviskeemi vastavalt vanusele ja neerutalitlusele (vt lõik 4.2). Patsientidele vanuses > 75 aastat manustati deksametasooni annuses 20 mg üks kord ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1., 8., 15. ja 22. päeval. Kõikidele patsientidele manustati uuringu vältel profülaktiliselt antikoagulante (madala molekulmassiga hepariin, varfariin, hepariin, atsetüülsalitsüülhape väikses annuses). Uuringu esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli progresseerumisvaba elulemus ( PFS). Uuringusse kaasati kokku 1623 patsienti, kellest 535 patsienti jagati juhuvalikuna Rd rühma, 541 patsienti Rd18-rühma ja 547 patsienti MPT-rühma. Patsientide demograafilised andmed ja haigusega seotud ravieelsed näitajad olid kõigis 3 rühmas hästi tasakaalus. Uuritavatel oli üldjuhul haigus kaugelearenenud staadiumis: kogu uuringu populatsioonist 41% oli haiguse III staadium ISS määratlus e põhjal, 9% oli raske neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens [CLcr] < 30 ml/min). Vanuse mediaan 3 rühmas oli 73 aastat. PFS, PFS2 ja üldise elulemuse uuendatud analüüsi tulemused andmete kogumise lõppkuupäevaga 3. märts 2014, kui kõikide elusolevate uuritavate mediaanne järelkontrolli kestus oli 45,5 kuud, on esitatud tabelis 9 . Tabel 9 . Kokkuvõte efektiivsuse üldandmetest Rd (N = 535) Rd18 (N = 541) MPT (N = 547) PFS uurija hinnangu põhjal (kuud) PFS mediaanne a kestus, kuudes (95% CI) b 26,0 (20,7; 29,7) 21,0 (19,7; 22,4) 21,9 (19,8; 23,9) HR (95% CI) c ; p-väärtus d Rd vs MPT 0,69 (0,59; 0,80); < 0,001 Rd vs Rd18 0,71 (0,61; 0,83); < 0,001 Rd18 vs MPT 0,99 (0,86; 1,14); 0,866 PFS2 e (kuud) PFS2 mediaanne a kestus, kuudes (95% CI) b 42,9 (38,1; 47,4) 40,0 (36,2; 44,2) 35,0 (30,4; 37,8) HR (95% CI) c ; p-väärtus d Rd vs MPT 0,74 (0,63; 0,86); < 0,001 Rd vs Rd18 0,92 (0,78; 1,08); 0,316 Rd18 vs MPT 0,80 (0,69; 0,93); 0,004 Üldine elulemus, (kuud) OS mediaanne a kestus kuudes (95% CI) b 58,9 (56,0; NE) 56,7 (50,1; NE) 48,5 (44,2; 52,0) HR (95% CI) c ; p-väärtus d Rd vs MPT 0,75 (0,62; 0,90); 0,002 Rd vs Rd18 0,91 (0,75; 1,09); 0,305 Rd18 vs MPT 0,83 (0,69; 0,99); 0,034 Järelkontroll (kuud) Mediaan f (min, max), kõik patsiendid 40,8 (0,0; 65,9) 40,1 (0,4; 65,7) 38,7 (0,0; 64,2) Müeloomi ravivastus g , n (%) CR 81 (15,1) 77 (14,2) 51 (9,3) VGPR 152 (28,4) 154 (28,5) 103 (18,8) PR 169 (31,6) 166 (30,7) 187 (34,2) Üldine ravivastus: CR, VGPR või PR 402 (75,1) 397 (73,4) 341 (62,3) Ravivastuse kestus (kuud) h Mediaan a (95% CI ) b 35,0 (27,9; 43,4) 22,1 (20,3; 24,0) 22,3 (20,2, 24,9) CI = usaldusintervall; CR = täielik ravivastus; d = väikeses annuses deksametasoon; HR = riskitiheduste suhe ; M = melfalaan; max = maksimaalne; min = minimaalne; NE = mittehinnatav; OS = üldine elulemus; P = prednisoon; PFS = progresseerumiseta elulemus; PR = osaline ravivastus; R = lenalidomiid; Rd = Rd manustamine kuni haiguse dokumenteeritud progresseerumiseni; Rd18 = Rd manustamine ≤ 18 tsüklit; T = talidomiid; VGPR = väga hea osaline ravivastus; vs = versus. a Mediaan põhineb hinnangul Kaplan-Meieri meetodil. b Mediaani 95% usaldusintervall. c Cox võrdeliste riskide mudeli põhjal, millega võrreldakse ravirühmadega seotud riske. d p-väärtus põhineb ravirühmade Kaplan-Meieri kõveral avalduvate erinevuste kihitamata logaritmilisel astaktestil. e Uurimuslik tulemusnäitaja (PFS2) . f Mediaanid on ühemõõtmelised statistilised andmed, tsenseerimisega kohandamata. g Uuringu ravifaasi kindlaksmääratud ravivastuse parim hinnang (vt iga ravivastuse kategooria määratlused. Andmete kogumise lõppkuupäev: 24.mai 2013) h Andmete kogumise lõppkuupäev: 24. mai 2013. Lenalidomiid kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga, millele jär gnes säilitusravi patsientidele, kellele siirdamine ei olnud näidustatud Lenalidomiidi ohutust ja efektiivsust hinnati 3 . faasi mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimemeetodil platseebokontrolliga, 3 rühmaga uuringus (MM-015) vähemalt 65-aastast el patsientidel, kelle seerumi kreatiniinitase oli < 2,5 mg/dl. Uuringus võrreldi kombinatsioonravi lenalidomiidi, melfalaani ja prednisooniga (MPR) koos järg n e va säilitusraviga lenalidomiidiga või ilma kuni haiguse progresserumiseni ning kombinatsioonra vi melfalaani ja prednisooniga maksimaalselt 9 tsüklit. Patsiendid jagati juhuvalikuna 3 ravirühma suhtega 1:1:1. Patsiendid kihitati juhuvaliku käigus vanuse (  75 vs > 75 aastat) ja staadiumi (I ja II vs III staadium ISS-määratluse alusel) järgi. Selles uuringus hinnati MPR-kombinatsioonravi (melfalaan 0,18 mg/kg suukaudselt korduvate 28 päevaste tsüklite 1. kuni 4. päeval; prednisoon 2 mg/kg suukaudselt korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 4. päeval ja lenalidomiid 10 mg ööpäevas suukaudselt kor duvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval) kasutamist induktsioonraviks kuni 9 tsükli jooksul. Patsiendid, kes läbisid 9 tsüklit või ei suutnud 9 tsüklit läbida talumatuse tõttu, jätkasid säilitusraviga, alustades lenalidomiidiga 10 mg suukaudselt kor duvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval kuni haiguse progresseerumiseni. Uuringu esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli progresseerumisvaba elulemus. Uuringusse kaasati kokku 459 patsienti, kellest 152 patsienti jagati juhuvalikuna MPR+R rühma, 153 patsienti MPR+p rühma ja 154 patsienti MPp+p rühma. Patsientide demograafilised andmed ja haigusega seotud ravieelsed näitajad olid kõigis 3 rühmas hästi tasakaalus; ligikaudu 50% igasse rühma kaasatud patsientidest olid järgmiste näitajatega: haiguse III staadium ISS määratluse alusel ja kreatiniini kliirens < 60 ml/min. Vanuse mediaan rühmades MPR+R ja MPR+p3 oli 71 aastat ja rühmas MPp+p 72 aastat. PFS, PFS2, üldise elulemuse analüüsi andmed kuni aprillini 2013 saadud andmete põhjal, kui kõikide elusolevate uuritavate mediaanne järelkontrolli aeg oli 62,4 kuud, on esitatud tabelis 10 . Tabel 10 . Kokkuvõte efektiivsuse üldandmetest MPR+R (N = 152) MPR+p (N = 153) MPp+p (N = 154) PFS uurijate hinnangu põhjal (kuud) PFS mediaanneª kestus kuudes (95% CI) 27,4 (21,3; 35,0) 14,3 (13,2; 15,7) 13,1 (12,0; 14,8) HR (95% CI); p-väärtus MPR+R vs MPp+p 0,37 (0,27; 0,50); < 0,001 MPR+R vs MPR+p 0,47 (0,35; 0,65); < 0,001 MPR+p vs MPp+p 0,78 (0,60;1,01); 0,059 PFS2 – (kuud) ¤ PFS2 mediaanneª kestus kuudes(95% CI) 39,7 (29,2; 48,4) 27,8 (23,1; 33,1) 28,8 (24,3; 33,8) HR (95% CI); p-väärtus MPR+R vs MPp+p 0,70 (0,54; 0,92); 0,009 MPR+R vs MPR+p 0,77 (0,59; 1,02); 0,065 MPR+p vs MPp+p 0,92 (0,71; 1,19); 0,051 Üldine elulemus (kuud) OS mediaanne a kestus kuudes (95% CI) 55,9 (49,1; 67,5) 51,9 (43,1; 60,6) 53,9 (47,3; 64,2) HR (95% CI); p-väärtus MPR+R vs MPp+p 0,95 (0,70; 1,29); 0,736 MPR+R vs MPR+p 0,88 (0,65; 1,20); 0,43 MPR+p vs MPp+p 1,07 (0,79; 1,45); 0,67 Järelkontroll (kuud) Mediaan (min, max): kõik patsiendid 48,4 (0,8; 73,8) 46,3 (0,5; 71,9) 50,4 (0,5; 73,3) Müeloomi ravivastus uurija hinnangu põhjal n (%) CR 30 (19,7) 17 (11,1) 9 (5,8) PR 90 (59,2) 99 (64,7) 75 (48,7) SD 24 (15,8) 31 (20,3) 63 (40,9) Ravivastus mittemääratav (NE) 8 (5,3) 4 (2,6) 7 (4,5) Ravivastuse (täielik+osaline) kestus uurija hinnangu põhjal (kuud) Mediaan a (95% CI) 26,5 (19,4; 35,8) 12,4 (11,2; 13,9) 12,0 (9,4; 14,5) CI = usaldusintervall; CR = täielik ravivastus; HR = riskitiheduste suhe; M = melfalaan; NE = mittehinnatav; OS = üldine elulemus; p = platseebo; P = prednisoon; PD = progresseeruv haigus; PR = osaline ravivastus; R = lenalidomiid; SD = stabiilne haigus . a Mediaan põhineb hinnangul Kaplan-Meieri meetodil. ¤ PFS2 (uurimuslik tulemusnäitaja) määratleti kõikide randomiseeritud patsientide (ravikavatsuslik populatsioon) puhul ajana randomiseerimisest kun i 3. valiku müeloomiravi (AMT) alustamiseni või surmani Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomi näidustust toetavad uuringud Avatud, randomiseeritud, mitmekeskuseline 3 . faasi uuring (ECOG E4A03) hõlmas 445 patsienti, kellel oli esmaselt diagnoositud hulgimüeloom; 222 patsienti jagati juhuvalikuna lenalidomiidi / väikeses annuses deksametasooni rühma ning 223 patsienti lenalidomiidi / tavaannuses deksametasooni rühma. Lenalidomiidi / tavaannuses deksametasooni rühma patsientidele manustati lenalidomiidi 25 mg ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1. kuni 21. päeval ja deksametasooni 40 mg ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1 kuni 4., 9. kuni 12. ja 17. kuni 20. päeval esimese n elja tsükli jooksul. Lenalidomiidi / väikeses annuses deksametasooni rühma patsientidele manustati lenalidomiidi 25 mg ööpäevas iga 28 päevase tsükli 1. kuni 21. päeval ja väikeses annuses deksametasooni 40 mg ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1., 8., 15. j a 22. päeval. Lenalidomiidi / väikeses annuses deksametasooni rühmas katkestati 20 patsiendil (9,1%) ravi vähemalt ühel korral, võrreldes 65 patsiendiga (29,3%) lenalidomiidi / tavaannuses deksametasooni rühmas. Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga p atsientide populatsiooni järelanalüüsis pärast jälgimisperioodi mediaanse kestusega 72,3 nädalat täheldati lenalidomiidi / väikeses annuses deksametasooni rühmas väiksemat suremust, 6,8% (15/220) kui lenalidomiidi / tavaannuses deksametasooni rühmas, 1 9,3% (43/223). Pikema jälgimisperioodi korral kaldub lenalidomiidi / väikeses annuses deksametasooni üldise elulemuse kasu erinevus vähenema. Hulgimüeloom, mida on eelnevalt vähemalt üks kord ravitud Lenalidomiidi efektiivsust ja ohutust hinnati kahes 3 . faasi mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas ja platseebokontrolli ning paralleelgruppidega uuringus (MM-009 ja MM-010), kus varasemat ravi saanud hulgimüeloomiga patsientidele manustati kas lenalidomiidi ja deksametasooni kombinatsioonra vi või ainult deksametasooni. 353 patsiendist, keda raviti uuringutes MM-009 ja MM-010 lenalidomiidi / deksametasooniga, olid 45,6% 65-aastased või vanemad. Uuringutes MM-009 ja MM-010 hinnatud 704 patsiendist olid 44,6% 65-aastased või vanemad. Mõlemas uuringus võtsid lenalidomiidi/deksametasooni grupi (len/dex) patsiendid iga 28 päevase ravitsükli vältel 25 mg lenalidomiidi suukaudselt üks kord ööpäevas 1. kuni 21. päeval ja sarnase platseebokapsli üks kord ööpäevas 22. kuni 28. päeval. Platseebo/deksametasooni grupis (platseebo/dex) võtsid patsiendid igal 28-päevase ravitsükli päeval (1. kuni 28. päev) ühe platseebokapsli. Mõlema ravigrupi patsiendid võtsid 40 mg deksametasooni suukaudselt üks kord ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1. kuni 4., 9. kuni 12. ja 17. kuni 20. päeval esimese 4 ravitsükli jooksul. Pärast 4 ravitsüklit vähendati suukaudse deksametasooni annustamist, manustades 40 mg üks kord ööpäevas ainult iga 28 päevase tsükli 1. kuni 4. päeval. Mõlemas uuringus pidi ravi kestma k uni haiguse progresseerumiseni. Mõlemas uuringus oli annuste korrigeerimine lubatud vastavalt kliinilisele ja laboratoorsele leiule. Kummagi uuringu esmaseks efektiivsusenäitajaks oli haiguse progresseerumiseni ( time to progression , TTP) kulunud aeg. MM-0 09 uuringus hinnati kokku 353 patsienti, neist 177 len /de x grupis ja 176 platseebo/de x grupis. MM-010 uuringus hinnati kokku 351 patsienti, neist 176 len /de x grupis ja 175 platseebo/de x gr upis. Mõlemas uuringus olid len /de x grupi ja platseebo/de x grupi demograafilised ja haigustega seotud näitajad sarnased. Mõlema patsiendirühma vanuse mediaan oli 63 aastat, uuritavate sooline jaotus oli sarnane. ECOG ( Eas tern Cooperative Oncology Group ) sooritusvõime, samuti eelnevate ravikuuride arv ja tüüp oli mõlemal grupil sarnane. Mõlema uuringu eelplaneeritud vaheanalüüsid näitasid, et len / de x kombinatsioonravi oli peamise efektiivsusnäitaja, TTP (jälgimisperioodi kestuse mediaan 98,0 nädalat) suhtes statistiliselt oluliselt parem (p<0,00001) kui deksametasoon eraldi. Samuti olid mõlemas uuringus täieliku ravivastuse ja üldise ravivastuse määra d len /de x grupis oluliselt kõrgemad kui platseebo /dex grupis. Nende analüüside tulemused viisid hiljem mõlema uuringu lahtipitseerimisele, et võimaldada platseebo/de x grupi patsientidele ravi len / de x kombinatsi ooniga. Tehti pikendatud jälgimisperioodi efektiivsuse analüüs, milles jälgimisperioodi mediaan oli 130,7 nädalat. Tabelis 11 on kokku võetud uuringute MM-009 ja MM-010 jälgimisperioodi ef ektiivsuse analüüside koondtulemused. Selles pikaajalises uuringujärgses koondanalüüsis oli len /de x grupi (n = 353) TTP mediaan 60,1 nädalat (95% CI: 44,3; 73,1) ja platseebo/de x grupis (n = 351) 20,1 nädalat (95% CI: 17, 7; 20,3). Progresseerumisvaba elulemusaja mediaan oli len /de x ravitud patsientidel 48,1 nädalat (95% CI: 36,4; 62,1) ja platseebo/de x ravitud patsientidel 20,0 nädalat (95% CI: 16,1; 20,1). Ravikestuse mediaan oli len /de x grupis 44,0 nädalat (miinimum: 0,1, maksimum: 254,9) ja platseebo/de x grupis 23,1 nädalat (miinimum: 0,3, maksimum: 238,1). Täieliku ravivastuse (CR), osalise ravivastuse (PR) ja üldise ravivastuse (CR+PR) määrad on mõ lemas uuringus len /de x grupis oluliselt kõrgemad kui platseebo /dex grupis. Uuringute pikaajalise jälgimisperioodi koondandmete järgi on üldise elulemuse mediaan len /de x grupis 164,3 nädalat (95% CI: 145,1, 192,6) võrreldes 136,4 nädalaga (95% CI: 113,1, 161,7) platseebo/de x grupis. Vaata mata sellele, et 170 patsienti 351-st, kes varem kuulusid platseebo/de x gruppi, hakkasid pärast haiguse progresseerumist või uuringu lahtipitseerimist saama ravi lenalidomiidiga, näitas üldise elulemuse koondanalüüs, et len /de x korral on elulemuse näitajad oluliselt paremad kui platseebo/de x korral ( HR = 0,833, 95% CI = [0,687; 1,009], p = 0,045). Tabel 11 . Efektiivsusanalüüsi tulemuste kokkuvõte pikaajalise jälgimisperioodi lõpuks – uuringute MM-009 ja MM-010 koondandmed (vastavalt 23. juuliks 2008 ja 2. märtsiks 2008) Tulemus näitaja len/dex (n=353) platseebo/dex (n=351) Aeg sündmuseni HR [95% C I], p-väärtus a A eg progresseerumiseni ; mediaan [95% CI], nädala d 60,1 [44,3; 73,1] 20,1 [17,7; 20,3] 0,350 [0,287; 0,426], p < 0,001 Progresseerumisvaba elulemus ; mediaan [95% CI], nädala d 48,1 [36,4; 62,1] 20,0 [16,1; 20,1] 0,393 [0,326; 0,473], p < 0,001 Üldi n e elulemus ; mediaan [95% CI], nädala d 1 aasta üldise elulemuse määr 164,3 [145,1; 192,6] 82% 136,4 [113,1; 161,7] 75% 0,833 [0,687; 1,009], p = 0,045 Ravivastuse määr Võimaluste suhe [95% C I], p-väärtus b Üldine ravivastus [n, %] Täielik ravivastus [n, %] 212 (60,1) 58 (16,4) 75 (21,4) 11 (3,1) 5,53 [3,97; 7,71], p < 0,001 6,08 [3,13; 11,80], p < 0,001 a : Kahesuunaline logaritmiline astaktest ravirühmade elulemusaja kõverate võrdlemiseks . b : Kahesuunaline pidevkorrektsiooniga hii-ruut test . Follikulaarne lümfoom AUGMENT - CC-5013-NHL-007 Lenalidomiidi efektiivsust ja ohutust kasutamisel kombinatsioonis rituksimabiga võrreldes rituksimabi kasutamisega koos platseeboga hinnati retsidiveerunud/refraktoorse indolentse mitte-Hodgkini lümfoomiga, sealhulgas follikulaarse lümfoomiga patsientidel 3. faasi mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas kontrollrühmaga uuringus (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT]). Kokku 358 patsienti, kes o lid vähemalt 18 aasta vanused ja kellel oli uurija või kohaliku patoloogi hinnangul histoloogiliselt kinnitatud marginaaltsooni lümfoom või 1., 2. või 3a ast m e follikulaarne lümfoom (CD20+ vooltsütomeetria või histokeemilise analüüsiga), randomiseeriti suh tega 1:1. Uuringus osalejaid oli varem ravitud vähemalt ühe süsteemse keemiaravi, immuunravi või kemoimmuunraviga. Lenalidomiidi manustati korduvate 28-päevaste tsüklite esimese 21 päeva jooksul suu kaudu 20 mg üks kord ööpäevas 12 tsükli jooksul või kun i vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Rituksimabi annus oli 1. tsüklis (1., 8., 15. ja 22. päeval) 375 mg/m 2 üks kord nädalas ja 2. kuni 5. tsüklis iga 28-päevase tsükli 1. päeval. Kõik rituksimabi annused arvutati patsiendi keha pindala põhjal, kasutades patsiendi tegelikku kehakaalu. Demograafilised ja haigusega seotud näitajad algtasemel olid 2 ravirühmas sarnased. Uuringu esmane eesmärk oli võrrelda lenalidomiidi efektiivsust kasutamisel kombinatsioonis rituksimabiga võrreldes rituksimabi ka sutamisega koos platseeboga uuringus osalejatel, kellel oli retsidiveerunud/refraktoorne 1., 2. või 3a astme follikulaarne lümfoom või marginaaltsooni lümfoom. Efektiivsuse kindlaksmääramisel oli esmaseks tulemusnäitajaks progresseerumisvaba elulemus, mida sõltumatu hindamiskomitee hindas 2007. aasta rahvusvahelise töörühma ( International Working Group , IWG) kriteeriumite põhjal, kuid ilma positronemissioontomograafiata (PET). Selle uuringu teisesteks eesmärkideks oli võrrelda lenalidomiidi ohutust kasutamisel kombinatsioonis rituksimabiga võrreldes rituksimabi kasutamisega koos platseeboga. Samuti võrrelda rituksimabi ja lenalidomiidi kombinatsiooni efektiivsust rituksimabi koos platseeboga kasutamise efektiivsusega, kasutades järgmisi teisi efektii vsuse parameetreid: ravivastuse üldine esinemissagedus ( overall response rate , ORR), täieliku ravivastuse ( complete response , CR) esinemissagedus ja ravivastuse kestus ( duration of response , DoR) IWG 2007 järgi ilma PET-ita ning üldine elulemus ( overall s urvival , OS). Üldises populatsioonis, sealhulgas follikulaarse lümfoomi ja marginaaltsooniga lümfoomiga patsientidel saadud tulemused näitasid, et mediaanse järelkontrolli kestusega 28,3°kuud saavutati uuringu esmane tulemusnäitaja, progresseerumisvaba el ulemus, riskitiheduste suhtega (HR) (95% CI ) 0,45 (0,33; 0,61) p-väärtus < 0,0001. Efektiivsusega seotud tulemused follikulaarse lümfoomiga populatsioonil on esitatud tabelis 12. Tabel 12. Follikularse lümfoomi efektiivsuseandmete kok kuvõte – uuring CC-5013-NHL-007 Follikulaarne lümfoom (N = 295) Lenalidomiid ja rituksimab (N = 147) Platseebo ja rituksimab (N = 148) P F S (EMA tsenseerimisreeglid) Mediaanne PFS a (95% CI ) (kuudes) 39,4 (25,1; NE ) 13,8 (11,2; 16,0) H R [95% CI ] 0,40 (0,29; 0,55) b p-väärtus < 0,0001 c Objektiivne ravivastus d ( CR + PR ), n (%) ( IRC , 2007 IWG RC ) 95% CI f 118 (80,3) (72,9; 86,4) 82 (55,4) (47,0; 63,6) Täielik ravivastus d , n (%) ( IRC , 2007 IWG RC ) 95% CI f 51 (34,7) (27,0; 43,0) 29 (19,6) (13,5; 26,9) Ravivastuse kestus d (mediaan) (kuudes) 95% CI a 36,6 (24,9; NE ) 15,5 (11,2; 25,0) Üldine elulemus d,e (OS) OS esinemissagedus 2 aasta täitumisel % 139 (94,8) (89,5; 97,5) 127 (85,8) (78,5; 90,7) H R [95% CI ] 0,45 (0,22, 0,92) b Järelkontroll Järelkontrolli kestuse mediaan (min, max) (kuudes) 29,2 (0,5; 50,9) 27,9 (0,6; 50,9) CI = usaldusintervall; CR = täielik ravivastus; HR = riskitiheduste suhe; IRC = sõltumatu hindamiskomisjon; IWGRC = rahvusvahelise töörühma ravivastuse kriteeriumid; NE = mittehinnatav; OS = üldine elulemus; PFS = progresseerumisvaba elulemus; PR = osaline ravivastus. ª Hinnanguline mediaan Kaplan-Meieri analüüsi põhjal . b Riskisuhet ja selle usaldusvahemikku hinnati stratifitseerimata Coxi võrdeliste riskide mudeli põhjal. c p-väärtus logaritmilise astaktesti järgi . d Teiseseid ja uurimuslikke tulemusnäitajaid ei ole α -tasandil kontrollitud . e Mediaanse järelkontrolli ajal , milles kestus oli 28,6 kuud, esines R 2 -rühmas 11 surmajuhtumit ja kontrollrühmas 24 surmajuhtumit. f Täpne usaldusvahemik binomiaalseks jaotuseks. Follikulaarne lümfoom rituksimabi suhtes refraktoorsetel patsientidel MAGNIFY - CC-5013-NHL-008 Algsesse raviperioodi, milles manustati 12 tsüklit lenalidomiidi koos rituksimabiga, kaasati kokku 232 uuringus osalejat, kes olid vähemalt 18-aastased ja kellel oli uurija või kohaliku patoloogi hinnangul histoloogiliselt kinnitatud follikulaarne lümfoom (1., 2., 3a või marginaaltsooni lümfoom). Uuringus osalejad, kellel saavutati induktsioonravi lõpuks täielik ravivastus / täielik kinnitamata ravivastus, osaline ravivastus või stabiilne haigus, randomiseeriti säilitusravi perioodi. Kõik uuringus osalejad pidid olema saanud vähemalt ühel korral süsteemset lümfoomi ravi. Erinevalt uuringust NHL- 007 osales uuringus NHL-008 patsiente, kes olid rituksimabi suhtes refraktoorsed (6 kuu jooksul alates ravist rituksimabiga ravivastus puudus või tekkis retsidiiv või refraktoorsed kahe ravi, nii rituksimabi kui ka keemiaravi suhtes). Induktsioonravi perioodil manustati lenalidomiidi 20 mg korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval kuni 12 tsüklit või kuni vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni võ i nõusoleku tagasivõtmiseni või haiguse progresseerumiseni. Rituksimabi annus oli 375 mg/m 2 1. tsüklis üks kord nädalas (1., 8., 15. ja 22. päeval) ja teiste 28-päevaste tsüklite (3., 5., 7., 9. ja 11. tsükkel) 1. päeval kuni 12 ravitsükli täitumiseni. Kõi k rituksimabi annused arvutati patsiendi kehapindala ja tegeliku kehakaalu alusel. Esitatud andmd põhinevad vaheanalüüsil, milles keskenduti ühe ravirühmaga induktsioonravi perioodile. Efektiivsus määrati kindlaks ravivastuse üldise esinemissageduse põhja l, kasutades esmase tulemusnäitajana parimat ravivastust ja lähtudes muudetud 1999. aasta rahvusvahelise töörühma ravivastuse kriteeriumitest ( International Working Group Response Criteria , IWGRC). Teisene eesmärk oli hinnata teisi efektiivsuse parameetrei d, nagu ravivastuse kestus. Tabel 13. Üldiste efektiivsuse andmete kokkuvõte (induktsioonravi periood) – uuring CC-5013- NHL-008 Kõik uuringus osalejad Follikulaarse lümfoomiga uuringus osalejad Kokku N = 187 a Rituksimabi suhtes refraktoorsed: jah N = 77 Rituksimabi suhtes refraktooorsed: ei N = 110 Kokku N = 148 Rituksimabi suhtes refraktoorsed: jah N = 60 Rituksimabi suhtes refraktoorsed: ei N = 88 ORR, n (%) (CR+Cru+PR) 127 (67,9) 45 (58,4) 82 (75,2) 104 (70,3) 35 (58,3) 69 (79,3) CRR, n (%) (CR+Cru) 79 (42,2) 27 (35,1) 52 (47,7) 62 (41,9) 20 (33,3) 42 (48,3) Ravivastusega osalejate arv N = 127 N = 45 N = 82 N = 104 N = 35 N = 69 Uuringus osalejate % DoR b ≥ 6 kuud (95% CI ) c 93,0 (85,1 ; 96,8) 90,4 (73,0; 96,8) 94,5 (83,9; 98,2) 94,3 (85,5, 97,9) 96,0 (74,8; 99,4) 93,5 (81,0; 97,9) Uuringus osalejate % DoR b ≥ 12 kuud (95% CI ) c 79,1 (67,4; 87,0) 73,3 (51,2; 86,6) 82,4 (67,5; 90,9) 79,5 (65,5; 88,3) 73,9 (43,0; 89,8) 81,7 (64,8; 91,0) CI = usaldusintervall; CR = täielik ravivastus; CRu = täielik kinnitamata ravivastus; DoR = ravivastuse kestus; ORR = ravivastuse üldine esinemissagedus; PR= osaline ravivastus. a Selle uuringu esmase analüüsi populatsioon on induktsioonravi hinnatava efektiivsusega ( induction efficacy evaluable , IEE) populatsioon. b Ravivastuse kestust määratletakse ajani (kuudes) algsest ravivastusest (vähemalt osaline ravivastus) kuni haiguse dokumenteeritud progresseerumiseni või surmani, ükskõik kumb juhtub varem. c Kaplani-Meieri meetodil saadud statistilised andmed. 95% usaldusvahemik põhineb Greenwoodi võrrandil. Märkused. Seda analüüsi tehakse ainult uuringus osalejate kohta, kes on saavutanud pärast induktsioonravi esimest annust ja enne säilitusravi perioodi ja enne edasist lümfoomiravi induktsioonperioodil osalise võ i parema ravivastuse. Osakaal põhineb ravivastusega osalejate üldarvul. Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta tulenevalt ravimi spetsifiilisusest esitama lenalidomiidiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta B-küpserakuliste kasvajatega seisundite näidustusel (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2). 5.2 Farmakokin eetilised omadused Lenalidomiidil on asümmeetriline süsinikuaatom, mistõttu see võib esineda optiliselt aktiivsete S(-) ja R(+)-vormidena. Lenalidomiidi toodetakse ratseemilise seguna. Lenalidomiid on üldiselt lahustuvam orgaanilistes lahustites, kuid on suurima lahustuvusega 0,1N HCl lahuses. Imendumine Lenalidomiid imendub suukaudsel manustamisel tühja kõhuga tervetele vabatahtlikele kiiresti, saavutades maksimaalse plasmakontsentratsiooni 0,5 kuni 2 manustamisjärgse tunni jooksul. Nii tervetel vabataht likel kui ka patsientidel suurenevad maksimaalne kontsentratsioon (C max ) ja kontsentratsiooni ajakõvera alune pindala (AUC) proportsionaalselt annusega. Korduv manustamine ei põhjusta märkimisväärset ravimi kuhjumist. Plasmas on lenalidomiidi S- ja R- enantiomeeride biosaadavus ligikaudu vastavalt 56% ja 44%. Manustamine tervetele vabatahtlikele koos suure rasvasisaldusega ja kõrge kalorsusega toidukorraga vähendab ravimi imendumist, selle tulemusena väheneb AUC 20% ja C max 50%. Peamistes müügiloa taotlemiseks tehtud uuringutes lenalidomiidi efektiivsuse ja ohutuse kindlakstegemiseks hulgimüeloomi ja müelodüsplastiliste sündroomide ravis manustati ravimit siiski toiduko rdadest sõltumatult. Seega võib lenalidomiidi manustada koos toiduga või ilma. Jaotumine In vitro on leitud, et ( 14 C)-lenalidomiidi seondumine plasmavalkudega on nõrk: keskmine seonduvus plasmavalkudega on hulgimüeloomiga patsientidel 23% ja tervetel vaba tahtlikel 29%. Lenalidomiidi leidub inimese spermas (< 0,01% annusest) 25 mg ööpäevas manustamise järgselt ning tervete uuringus osalejate spermas see ei olnud määratav 3 päeva pärast ravimi kasutamise lõpetamist (vt lõik 4.4). Biotransformatsioon ja er itumine Inimese in vitro metabolismiuuringute tulemused näitavad, et lenalidomiid ei metaboliseeru tsütokroom P450 ensüümide toimel, mis viitab, et lenalidomiidi manustamisel koos tsütokroom P450 ensüüme inhibeerivate ravimitega ei teki inimesel tõenäolise lt ravimite metaboolseid koostoimeid. In vitro uuringutes on näidatud, et lenalidomiidil puudub pärssiv toime CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A või UGT1A1 suhtes. Seetõttu ei põhjusta lenalidomiidi manustamine koos nende ensüümide substraatide ga tõenäoliselt kliiniliselt olulisi ravimite koostoimeid. In vitro uuringud viitavad, et lenalidomiid ei ole substraadiks inimese rinnavähi resistentsusvalgule (BCRP), multiravimresistentsusvalgu (MRP) transporteritele MRP1, MRP2 või MRP3, orgaaniliste a nioonide transporteritele (OAT) OAT1 ja OAT3, orgaanilisi anioone transportivale polüpeptiidile 1B1 (OATP1B1), orgaaniliste katioonide transporteritele (OCT) OCT1 ja OCT2, ravimeid ja toksiine väljutavale valgule (MATE) MATE1 ja orgaaniliste katioonide uud setele transporteritele (OCTN) OCTN1 ja OCTN2. In vitro uuringud näitavad, et lenalidomiidil ei ole pärssivat toimet inimese sapisoolade väljutuspumbale (BSEP), BCRP-le, MRP2-le, OAT1-le, OAT3-le, OATP1B1-le, OATP1B3-le ja OCT2-le. Enamus lenalidomiidist eritub neerude kaudu. Renaalse ekskretsiooni osa täiskliirensist oli normaalse neerufunktsiooniga isikutel 90% ning 4% lenalidomiidist eritus väljaheitega. Lenalidomiid metaboliseerub vähe, sest 82% annusest eritub uriiniga muutumatul kujul. Hüdroksülena lidomiid ja N-atsetüül-lenalidomiid moodustavad vastavalt 4,59% ja 1,83% eritunud annusest. Lenalidomiidi eritumine neerude kaudu ületab glomerulaarfiltratsiooni kiirust ning seetõttu on vähemalt osaliselt tegemist aktiivse eritumisega. Annuste puhul 5 kuni 25 mg ööpäevas on tervetel vabatahtlikel poolväärtusaeg plasmas ligikaudu 3 tundi ja hulgimüeloomiga patsientidel vahemikus 3 kuni 5 tundi. Eakad Lenalidomiidi faramakok ineetika hindamiseks eakatel ei ole spetsiaalseid uuringuid tehtud. Populatsiooni farmakokineetika analüüsid hõlmasid patsiente vanuses 39 kuni 85 aastat ja näitasid, et vanus ei mõjuta lenalidomiidi kliirensit (kontsentratsiooni vereplasmas). Eakatel on s uurema tõenäosusega neerutalitlus vähenenud, mistõttu tuleb annuse valimisel olla ettevaatlik, samuti on soovitatav jälgida neerufunktsiooni. Neerukahjustus Lenalidomiidi farmakokineetikat uuriti mittepahaloomulistest seisunditest põhjustatud neerukahjust usega isikutel. Selles uuringus kasutati neerufunktsiooni määratlemiseks kaht meetodit: uriiniga erituva kreatiniini mõõtmine 24 tunni jooksul ja kreatiniini kliirensi hindamine Cockrofti Gaulti valemiga. Tulemused näitavad, et neerufunktsiooni vähenemisel (< 50 ml/min) väheneb proportsionaalselt ka lenalidomiidi kliirens, mille tulemuseks on AUC tõus. AUC suurenes mõõduka neerukahjustusega, raske neerukahjustusega ja lõppstaadiumis neeruhaigusega uuritavatel vastavalt ligikaudu 2,5; 4 ja 5 korda, võrreldes rühmaga, kuhu kuulusid normaalse neerufunktsiooniga ja kerge neerukahjustusega uuritavad. Lenalidomiidi poolväärtusaeg pikenes ligikaudu 3,5 tunnilt (uuritavad kreatiniini kliirensiga > 50 ml/min) enam kui 9 tunnile vähenenud neerufunktsiooniga (< 50 ml/m in) uuritavatel. Sellele vaatamata ei mõjutanud neerukahjustus lenalidomiidi suukaudset imendumist. Tervete uuritavate ja neerukahjustusega patsientide C max oli sarnane. Ühe 4-tunnise dialüüsi käigus väljus ligikaudu 30% organismis sisalduvast ravimist. An nuse soovitatavat korrigeerimist neerukahjustusega patsientidel on kirjeldatud lõigus 4.2. Maksakahjustus Populatsiooni farmakokineetika analüüsid hõlmasid kerge maksakahjustusega patsiente (N = 16, üldbilirubiin > 1 kuni ≤ 1,5 x normi ülemine piir või AS AT > normi ülemine piir) ja näitavad, et kerge maksakahjustus ei mõjuta lenalidomiidi kliirensit (kontsentratsiooni vereplasmas). Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Teised kehaomased tegurid Populatsiooni farmakokineetika analüüsid näitavad, et kehakaal (33…135 kg), sugu, rass ja hematoloogilise pahaloomulise kasvaja tüüp (hulgimüeloom ) ei mõjuta lenalidomiidi kliirensit täiskasvanud patsientidel kliin iliselt olulisel määral. 5.3 Prekliinilised ohutusandmed Embrüo/loote arengu uuring viidi läbi ahvidega, kellele manustati lenalidomiidi annustes alates 0,5 kuni 4 mg/kg ööpäevas. Selle uuringu tulemused näitavad, et lenalidomiid põhjustas väliseid väär arendeid, sh läbimatu pärak ning üla- ja alajäsemete väärarendid (kõverdunud, lühenenud, väärarendiga, väärpöördunud ja/või puuduvad jäsemeosad, liigsed ja/või ülearused sõrmed või varbad) nende emaste ahvide järglastel, kes said seda toimeainet tiinuse aj al. Üksikutel loodetel täheldati ka mitmesuguseid vistseraalseid toimeid (värvimuutus, punetavad kolded eri elunditel, väike värvitu mass atrioventrikulaarse klapi kohal, väike sapipõis, diafragma väärarend). Lenalidomiid võib põhjustada ägedat toksilisu st; närilistel oli minimaalne surmav annus suukaudsel manustamisel > 2000 mg/kg ööpäevas. Ravimi korduv suukaudne manustamine rottidele annustes 75, 150 ja 300 mg/kg ööpäevas kuni 26 nädala jooksul põhjustas pöörduva ja raviga seotud neeruvaagna mineralisa tsiooni kõigi 3 annuse korral, muutus oli märgatavam emasloomadel. Kõrvaltoimetevaba annus ( no observed adverse effect level, NOAEL) jäi alla 75 mg/kg ööpäevas ning ületab ligikaudu 25 kordselt AUC väärtustel põhineva ööpäevase ekspositsiooni inimesel. Ahv idele 4 ja 6 mg/kg ööpäevas korduval suukaudsel manustamisel kuni 20 nädala jooksul täheldati suremust ja olulist toksilisust (märkimisväärne keha kaalu langus, erütrotsüütide, leukotsüütide ja trombotsüütide arvu langus, mitme organi verejooks, mao-sooletr akti põletik, lümfoidkoe ja luuüdi atroofia). Ravimi korduval suukaudsel manustamisel ahvidele annuses 1 ja 2 mg/kg ööpäevas kuni 1 aasta jooksul põhjustas pöörduvaid muutusi luuüdi rakustruktuuris, müeloidsete/erütroidsete rakkude suhte kerget langust ja tüümuse atroofiat. Annuse 1 mg/kg ööpäevas korral, mis vastab AUC võrdluste põhjal ligikaudu samale annusele inimesel, täheldati vere valgeliblede hulga kerget supressiooni. In vitro (bakteriaalne mutatsioon, inimese lümfotsüüdid, hiire lümfoom, süüria ha mstri embrüorakkude transformatsioon) ja in vivo (roti mikrotuum) mutageensuse uuringud ei ole näidanud ravimiga seotud toimeid ei geeni ega ka kromosoomi tasemel. Kartsinogeensuse uuringuid lenalidomiidiga läbi viidud ei ole. Arengutoksilisuse uuringud o n eelnevalt läbi viidud küülikutel. Nendes uuringutes manustati küülikutele suukaudselt 3, 10 ja 20 mg/kg ööpäevas. Kopsu kesksagara puudumist täheldati annusest sõltuvalt nii 10 kui ka 20 mg/kg ööpäevas korral , neerude lokalisatsiooni muutust tähe ldati 20 mg/kg ööpäevas korral . Kuigi nimetatud toimeid täheldati emaslooma toksilisuse tasemel, võivad need olla seotud ka otsese toimega. Annuste 10 ja 20 mg/kg ööpäevas korral täheldati loodetel pehmekoe- ja skeletivariatsioone. 6. FARMATSEUTILISED ANDMED 6.1 Abiainete loetelu Kapsli sisu Laktoos Mikrokristalliline tselluloos (E460(i)) Naatriumkroskarmelloos (E468) Magneesiumstearaat (E470b) Kapsli kest Želatiin T itaandioksiid (E171) Ainult 10 mg, 15 mg: indigokarmiin (E132) Ainult 10 mg: kollane raudoksiid (E172) Trükivärv Šellak (E904) Propüleenglükool (E1520) Must raudoksiid (E172) Kaaliumhüdroksiid (E525) 6.2 Sobimatus Ei kohaldata. 6.3 Kõlblikkusaeg 3 aastat. 6.4 Säilitamise eritingimused See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Pakendi iseloomustus ja sisu oPA/Al/PVC/Al blistrid . Pakend sisaldab 7, 14, 21, 28 või 42 kapslit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil. Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks Kapsleid ei tohi avada ega purustada. Kui lenalidomiidi pulbrit satub nahale, tuleb nahapiirkonda kohe hoolikalt pesta seebi ja veega. Lenalidomiidi sattumisel limaskestadele tuleb neid hoolikalt veega loputad a. Tervishoiutöötajad ja hooldajad peavad blistri või kapsli käsitsemisel kandma ühekordselt kasutatavaid kindaid. Pärast käsitsemist tuleb kindad nahaga kokkupuute vältimiseks ettevaatlikult eemaldada, panna suletavasse polüetüleenist kilekotti ja hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Seejärel tuleb käsi korralikult pesta seebi ja veega. Rasedad või naised, kes arvavad, et võivad olla rasedad, ei tohi blistrit või kapslit käsitseda (vt lõik 4.4). Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb tagastada apteeki ohutuks hävitamiseks vastavalt kohalikele nõuetele. 7. MÜÜGILOA HOIDJA Auxilia Pharma OÜ Salme 33 50106 Tartu Eesti 8. MÜÜGILOA NUMBRID 5 mg: 974018 10 mg: 974118 15 mg: 974218 25 mg: 974318 9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 30.10.2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 03.04.2023 10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV Aprill 2023 Pakendi infoleht: teave patsiendile Lenalidomide Auxilia 5 mg kõvakapslid Lenalidomide Auxilia 10 mg kõvakapslid Lenalidomide Auxilia 15 mg kõvakapslid Lenalidomide Auxilia 25 mg kõvakapslid l enalidomiid Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda. Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased. Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4. Infolehe sisukord Mis ravim on Lenalidomide Auxilia ja milleks seda kasutatakse Mida on vaja teada enne Lenalidomide Auxilia kasutamist Kuidas Lenalidomide Auxilia’t võtta Võimalikud kõrvaltoimed Kuidas Lenalidomide Auxilia’t säilitada Pakendi sisu ja muu teave Mis ravim on Lenalidomide Auxilia ja milleks seda kasutatakse Lenalidomide Auxilia sisaldab toimeainena lenalidomiidi . See ravim kuulub ravimite rühma, mis mõjutavad teie immuunsüsteemi toimimist. Lenalidomide Auxilia’ ga ravitakse täiskasvanutel järgmisi haigusi: hulgimüeloom; follikulaarne lümfoom. Hulgimüeloom Hulgimüeloom on vähivorm, mis kahjustab teatavat tüüpi vere valgeliblesid, mida nimetatakse plasmarakkudeks. Need rakud kogunevad luuüdisse ja hakkavad piiramatult jagunema. See võib kahjustada luid ja neere. Hulgimüeloom ei ole üldjuhul ravitav. Selle nähte ja sümptomeid on siiski võimalik tunduvalt vähendada või need võivad teatavaks ajaks kaduda. Seda nimetatakse ravivastuseks. Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom – patsiendid, kellele on tehtud luuüdi siirdamine Lenalidomide Auxilia’t kasutatakse üksikravimina säilitusravis pärast luuüdi siirdamise järgset piisavat paranemist. Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom – patsiendid, kellele ei saa luuüdi siirdamist teha Lenalidomide Auxilia’t kasutatakse koos teiste ravimitega . Need võivad olla : kasvajavastane keemiaravim bortesomiib ; põletikuvastane ravim deksametasoon , kasvajavastane keemiaravim melfalaan ja immuunsust pärssiv ravim prednisoon . Te kasutate neid teisi ravimeid ravi algul ja jätkate siis ravi ainult Lenalidomide Auxilia’ga . Kui te olete 75-aastane või vanem või teil on mõõdukas või raske neeruhaigus – arst kontrollib teid enne ravi alustamist hoolikalt. Hulgimüeloom – patsiendid, keda on eelnevalt ravitud Lenalidomide Auxilia’t võetakse koos põletikuvastase ravimi deksametasooniga . Lenalidomide Auxilia võib peatada hulgimüeloomi nähtude ja sümptomite süvenemise. On leitud, et see lükkab edasi hulgimüeloomi taasägenemist pärast ravi. Follikulaarne lümfoom Follikulaarne lümfoom on aeglaselt arenev vähk, mis kahjusta b B- lümfotsüüte . Need on teatavat tüüpi vere valgelibled, mis aitavad teie kehal infektsioonidega võidelda. Kui teil on follikulaarne lümfoom, võib teie verre, luuüdisse, lümfisõlmedesse ja põrna koguneda liiga palju neid B- lümfotsüüte . Lenalidomide Auxilia ’ t võetakse koos teise ravimi, rituksimabiga , varem ravitud follikulaarse lümfoomi ga täiskasvanud patsientide raviks. Kuidas Lenalidomide Auxilia toimib Lenalidomide Auxilia toime seisneb immuunsüsteemi mõjutamises ja vähi otseses ründamises. See toimib mitmel viisil: peatades vähirakkude arengu; peatades veresoonte kasvamise kasvajakoes; stimuleerides osa immuunsüsteemist ründama vähirakke. Mida on vaja teada enne Lenalidomide Auxilia kasutamist Enne ravi alustamist Lenalidomide Auxilia ’ ga lugege läbi kõikide Lenalidomide Auxilia ’ ga koos kasutatavate ravimite pakendi infolehed. Lenalidomide Auxilia’t ei tohi võtta kui te olete rase, arvate et võite rase olla, või planeerite rasestuda, sest Lenalidomide Auxilia on sündimata lapsele eeldatavalt kahjulik (vt lõik 2, „Rasedus, imetamine ja rasestumisvastased vahendid – teave naistele ja meestele”). kui te olete võimeli ne rasestuma, v.a juhul, kui järgite kõiki vajalikke meetmeid rasestumise vältimiseks (vt lõik 2, „Rasedus, imetamine ja rasestumisvastased vahendid – teave naistele ja meestele”). Kui te olete võimeline rasestuma, märgib teie arst ravimi igal väljakirjuta misel üles, et vajalikud meetmed on tarvitusele võetud ja annab teile selle kinnituse. kui olete lenalidomiidi või selle ravimi mis tahes koostisosa (l oetletud lõigus 6) suhtes allergiline . Kui te arvate, et võite olla allergiline, pöörduge nõu saamiseks oma arsti poole. Kui ükskõik milline nendest punktidest puudutab teid, ärge kasutage Lenalidomide Auxilia’t . Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arstiga. Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Lenalidomide Auxilia võtmist pidage nõu oma arsti , apteekri või meditsiiniõega : kui teil on varem olnud verehüübeid ( trombe ) – teil on suurem oht trombide tekkeks veenides ja arterites ravi ajal; kui teil on infektsiooninähud, näiteks köha või palavik; kui teil on või on kunagi olnud viirusnakkus, eelkõige B-hepatiidi, vöötohatise, inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) nak kus. Kahtluse korral pidage nõu oma arstiga. Ravi Lenalidomide Auxilia’ga võib viirust kandvatel patsientidel põhjustada viiruse taasaktiveerumise . Selle tagajärjel nakkus kordub. Teie arst peab kontrollima, kas te olete kunagi nakatunud B-hepatiiti ; kui teil on neeruhaigus – arst võib kohandada teie Lenalidomide Auxilia annust; kui teil on olnud südameinfarkt, on kunagi olnud veresoone tromb või kui te suitsetate, teil on kõrge vererõhk või kõrge kolesteroolitase; kui teil on tekkinud allergiline reaktsioon talidomiidi (samuti hulgimüeloomi raviks kasutatav ravim) kasutamise ajal, näiteks lööve, kihelus, turse, pearinglus või hingamisraskused; kui teil on varem esinenud kombinatsioon mõnest järgnevast sümptomist: laialdaselt levinud lööve, punetav nahk, kõrge kehatemperatuur , gripilaadsed sümptomid, maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, v ereanalüüsi kõrvalekalded ( eosinofiilia ), suurenenud lünfisõlmed – need on raske nahareaktsiooni , mida nimetatakse ravimreaktsiooniks koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ( ehk DRESS sündroom ) või ravimi ülitundlikkusreaktsioon , tunnused ( vt ka lõik 4 „Võimalikud kõrvaltoimed”). Öelge arstile, apteekrile või meditsiiniõele, kui mõni eeltoodud hoiatus puudutab teid. Teatage oma arstile või meditsiiniõele kohe, kui teil tekib ükskõik millal ravi ajal või pärast ravi mõni järgmistest nähtudest: nägemise ähmastumine, nägemiskaotus või kahelinägemine, kõnehäired, nõrkus kätes või jalgades , kõndimis- või tasakaaluhäired, püsiv tuimus, tundlikkuse vähenemine või kadumine, mälukaotus või segasusseisund. Need kõik võivad olla raske ja potentsiaal selt surmaga lõppeva ajuhaiguse, progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) sümptomid. Kui teil esines neid sümptomeid juba enne ravi alustamist lenalidomiidiga , teatage arstile nende sümptomite mis tahes muutustest. õhupuudus, väsimus, pearinglus, valu rinnus, südametegevuse kiirenemine või säärte või pahkluupiirkonna turse. Need võivad olla tõsise haigusseisundi – pulmonaalse hüpertensiooni – sümptomid (vt lõik 4). Analüüsid ja kontrollid Enne ja pärast ravi Lenalidomide Auxilia’ga tuleb teil korrapäraselt teha vereanalüüse . See on vajalik , sest Lenalidomide Auxilia võib põhjustada nende vererakkude arvu vähenemist, mis aitavad võidelda nakkuste vastu (vere valgelibled) ja verel hüübida (vereliistakud). T eie arst palub teil vereanalüüsi teha: enne ravi alustamist, kord nädalas esimese 8 ravinädala vältel, edaspidi vähemalt kord kuus. Teid võidakse hinnata südame ja kopsude häirete nähtude suhtes enne ravi lenalidomiidiga ning ravi ajal. Follikulaarse lümfoomiga patsiendid, kes kasutavad Lenalidomide Auxilia ’ t Arst palub teil teha vereanalüüsi: enne ravi alustamist , esimese 3 ravinädala (1. tsükli) jooksul iga nädal , seejärel 2. kuni 4. tsükli jooksul iga 2 nädala järel (lisateavet vt lõik 3, „Ravitsükkel”) , pärast seda iga ravitsükli alguses ja vähemalt üks kord kuus . Arst võib kontrollida, kas kogu teie kehas, k.a luuüdis, on väga palju kasvajalist kudet . See võib viia seisundini, mille korral kasvaja laguneb ja põhjustab keemiliste ainete ebatavaliselt kõrge sisalduse veres, mis võib esile kutsuda neerupuudulikkuse (seda seisundit nimetatakse kasvaja lah ustussündroomiks). Arst võib teil kontrollida nahamuutusi, näiteks punaste laikude või löövete teket. Vastavalt vereanalüüside tulemustele ja teie üldisele seisundile võib teie arst kohandada Lenalidomide Auxilia annust või peatada teie ravi. Kui teie ha igus on diagnoositud esmakordselt, võib arst hinnata teie ravi ka teie vanuse ja muude olemasolevate seisundite põhjal. Veredoonoriks olemine Te ei tohi ravi ajal ja vähemalt 7 päeva pärast ravi lõppemist olla veredoonor. Lapsed ja noorukid Lenalidomide Auxilia’t ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel vanuses kuni 18 aastat. Eakad ja neeruhäiretega patsiendid Kui olete 75-aastane või vanem või kui teil on mõõdukas või raske neeruhaigus, kontrollib arst teid hoolikalt enne ravi alustamist. Muud ravimid ja Lenalidomide Auxilia Teatage oma arstile või meditsiiniõele, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mis tahes muid ravimeid. Põhjus on selles, et Lenalidomide Auxilia võib mõjutada teatavate teiste ravimite toimet. Teatav ad teised ravimid võivad mõjutada ka Lenalidomide Auxilia toimet. Eelkõige öelge oma arstile või meditsiiniõele, kui te kasutate mõnda järgmist ravimit: teatavad rasestumisvastased ravimid, näiteks suukaudsed rasestumisvastased ravimid, sest need võivad oma toime kaotada, teatavad südamehäirete ravimid – näiteks digoksiin, teatavad verd vedeldavad ravimid – näiteks varfariin. Rasedus, imetamine ja rasestumisvastased vahendid – teave naistele ja meestele Rasedus Naistele, kes kasutavad Lenalidomide Auxilia’t Te ei tohi kasutada Lenalidomide Auxilia’t, kui olete rase, sest see on eeldatavalt kahjulik sündimata lapsele. Te ei tohi rasestuda Lenalidomide Auxilia kasutamise ajal. Kui te olete rasestumisvõimeline naine, peate te kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid meetodeid (vt lõik „Rasestumisvastased vahendid” ). Kui te rasestute ravi ajal Lenalidomide Auxilia’ga, peate lõpetama ravi ja teavitama kohe oma arsti. Meestele, kes kasutavad Lenalidomide Auxilia’t Kui teie partner rasestub ajal, kui te kasutate Lenalidomide Auxilia’t, peate kohe teavitama oma arsti. Teie partneril soovitatakse nõustamiseks pöörduda arsti poole. Peate kasutama ka tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik „Rasestumisvastased vahendid” ). Imetamine Te ei tohi imetada Lenalidomide Auxilia võtmise ajal, sest ei ole teada, kas Lenalidomide Auxilia imendub rinnapiima. Rasestumisvastased vahendid Naised, kes kasutavad Lenalidomide Auxilia’t Enne ravi alustamist küsige oma arstilt, kas te olete võimeline rasestuma, isegi kui arvate, et see on ebatõenäoline. Kui te võite rasestuda: kontrollitakse teie võimalikku rasestumist laboriuuringuga arstliku järelevalve all (enne igat ravi, ravi ajal vähemalt iga 4 nädala järel ja vähemalt 4 nädalat pärast ravi lõppemist), välja arvatud, kui on tõendatud, et teie munajuhad on kirurgiliselt sul etud, et munarakud ei jõuaks emakani (munajuhade steriliseerimine) JA peate kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid vähemalt 4 nädalat enne ravi alustamist, ravi ajal ja kuni vähemalt 4 nädalat pärast ravi lõppemist. Teie arst soovitab teile sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid. Mehed, kes kasutavad Lenalidomide Auxilia’t Lenalidomide Auxilia eritub inimese seemnevedelikku. Kui teie naispartner on rase või rasestumisvõimeline ning ei kasuta tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid, peate kas utama ravi ajal ja vähemalt 7 päeva pärast ravi lõppu kondoome, isegi kui teile on tehtud vasektoomia . Autojuhtimine ja masinatega töötamine Ärge juhtige autot ega kasutage masinaid, kui tunnete pärast Lenalidomide Auxilia võt mist pearinglust , väsimust, unisust, peapööritust või teie nägemine hägustub. Lenalidomide Auxilia sisaldab laktoosi Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne selle ravimi kasutamist konsulteerima arstiga. Lenalidomide Auxilia sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes kapslis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“. Kuidas Lenalidomide Auxilia’t võtta Lenalidomide Auxilia’t peab teile määrama hulgimüeloomi või follikulaarse lümfoomi ravis kogenud eriarst. Kui Lenalidomide Auxilia’t kasutatakse hulgimüeloomi raviks patsientidel, kellele ei saa teha luuüdi siirdamist või kes on varem saanud muud ravi, võ e takse seda koos teiste ravimitega (vt lõik 1 „Milleks Lenalidomide Auxilia’t kasutatakse“). Kui Lenalidomide Auxilia’t kasutatakse hulgimüeloomi raviks patsientidel, kellele on tehtud luuüdi siirdamine, võe takse seda üksikravimina. Kui Lenalidomide Auxilia ’ t kasutatakse follikulaarse lümfoomi raviks, võetakse seda koos teise ravimi, rituksimabiga. Võtke Lenalidomide Auxilia’t alati täpselt nii, nagu arst on teile selgita nud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kui te võtate Lenalidomide Auxilia’t koos teiste ravimitega, peate lugema lisateavet nende kasutamise ja toimete kohta nende ravimite pakendi infolehtedest. Ravitsükkel Lenalidomide Auxilia ’ t võetakse teatavatel päevadel 3 -nädala (2 1 -päeva ) jooksul . Iga 21 -päevast perioodi nimetatakse ravitsükliks. Olenevalt tsükli päevast võtate üht või mitut ravimit. Mõnel päeval ei võ ta te siiski ühtki ravimit. Pärast iga 2 1 -päevase tsükli lõppu peate alustama uut tsüklit, mis kestab järgmis ed 2 1 -päeva . VÕI Lenalidomide Auxilia ’ t võetakse teatavatel päevadel 4-nädala (28-päeva ) jooksul . Iga 28-päevast perioodi nimetatakse ravitsükliks. Olenevalt tsükli päevast võtate üht või mitut ravimit. Mõnel päeval ei võta te siiski ühtki ravimit. Pärast iga 28-päevase tsükli lõppu peate alustama uut tsüklit, mis kestab järgmised 28-päeva. Kui palju Lenalidomide Auxilia’t võtta Enne ravi algust ütleb arst teile: kui palju te peate Lenalidomide Auxilia’t võt ma, kas ja kui palju teisi ravimeid peate võt ma koos Lenalidomide Auxilia’ga, millisel ravitsükli päeval igat ravimit võtta . Kuidas ja millal Lenalidomide Auxilia’t võtta n eelake kapslid alla tervelt, soovitavalt koos veega. ä rge kapsleid avage, purustage ega närige. Kui Lenalidomide Auxilia katkisest kapslist satub pulbrit nahale, peske nahapiirkonda kohe hoolikalt seebi ja veega. t ervishoiut öö tajad, hooldajad ja pereliikmed peavad blistri v õ i kapsli k ä sitsemisel kandma ü hekordselt kasutatavaid kindaid. P ä rast k ä sitsemist tuleb kindad nahaga kokkupuute v ä ltimiseks ettevaatlikult eemaldada, panna suletavasse pol ü et ü leenist kilekotti j a h ä vitada vastavalt kohalikele n õ uetele. Seej ä rel tuleb k ä si korralikult pesta seebi ja veega. Rasedad v õ i naised, kes arvavad, et v õ ivad olla rasedad, ei tohi seda blistrit v õ i kapslit k ä sitseda. k apsleid võib võtta koos toiduga või ilma . t e peate Lenalidomide Auxilia’t võt ma ettenähtud päevadel ligikaudu samal kellaajal. Selle ravimi võt mine Kapsli blistrist väljavõtmiseks: suruge läbi fooliumi välja ainult kapsli üks ots, ärge vajutage kapsli keskele, sest kapsel võib puruneda. Ravi kestus Lenalidomide Auxilia’ga Lenalidomide Auxilia’t võetakse ravitsüklitena; iga tsükkel kestab 21 või 28 päeva (vt ülalolevat teavet „Ravitsükkel”).Te peate jätkama ravitsükleid, kuni arst käsib teil lõp etada. Kui te võ tate Lenalidomide Auxilia’t rohkem , kui ette nähtud Kui te võtate Lenalidomide Auxilia’t rohkem, kui oli ette nähtud, informeerige sellest kohe oma arsti. Kui te unustate Lenalidomide Auxilia’t võtta Kui te unustate Lenalidomide Auxilia’t võtta tavapärasel ajal ja möödunud on vähem kui 12 tundi – võtke kapsel otsekohe sisse; möödunud on rohkem kui 12 tundi – ärge kapslit sisse võtke. Võtke järgmine kapsel järgmisel päeval tavalisel ajal. Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Võimalikud kõrvaltoimed Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Kui täheldate mõnda alljärgnevatest tõsistest kõrvaltoimetest, lõpetage Lenalidomide Auxilia võtmine ja pöörduge viivitamatult arsti poole, sest võite vajada kiiresti ravi: nõgestõbi, lööve, silmade, suu või näo turse, hingamisraskused või sügelus, mis võivad olla raske te allergilis t e reaktsiooni de (angioödeemi ja anafülaktilise reaktsiooni) s ümptomid; raske allergiline reaktsioon, mis võib alata lööbena ühes t kehapiirkonnas t , kuid levib üle kogu keha ja põhjustab ulatuslikku nahakahjustust (Stevensi-Johnsoni sündroom ja/või toksiline epidermaalne nekrolüüs); laiaulatuslik lööv e, kõrge kehatemperatuur, maksaensüümide aktiivsuse tõus, kõrvalekalded vereanalüüsis (eosinofiilia), suurenenud lümfisõlmed ja teisi elundeid haaravad sümptomid (ravimireaktsioon koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega , mida teatakse kui DRESS või ravimi ülitundlikkusreaktsioon). Vt ka lõik 2. Teavitage oma arsti viivitamatult , kui te märkate mõnda j ä rgneva test t õ sis test k õ rvaltoime test : palavik, külmavärinad, kurguvalu, köha, suuhaavandid või ükskõik millised muud nakkuse, sealhulgas verenakkuse (sepsise) sümptomid; verejooks või verevalumid, ilma et oleksite vigastada saanud; valu rindkeres või jalavalu; õhupuudus; luuvalu, lihasnõrkus, segasus või väsimus, mis võib tuleneda vere kõrgest kaltsiumisisaldusest. Lenalidomide Auxilia võib vähendada nende vere valgeliblede arvu, mis võitlevad nakkuste vastu, ja ka nende vererakkude arvu, mis aitavad kaasa vere hüübimisele (tr ombotsüüdid), mis võib põhjustada veritsemishäire id , näiteks ninaverejooks ja verevalumite tekkimi ne . Lenalidomide Auxilia võib põhjustada ka vere hüüvete teket veenides (tromboos). Muud kõrvaltoimed Tähtis on võtta arvesse, et vähestel patsientidel võib tekkida täiendavaid vähivorme ning on võimalik, et ravi Lenalidomide Auxilia’ga võib seda riski suurendada, seetõttu peab teie arst hindama teile Lenalidomide Auxilia määramisel hoolikalt kasu ja riski suhet. Väga sage li esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st): vere punaliblede arvu vähenemine, mis võib põhjustada aneemiat, mille tõttu tekib väsimus ja nõrkus; lööbed, sügelus; lihaskrambid, lihasnõrkus , lihasevalud, luuvalu, liigesevalu, seljavalu , valu kätes ja jalgades ; üldine turse, sealhulgas käte ja jalgade turse; nõrkus, väsimus; palavik ja gripilaadsed sümptomid, sealhulgas palavik, lihasevalu, peavalu, kõrvavalu , köha ja külmavärinad; tuimus-, kipitus- või põletustunne nahal, jalgade või käte valu, pea ringlus , värisemine, söögi isu vähenemine, maitsetundlikkuse muutused; valu suurenemine , kasvaja suuruse või seda ümbritseva naha punetuse lisandumine; kehakaalu langus; kõhukinnisus, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, kõrvetised; vere kaaliumi - või kaltsiumi- ja/või naatriumi sisalduse langus; kilpnäärme normaalse funktsiooni vähenemine; säärevalu (mis võib olla tromboosi sümptom), valu rindkeres või õhupuudus (mis võib olla kopsuveresoontes tekkinud vere hüüvete ehk kopsuarteri trombemboolia sümptom); igat liiki infektsioonid , sealhulgas ninakõrvalurgete infektsioonid, kopsude ja ülemiste hingamisteede infektsioon ; õhupuudus; nägemise hägustumine; hägusus silmades (katarakt); neeruhäired , sealhulgas neerude funktsioonihäire või normaalse funktsiooni mittepüsimine; maksafunktsiooni analüüside kõrvalekalded; maksatalitluse laboratoorsete näitajate tõus; verevalkude muutused, mis võivad põhjustada arterite turset (vaskuliit); veresuhkru sisalduse tõus (diabeet); veresuhkru sisalduse langus; peavalu; ninaverejooks; nahakuivus; depressioon, meeleolu muutus, unehäired; köha; vererõhu langus; ebamäärane ebamugavustunne kehas, halb enesetunne; suu põletik ja valulikkus, suukuivus; veetustumine. Sage li esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st): vere punaliblede hävimine (hemolüütiline aneemia); teatavat tüüpi nahakasvajad; igemete veritsemine, mao- või sooleverejooks; kõrgenenud vererõhk, südametegevuse aeglustumine või kiirenemine või rütmihäired; vere punaliblede normaalsel ja ebanormaalsel lagunemisel vabaneva aine sisalduse suurenemine; kehas põletikku näitavate valkude sisald use suurenemine; naha tumenemine , naha värvimuutus nahaaluse veritsemise tõttu, tavaliselt verevalumi tõttu , verega täitunud nahaturse; verevalum; vere kusihappesisalduse suurenemine; nahalööbed, naha punetus, pragunemine, ketendamine või koorumine, nõgestõbi; suurenenud higistamine, öine higistamine; neelamisraskused, kurguvalu, hääle kvaliteediga seotud raskused või häälemuutused; nohu; tavalisest palju suurem või väiksem uriini teke või uriinipidamatus; vere sisaldumine uriinis; õhupuudus, eriti lamavas asendis (mis võib olla südamepuudulikkuse sümptom); erektsiooni saavutamise raskus; insult, minestamine, vertiigo (sisekõrva häire, mis tekitab tunde , et kõik k eerleb ), ajutine teadvuse kaotus; valu rindkeres, mis levib käsivartesse, kaela, lõua, selja või kõhu piirkonda, higistamine ja õhupuudus, iiveldus või oksendamine, mis võivad olla müokardiinfarkti sümptomid; lihasnõrkus, energiapuudus ; kaelavalu, valu rindkeres; külmavärinad; liigeste turse; sapi vool maksast aeglustunud või takistatud; fosfaadi- või magneesiumi sisalduse langus veres; kõnehäire; maksakahjustus; tasakaaluhäired, liikumisraskused; kurtus, kohin kõrvus (tinnitus); närvivalu; ebameeldiv ebanormaalne tunne, eriti puudutamisel; organismi liiga suur rauasisaldus; janu; segasus; hambavalu; kukkumine, mis võib vigastuse põhjustada. Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st): koljusisene verejooks; vereringehäired; nägemise kadumine; sugutungi (libiido) kadumine; uriinihulga suurenemine koos luuvalu ja nõrkusega, mis võivad olla neerutalitluse häire (Fanconi sündroomi) sümptomid; naha, limaskestade v õ i silmade kollaseks v ä rvumine (kollat õ bi), hele v ä ljaheide, tume uriin, nahakihelus, l öö ve, k õ hupiirkonna valu v õ i turse – need v õ ivad olla maksakahjustuse (maksapuudulikkuse) s ü mptom id; maovalu, puhitus või kõhulahtisus, mis võivad olla jämesoolepõletiku (ehk koliit või tüfliit) sümptomid; neerurakkude kahjustus ( ehk neerut uubulite nekroos) ; naha värvimuutused, tundlikkus päikesevalguse suhtes; kasvaja lahustussündroom – ainevahetusega seotud tüsistused, mis võivad tekkida vähiravi ajal ja mõnikord ka ilma ravita. Neid tüsistusi põhjustavad hävivate vähirakkude laguproduktid ja need võivad väljenduda järgmiste nähtudena: muutused vere keemilises koostises; kõrge kaaliumi-, fosfori-, kusihappesisaldus ja madal kaltsiumisisaldus, mis põhjustavad muutusi neerutalitluses või südametegevuses , krampe ja võivad mõnikord lõppeda surmaga ; vererõhu tõus kopse varustavates veresoontes (pulmonaalne hüpertensioon ). Teadmata kõrvaltoimed (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel): äkiline või kerge, kuid tugevnev valu ülakõhus ja/või seljas, mis püsib mõne päeva ja millega võivad kaasneda iiveldus, oksendamine, palavik ja pulsi kiirenemine - n eid sümptomeid võib põhjustada kõhunäärme põletik; vilistav hingamine, õhupuudus või kuiv köha – neid sümptomeid võib põhjustada kopsukoe põletik; harva on täheldatud lihaste lagunemist (lihaste valu, nõrkus või tursed), mis võivad põhjustada probleeme neerudega (rabdomüolüüs), mõned neist juhul, kui Lenalidomide Auxilia’t võeti koos statiiniga (ravim, mis langetab kolesterooli tas et); nahakahjustus, mida põhjustab väikeste veresoonte põletik, koos liiges e valu ja palavikuga (leukotsütoklastiline vaskuliit); mao- või seedekulgla seina purunemine. See võib põhjustada väga tõsise infektsiooni. Öelge oma arstile, kui teil tekivad tuge v kõhu valu, palavik, iiveldus, oksendamine, veri väljaheites või muutused sooletegevuses ; viirusinfektsioonid, sealhulgas Herpes zoster (ehk vöötohatis, valulikku villist nahalöövet põhjustav viirushaigus) ja B-hepatiidi kordumine (võib põhjustada naha ja silmade kollaseks muutumist, uriini tumepruuni värvust, valu paremal pool kõhupiirkonnas, palavikku ja iiveldust või oksendamist); siirdatud elundi (nt neer, süda) äratõuge. Kõrvaltoimetest tea tamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise tea tada www.ravimiamet.ee kaudu. Tea tades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest. Kuidas Lenalidomide Auxilia’t säilitada Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blistril ja karbil pärast „EXP”. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Ärge kasutage seda ravimit, kui täheldate pakendi vigastusi või rikkumise märke. Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka . Kasutamata jäänud ravimid tagastage apteeki. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda. Pakendi sisu ja muu teave Mida Lenalidomide Auxilia sisaldab Lenalidomide Auxilia 5 mg kõvakapslid: Toimeaine on lenalidomiid . Iga kapsel sisaldab 5 mg lenalidomiidi . Abiained on: kapsli sisu: laktoos , mikrokristalliline tselluloos, naatriumkroskarmelloos ja magneesiumstearaat ; kapsli kest: želatiin ja titaandioksiid (E171); trükivärv: šellak, propüleenglükool, kaaliumhüdroksiid ja must rau doksiid (E172). Lenalidomide Auxilia 10 mg kõvakapslid: Toimeaine on lenalidomiid . Iga kapsel sisaldab 10 mg lenalidomiidi . Abiained on: kapsli sisu: laktoos , mikrokristalliline tselluloos, naatriumkroskarmelloos ja magneesiumstearaat ; kapsli kest: želatiin, titaandioksiid (E171), indigokarmiin (E132) ja kollane raudoksiid (E172); trükivärv: šellak, propüleenglükool, kaaliumhüdroksiid ja must raudoksiid (E172). Lenalidomide Auxilia 15 mg kõvakapslid: Toimeaine on lenalidomiid . Iga kapsel sisaldab 15 mg lenalidomiidi . Abiained on: kapsli sisu: laktoos , mikrokristalliline tselluloos, naatriumkroskarmelloos ja magneesiumstearaat ; kapsli kest: želatiin, titaandioksiid (E171) ja indigokarmiin (E132); trükivärv: šellak, propüleenglükool, kaaliumhüdroksiid ja must raudoksiid (E172). Lenalidomide Auxilia 25 mg kõvakapslid: Toimeaine on lenalidomiid . Iga kapsel sisaldab 25 mg lenalidomiidi . Abiained on: kapsli sisu: laktoos , mikrokristalliline tselluloos, naatriumkroskarmelloos ja magneesiumstearaat ; kapsli kest: želatiin ja titaandioksiid (E171); trükivärv: šellak, propüleenglükool, kaaliumhüdroksiid ja must raudoksiid (E172). Kuidas Lenalidomide Auxilia välja näeb ja pakendi sisu Lenalidomide Auxilia 5 mg kõvakapslid on valge läbipaistmatu kapslikeha ja kapslikaanega ning märgistusega "L9NL" ja "5". Kõvakapsli pikkus on ligikaudu 18,0 mm. Lenalidomide Auxilia 10 mg kõvakapslid on kollase läbipaistmatu kapslikeha ning rohelise kuni helerohelise läbipa istmatu kapslikaanega, märgistusega „L9NL" ja "10“. Kõvakapsli pikkus on ligikaudu 21,7 mm. Lenalidomide Auxilia 15 mg kõvakapslid on valge läbipaistmatu kapslikeha ja sinise kuni helesinise läbipaistmatu kapslikaanega, märgistusega „L9NL" ja „15“. Kõvakapsli pikkus on ligikaudu 21,7 mm. Lenalidomide Auxilia 25 mg kõvakapslid on valge läbipaistmatu kapslikeha ja ka pslikaanega ning märgistusega "L9NL" ja "25". Kõvakapsli pikkus on ligikaudu 21,7 mm. Pakend sisaldab 7, 14, 21, 28 või 42 kapslit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil. Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Auxilia Pharma OÜ Salme 33, 50106 Tartu, Eesti Tootja d Synthon B.V Microweg 22, 6545CM Nijmegen, Holland Synthon Hispania S.L. Castello 1, Poligono Las Salinas, 08830 Sant Boi de Llobregat, Hispaania Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole: Auxilia Pharma OÜ Tel: +372 605 0007 Infoleht on viimati uuendatud aprillis 2023. VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED K ARP 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Lenalidomide Auxilia 5 mg kõvakapslid Lenalidomide Auxilia 10 mg kõvakapslid Lenalidomide Auxilia 15 mg kõvakapslid Lenalidomide Auxilia 25 mg kõvakapslid Lenalidomiid 2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS Iga kapsel sisaldab 5 mg lenalidomiidi . Iga kapsel sisaldab 10 mg lenalidomiidi . Iga kapsel sisaldab 15 mg lenalidomiidi . Iga kapsel sisaldab 25 mg lenalidomiidi . 3. ABIAINED Sisaldab laktoosi ja naatriumi. Lisateavet vt infolehelt. 4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS 7 kõvakapslit 14 kõvakapslit 21 kõvakapslit 28 kõvakapslit 42 kõvakapslit 5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D) Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. 6. ERIHOIATUS, ET RAVIM IT TULEB HOIDA LASTE E E ST VARJATUD JA KÄTT ES AAMATUS KOHAS Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. 7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL) HOIATUS! Raskete sünnidefektide oht. Mitte kasutada raseduse ega imetamise ajal. Peate järgima Lenalidomide Auxilia raseduse ennetusprogrammi. 8. KÕLBLIKKUSAEG EXP : 9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED 10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI S E LL ES T TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAM I S EKS, VASTAVA LT VAJADUSELE Kasutamata ravim tagastage apteeki hävitamiseks . 11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS Auxilia Pharma OÜ Salme 33 50106 Tartu Eesti 12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID) 5 mg Müügiloa nr: 974018 10 mg Müügiloa nr: 974118 15 mg Müügiloa nr: 974218 25 mg Müügiloa nr: 974318 13. PARTII NUMBER LOT : 14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED Retseptiravim. 15. KASUTUSJUHEND 16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS) l enalidomide a uxilia 5 mg l enalidomide a uxilia 10 mg l enalidomide a uxilia 15 mg l enalidomide a uxilia 25 mg 17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit. 18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED PC: SN: NN: MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL BLISTERPAKEND 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Lenalidomide Auxilia 5 mg kõvakapslid Lenalidomide Auxilia 10 mg kõvakapslid Lenalidomide Auxilia 15 mg kõvakapslid Lenalidomide Auxilia 25 mg kõvakapslid Lenalidomiid 2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI Auxilia Pharma OÜ logo 3. KÕLBLIKKUSAEG EXP : 4. PARTII NUMBER LOT : 5. MUU Lisa – Riskijuhtimissüsteemi meetmed ravimi ohutu kasutamise tagamiseks 1. Enne ravimi turuletulekut peab müügiloa hoidja Ravimiametiga kokku leppima kontrollitud jaotussüsteemi üksikasjad ja rakendama selle programmi üleriigiliselt, tagades, et: • enne turustamise algust saavad k õ ik lenalidomiid i v ä lja kirjutada kavatsevad arstid ja lenalidomiid i väljastada võivad apteekrid tervishoiuspetsialistidele mõeldud otseteatise, mille kirjeldus on allpool; • enne väljakirjutamist (ja kohaldatavuse korral ja kokkuleppel riikliku pädeva asutusega enne v ä ljastamist) saavad k õ ik lenalidomiid i v ä lja kirjutada kavatsevad tervishoiuspetsialistid arsti infopaketi, milles on: - tervi shoiuspetsialisti teabematerjal; - patsi entidele mõeldud õppematerjalid; - patsiendikaardid; - ravimi omaduste kokkuvõte, pakendi infoleht ja pakendi märgistus. 2. Müügiloa hoidja peab Eestis raken dama raseduse ennetusprogrammi . Raseduse ennetusprogrammi üksikasjad peavad olema kooskõlastatud Ravimaimetiga ning kohaldatud enne ravimi turuletulekut . 3. Müügiloa hoidja peab kooskõlastama tervishoiuspetsialistidele mõeldud otseteatise ja arsti infopaketi lõpliku teksti sisu Ravimiametiga ja tagama, et need materjalid sisaldavad allpool kirjeldatud võtmeelemente. 4. Müügiloa hoidja peab kokku leppima patsiendikaardi süsteemi rakendamise . 5. Müügiloa hoidja peab iga-aastaselt monitoorima lenalidomiidi kasutamist raseduse ajal ning raseduse ennetusprogrammi efektiivsust. Raseduse ennetusprogrammi efektiivsuse hindamiseks tuleb koostada aruanne globaalsel tasandil kõigi riikide kohta, kus meetmeid nõutakse. Kaaluda tuleb indikaatorite kahte kategooriat: protsessi indikaatorid (levitamise mõõdikud) ja tulemuse indikaatorid ( turuletulekujärgselt spontaanselt teatatud spetsiifiliste kõrvaltoimete teatamise määr ja teatiste analüüs). Tuvastatakse kõik täiendavate riskivähendamise meetmete ebaõnnestumise näitajad, samuti ravimi ja spetsiifilise riski vahelise seose uued aspektid. Iga-aastaselt tuleb hinnata ka lenalidomiidi näidustusevälist kasutamist. Järgmised võtmeelemendid peavad olema hõlmatud Tervishoiuspetsialistidele mõeldud otseteatised Turuletulekueelses tervishoiuspetsialistidele mõeldud otseteatises on järgmised kaks osa: • Põhitekst, milles on kokku lepitud inimravimite komiteega. • Ravimiametiga kokku lepitud riiklikud erinõuded järgmistes küsimustes: o ravimi jaotussüsteem, o k õ igi n õ uete t ä itmise tagamine enne lenalidomiid i v ä ljastamise algust. Tervishoiuspetsialisti infopakett Tervishoiuspetsialisti infopaketis on järgmine teave: • lühike taustateave lenalidomiidi ja selle kinnitatud näidustuse kohta; • annustamine; • retseptiga määratud ravi maksimaalne kestus - rasestumisvõimelistel naistel 4 nädalat, - meestel ja mitterasestumisvõimelistel naistel 12 nädalat, • vajadus ära hoida loote kokkupuutumine lenalidomiidiga selle teratogeensuse tõttu loomkatsetes ning lenalidomiidi eeldatava teratogeense toime tõttu inimestele, k.a uuringu CC-5013-TOX-004 tulemuste kokkuvõte; • tervishoiuspetsialisti kohustused lenalidomiid i v ä ljakirjutamisel: - patsientide kõikehõlmava teavitamise ja nõustamise vajadus, - patsient peab olema suuteline j ä rgmina lenalidomiid i ohutu kasutamise n õ udeid, - vajadus varustada patsiendid asjakohase õppematerjali ja patsiendikaardiga. • Ohutusteave kõigi patsientide osas: - mittevajaliku ravimi hävitamine; - vastava riigi erin õ uded lenalidomiid i välja kirjutamisel; - mantelrakulise lümfoomiga patsientidel esineva kasvaja ägenemisreaktsiooni riski kirjeldus; - ägedaks müeloidleukeemiaks progresseerumise riski kirjeldus müelodüsplastilise sündroomiga patsientidel, sealhulgas esinemissagedused kliinilistes uuringutes - teiste primaarsete pahaloomuliste kasvajate riski kirjeldus. • Raseduse ennetusprogrammi (PPP) kirjeldus ja patsientide rühmitamine soo ja fertiilsuse põhjal - PPP rakendamise algoritm; - rasestumisvõimelise naise määratlus ja mida peab arst tegema, kui fertiilsus ei ole teada. • Ohutusteave rasestumisvõimelistele naistele - vajadus vältida loote kokkupuutumist lenalidomiidiga ; - raseduse ennetusprogrammi (PPP) kirjeldus; - tõhusa rasestumisvastast meetodi kasutamise vajadus (ka amenorröaga naistel) ja tõhusa rasestumisvastase meetodi määratlus; - rasedustestide kord: ▪ teave sobivate testide kohta; ▪ ravieelne testimine; ▪ testimine ravi ajal vastavalt kasutatavale rasestumisvastasele meetodile; ▪ ravijärgne testimine; - vajadus l õ petada otsekohe ravi lenalidomiid iga raseduse kahtlusel; - vajadus teavitada otsekohe raviarsti raseduse kahtlusest. • Ohutusteave meestele - vajadus vältida loote kokkupuutumist lenalidomiidiga ; - kondoomi kasutamise vajadus vahekorras raseda või rasestumisvõimelise naispartneriga, kes ei kasuta efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (isegi juhul, kui mehele on tehtud vasektoomia ): ▪ ravi ajal lenalidomiid iga ; ▪ ühe nädala jooksul pärast viimast annust; - vajadus teavitada otsekohe raviarsti partneri rases tumisest mehe ravi ajal lenalidomiid iga või lühikest aega pärast ravi. • Nõuded rasestumise korral - juhised lõpetada rasestumisvõimelistel naistel otsekohe ravi lenalidomiid iga raseduse kahtlusel; - vajadus konsulteerida teratoloogiaspetsialisti või teratoloogias kogenud arstiga diagnostiliseks hindamiseks ja nõustamiseks; - kohalikud kontaktandmed raseduse kahtlusest teatamiseks; - rasedusest teavitamise vorm. • Kontroll-loend arstile , et tagada patsiendi asjakohane nõustamine ravi, rasestumisvastaste meetodite ja raseduse vältimise kohta vastavalt soole ja fertiilsusseisundile. • Kõrvaltoimetest teatamise vorm T äiendavad küsimustikud järgmiste spetsiaalsete kõrvaltoimete hindamiseks: - Tõsine infektsioon neutropeenia tõttu - tei ne primaar ne pahaloomuli ne kasvaja - südame puudulikkus ja südame rütmihäired - isheemiline südamehaigus (sh müokardi infarkt) - teratogeensus Patsientide teabematerjalid Patsientide teabematerjale peab olema 3 eri tüüpi: • bro šüür rasestumisv õ imelistele naispatsientidele; • bro šüür rasestumisv õ imetutele naispatsientidele; • bro šüür meespatsientidele. K õ ik patsiendi bro šüür id peavad sisaldama j ä rgmist teavet: • Lenalidomiid on teratogeenne loomadele ja on eeldatavalt teratogeenne inimestele; • patsiendikaardi kirjeldus ja selle vajalikkuse põhjendus; • mittevajaliku ravimi hävitamine; • juhised lenalidomiidi käsitsemiseks patsientidele, hooldajatele ja pereliikmetele; • riiklikud v õ i muud erin õ uded lenalidomiid i v ä ljakirjutamisel; • patsient ei tohi anda lenalidomiid i kellelegi teisele; • patsiendil ei ole lubatud olla veredoonor; • patsient peab informeerima oma arsti kõigist kõrvaltoimetest; • ravimi ohutuse kohta teabe kogumiseks ja selle õige kasutamise jälgimiseks viiakse läbi uuring; ning et müelodüsplastilise sündroomiga patsiendid tuleb kaasata sellesse uuringusse enne ravi alustamist lenalidomiid iga Lisaks peab eri patsiendir ü hmade bro šüürides olema j ä rgmine teave: Brošüür rasestumisv õ imelistele naistele • vajadus vältida loote kokkupuutumist lenalidomiidiga ; • raseduse ennetusprogrammi (PPP) kirjeldus; • tõhusa rasestumisvastast meetodi kasutamise vajadus (ka amenorröaga naistel) ja tõhusa rasestumisvastase meetodi määratlus; • rasedustestide kord: - ravieelne testimine; - testimine ravi ajal iga 4 nädala järel, väljaarvatud munajuha tõendatud steriliseerimise korral; - ravijärgne testimine; - vajadus lõpetada otsekohe ravi lenalidomiid iga raseduse kahtlusel; - vajadus teavitada otsekohe raviarsti raseduse kahtlusest; Brošüür meestele • vajadus vältida loote kokkupuutumist lenalidomiidiga ; • kondoomi kasutamise vajadus vahekorras raseda või rasestumisvõimelise naispartneriga, kes ei kasuta efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (isegi juhul, kui mehele on tehtud vasektoomia ): - ravi ajal lenalidomiid iga ; - ühe nädala jooksul pärast viimast annust; • vajadus teavitada raviarsti viivitamatult partneri rasestumisest. Patsiendikaart Patsiendikaart peab sisaldama järgmisi elemente: • tõestus, et vastav nõustamine on toimunud; • dokumenteeritud fertiilsusseisund; • rasedu stestide kuupäevad ja tulemused. Snovi Group SIA Ilukstes Iela 54 K-3 66 1082 Riga 03.04.2023 nr ML-4/974118 Läti [email protected] OTSUS Müügiloa väljastamiseks detsentraliseeritud müügiloa uuendamise menetluses Ravimiamet, võttes aluseks ravimite müügilubade komisjonile 10.03.2023 arvamuse andmiseks esitatud müügilubade osakonna hinnangu ravimi efektiivsuse, ohutuse ja kvaliteedi kohta, ravimite müügilubade komisjoni 17.03.2023 protokolli ning tuginedes ravimiseaduse § 68 lõigetele 3 ja 4, § 69 lõigetele 1 ja 2, § 70 lõigetele 1, 3 ja 4, § 71 lõigetele 2 ja 3, § 72, § 73 lõigetele 1 ja 3, otsustab välja anda ravimi tähtajatu kehtivusega müügiloa tingimusel, et riskijuhtimissüsteemi täiendatakse meetmetega ravimi ohutu kasutamise tagamiseks: ravimi nimetus LENALIDOMIDE AUXILIA tugevus ja ravimvorm 10 mg kõvakapsel toimeaine lenalidomiid müügiloa number 974118 ravimi klassifikatsioon retseptiravim pakendisuurus 7, 14, 21, 28, 42 kapslit kõlblikkusaeg 36 kuud müügiloa hoidja Auxilia Pharma OÜ Salme Tn 33 50106 Tartu Linn Tartu Maakond Eesti ravimipartii väljastamiseks vabastamise eest vastutavad tootjad Orion Corporation Orionintie 1 02200 Espoo Helsinki-Uusimaa Soome Synthon B.V. Microweg 22 Nooruse 1 / 50411 Tartu / 737 4140 / [email protected] / www.ravimiamet.ee / Registrikood 70003477 6545 CM Nijmegen Holland Synthon Hispania S.L. Poligon Les Salines Calle De Castello 1 08830 Sant Boi De Llobregat Barcelona Hispaania Koos müügiloa andmisega kinnitab Ravimiamet ravimi omaduste kokkuvõtte, pakendi infolehe, pakendi märgistuse ja riskijuhtimissüsteemi meetmed ravimi ohutu kasutamise tagamiseks ning need on käesoleva otsuse lisad. Müügiloa väljaandmise tingimuseks ravimiseaduse § 70 lõike 4 punkti 1 kohaselt on käesoleva otsuse lisas 4 toodud meetmed, mida tuleb rakendada ravimi ohutu kasutamise tagamiseks. Perioodilise ohutusaruande esitamise kuupäevad ja sageduse määrab Euroopa Ravimiameti riskihindamise komitee ja need avaldatakse www.ema.europa.eu ning on käesoleva otsuse osa. Vaide käesolevale otsusele saab esitada Ravimiametile 30 päeva jooksul arvates otsuse teatavakstegemisest. Kui otsuse saaja soovib otsust vaidlustada halduskohtus, võib ta vastavalt halduskohtumenetluse seadustiku § 7 lõikele 1 ja 46 lõikele 1 esitada kaebuse otsuse peale Tartu Halduskohtule 30 päeva jooksul otsuse teatavaks tegemisest arvates. (allkirjastatud digitaalselt) Ravimiamet Lisad: 1. Ravimi omaduste kokkuvõte; 2. Pakendi infoleht; 3. Pakendi märgistus; 4. Riskijuhtimissüsteemi meetmed ravimi ohutu kasutamise tagamiseks. Aiki Rümmel [email protected] 2 (2) RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE RAVIMPREPARAADI NIMETUS Lenalidomide Auxilia 5 mg kõvakapslid Lenalidomide Auxilia 10 mg kõvakapslid Lenalidomide Auxilia 15 mg kõvakapslid Lenalidomide Auxilia 25 mg kõvakapslid KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS 5 mg kõvakapslid: Iga kapsel sisaldab 5 mg lenalidomiidi. 10 mg kõvakapslid: Iga kapsel sisaldab 10 mg lenalidomiidi. 15 mg kõvakapslid: Iga kapsel sisaldab 15 mg lenalidomiidi. 25 mg kõvakapslid: Iga kapsel sisaldab 25 mg lenalidomiidi. INN. Lenalidomidum Teadaolevat toimet omav ad abiaine d 5 mg kõvakapslid: Iga kapsel sisaldab 66,4 mg laktoosi. 10 mg kõvakapslid: Iga kapsel sisaldab 132,9 mg laktoosi. 15 mg kõvakapslid: Iga kapsel sisaldab 199,3 mg laktoosi. 25 mg kõvakapslid: Iga kapsel sisaldab 332,2 mg laktoosi. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1. RAVIMVORM Kõvakapsel. 5 mg: Valge läbipaistmatu kapslikeha ja kapslikaanega kõvakapsel pikkusega ligikaudu 18,0 mm ning märgistusega "L9NL" ja "5". 10 mg: Kollase läbipaistmatu kapslikeha ja rohelise kuni helerohelise läbipaistmatu kapslikaanega kõvakapsel pikkusega ligikaudu 21,7 mm ning märgistusega „L9NL" ja "10“. 15 mg: Valge läbipaistmatu kapslikeha ja sinise kuni helesinise läbipaistmatu kapslikaanega kõvakapsel pikkusega ligikaudu 21,7 mm ning märgistusega „L9NL" ja "15“. 25 mg: Valge läbipaistmatu kapslikeha ja kapslikaanega kõvakapsel pikkusega ligikaudu 21 ,7 mm ning märgistusega "L9NL" ja "25". KLIINILISED ANDMED Näidustused Hulgimüeloom Lenalidomiidi monoteraapia on näidustatud säilitusravina esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kellele on te osta tud autoloog ne vereloome tüvirakkude siirdamine. Lenalidomiidi kombinatsioonravi deksametasooniga või bortesomiibi ja deksametasooniga või melfalaani ja prednisooniga (vt lõik 4.2) on näidustatud eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kellele siirdamine ei ole näidustatud. Lenalidomiidi kombinatsioon deksametasooniga on näidustatud hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kes on eelnevalt saanud vähemalt ühe ravikuuri. Follikulaarne lümfoom Lenalidomi i d kombinatsioonis rituksimabiga (CD20-vastane antikeha) on näidustatud täiskasvanud patsientide raviks, kellel on (1. kuni 3a astme) follikulaarset lümfoomi varem ravitud. 4.2 Annustamine ja manustamisviise Ravi Lenalidomide Auxilia ’ ga peab toimuma vähiravis kogenud arsti järelevalve all. Kõikide allpool kirjeldatud näidustuste puhul: peab annuse muutmine põhinema kliinilisel ja laboratoorsel leiul (vt lõik 4.4); on soovitatav kohandada annust ravi ajal ja ravi taasalustamisel 3. või 4. astme trombotsütopeenia, neutropeenia või lenalidomiidiga seotud muu 3. või 4. astme toksilisuse käsitlemiseks; neutropeenia korral tuleb kaaluda kasvufaktorite kasutamist patsi endi ravis; kui unustatud annusest on möödunud vähem kui 12 tundi, võib patsient annuse sisse võtta; kui ettenähtud manustamisajast on möödunud üle 12 tunni, ei ole annuse võtmine lubatud, vaid patsiendil tuleb järgmine annus võtta järgmisel päeval ettenäh tud ajal. Annustamine Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom Lenalidomiid kombinatsioonis deksametasooniga kuni haiguse progresseerumiseni patsientidel, kellele siirdamine ei ole näidustatud Ravi lenalidomiidiga ei tohi alustada, kui neutrofiilide absoluutarv on < 1,0 x 10 9 /l ja/või trombotsüütide arv on < 50 x 10 9 /l. Soovitatav annus Lenalidomiidi soovitatav algannus on 25 mg suukaudselt üks kord ööpäevas korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval. Deksametasooni soovitatav annus on 40 mg suukaudselt üks kord ööpäevas korduvate 28-päevaste tsüklite 1., 8., 15. ja 22. päeval. Patsiendid võiva d jätkata ravi lenalidomiidi ja deksametasooniga kuni haiguse progresseerumiseni või talumatuseni. Annuse vähendamise astmed Lenalidomiid a Deksametasoon a Algannus 25 mg 40 mg Annusetase -1 20 mg 20 mg Annusetase -2 15 mg 12 mg Annusetase -3 10 mg 8 mg Annusetase -4 5 mg 4 mg Annusetase -5 2,5 mg Ei ole kohaldatav a Kummagi ravimi annust võib vähendada eraldi . Trombotsütopeenia Kui trombotsüütide arv Soovitatav tegevus l angeb tasemele< 25 x 10 9 /l Lõpetada lenalidomiidi annustamine tsükli lõpuniª t õuseb jälle ≥ 50 x 10 9 /l Ravi taasalustamisel vähendada annust ühe taseme võrra ª Kui tsükli > 15. päeval tekib annust piirav toksilisus, tuleb lenalidomiidi manustamine katkestada vähemalt käimasoleva 28 päevase tsükli lõpuni. Neutrofiilide absoluutarvud – n eutropeenia Kui neutrofiilide absoluut arv Soovitatav tegevus ª l angeb esmakordselt < 0,5 x 10 9 /l Katkesta da ravi lenalidomiidiga t õuseb jälle ≥ 1 x 10 9 /l ja neutropeenia on ainus täheldatud toksilisus e ilming Taasalusta da ravi lenalidomiidiga algannuses üks kord ööpäevas t õuseb jälle ≥ 0,5 x 10 9 /l ja lisaks neutropeeniale täheldatakse ka teisi annusest sõltuvaid hematoloogilisi toksilisus e ilminguid Taasalusta da e ravi lenalidomiidiga annusetasemel -1 üks kord ööpäevas i gal järgmisel langemisel < 0,5 x 10 9 /l Katkesta da ravi lenalidomiidiga t õuseb jälle ≥ 0,5 x 10 9 /l Taasalusta da ravi lenalidomiidiga järgmise madalama annusetasemega üks kord ööpäevas a Kui neutropeenia on mingil annusetasemel ainus toksilisuse ilming, võib arst lisada oma äranägemisel granulotsüütide kolooniaid stimuleerivat faktorit (G-CSF) ja jätta lenalidomiidi annusetaseme samaks. Hematoloogilise toksilisuse korral võib lenalidomii di annuse uuesti suurendada järgmisele, kõrgemale annusetasemele (kuni algannuseni) pärast luuüdi talitluse taastumist (hematoloogilise toksilisuse puudumine vähemalt 2 järjestikust tsüklit: uue tsükli alustamisel neutrofiilide absoluutarv ≥ 1,5 x 10 9 /l ja trombotsüütide arv ≥ 100 x 10 9 /l ) . Lenalidomiid kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga koos järgneva lenalidomiidi ja deksametasooniga kuni haiguse progresseerumiseni patsientidel, kellele siirdamine ei ole näidustatud Algne ravi: lenalidomiid kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga Ravi lenalidomiidiga kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga ei tohi alustada, kui neutrofiilide absoluutarv on < 1,0 × 10 9 /l ja/või trombotsüütide arv on < 50 × 10 9 /l. Lenalidomiidi soovitatav algannus on 25 mg suu kaudu üks kord ööpäevas iga 21-päevase tsükli 1…14. päeval kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga. Bortesomiibi tuleb manustada subkutaanse süstina (1,3 mg/m 2 kehapinna kohta) kaks korda nädalas iga 21-päevase tsükli 1., 4., 8. ja 11. päeval. Lisateavet koos lenalidomiidiga manustatavate ravimite annuse, ajakava ja annuse kohandamiste kohta vt lõigust 5.1 ja nende ravimi omaduste kokkuvõtetest. Soovitatav ravi kestus on kuni kaheksa 21-päevast ravit süklit (24 nädalat algset ravi). Ravi jätkamine: lenalidomiid kombinatsioonis deksametasooniga kuni progresseerumiseni Jätkata ravi lenalidomiidiga 25 mg suu kaudu üks kord ööpäevas korduvate 28-päevaste tsüklite 1…21. päeval kombinatsioonis deksametasooniga. Ravi tuleb jätkata kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Annuse vähendamise astmed Lenalidomiid a Algannus 25 mg Annusetase -1 20 mg Annusetase -2 15 mg Annusetase -3 10 mg Annusetase -4 5 mg Annusetase -5 2,5 mg a Kõikide ravimite annust võib vähendada teistest sõltumatult. Trombotsütopeenia Kui trombotsüütide arv Soovitatav tegevus langeb tasemele < 30 x 10 9 /l tõuseb jälle ≥ 50 x 10 9 /l Katkestada ravi lenalidomiidiga Alustada ravi lenalidomiidiga uuesti annusetasemel -1 üks kord ööpäevas igal järgmisel langemisel < 30×10 9 /l tõuseb jälle ≥ 50×10 9 /l Katkestada ravi lenalidomiidiga Alustada ravi lenalidomiidiga uuesti järgmisel madalamal annusetasemel üks kord ööpäevas Neutrofiilide absoluutarvud - n eutropeenia Kui neutrofiilide absoluutarv Soovitatav tegevus a langeb esmakordselt < 0,5 x 10 9 /l tõuseb jälle ≥ 1 x 10 9 /l ja neutropeenia on ainus täheldatud toksilisuse ilming Katkestada ravi lenalidomiidiga Taasalustada ravi lenalidomiidiga algannuses üks kord ööpäevas tõuseb jälle ≥ 0,5 x 10 9 /l ja lisaks neutropeeniale täheldatakse ka teisi annusest sõltuvaid hematoloogilisi toksilisuse ilminguid Taasalustada ravi lenalidomiidiga annusetasemel -1 üks kord ööpäevas igal järgmisel langemisel alla < 0,5 x 10 9 /l tõuseb jälle ≥ 0,5 x 10 9 /l Katkestada ravi lenalidomiidiga T aasalustada ravi lenalidomiidiga järgmise madalama annusetasemega üks kord ööpäevas. a Kui neutropeenia on mingil annusetasemel ainus toksilisuse ilming, võib arst lisada oma äranägemisel granulotsüütide kolooniaid stimuleerivat faktorit (G-CSF) ja jätta lenalidomiidi annusetaseme samaks. Lenalidomiid kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga koos järgneva lenalidomiidi säilitusraviga patsientidel, kellele siirdamine ei ole näidustatud Ravi lenalidomiidiga ei tohi alustada, kui neutrofiilide absoluutarv on < 1,5 x 10 9 /l ja/või trombotsüütide arv on < 75 x 10 9 /l. Soovitatav annus Lenalidomiidi soovitatav algannus on 10 mg üks kord ööpäevas suukaudselt korduvate 28 päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval kuni 9 tsüklit, melfalaan 0,18 mg/kg suukaudselt korduvate 28 päevaste tsüklite 1. kuni 4. päeval, prednisoon 2 mg/kg suukaudselt korduvate 28 päevaste tsüklite 1. kuni 4 päeval. Patsiente, kes on läbinud 9 ravitsüklit või kes talumatuse tõttu ei saa kombinatsio onravi lõpuni, ravitakse lenalidomiidi monoteraapiaga järgmiselt: 10 mg üks kord ööpäevas suukaudselt korduvate 28 päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval kuni haiguse progresseerumiseni. Annuse vähendamise astmed Lenalidomiid Melfalaan Prednisoon Algannus 10 mgª 0,18 mg/kg 2 mg/kg Annusetase -1 7,5 mg 0,14 mg/kg 1 mg/kg Annusetase -2 5 mg 0,10 mg/kg 0,5 mg/kg Annusetase -3 2,5 mg Ei ole kohaldatav 0,25 mg/kg ª Kui neutropeenia on mõnel annusetasemel ainus toksilisus e ilming , lisa da granulotsüütide kolooniaid stimuleeriv faktor (G-CSF) ja jät ta lenalidomiidi annusetase samaks . Trombotsütopeenia Kui trombotsüütide arv Soovitatav tegevus l angeb esmakordselt < 25 x 10 9 /l Katkesta da ravi lenalidomiidiga t õuseb jälle ≥ 25 x 10 9 /l Taasalusta da ravi lenalidomiidi ja melfalaaniga annusetasemel -1 i gal järgmisel langemisel < 30 x 10 9 /l Katkesta da ravi lenalidomiidiga t õuseb jälle ≥ 30 x 10 9 /l Taasalusta da ravi lenalidomiidiga järgmise madalama annusetasemega (annusetase -2 või -3) üks kord ööpäevas Neutrofiilide absoluutarvud – n eutropeenia Kui neutrofiilide absoluut arv Soovitatav tegevus ª l angeb esmakordselt < 0,5 x 10 9 /lª t õuseb jälle ≥ 0,5 x 10 9 /l ja neutropeenia on ainus täheldatud toksilisus e ilming Katkesta da ravi lenalidomiidiga Taasalusta da ravi lenalidomiidiga uuesti algannuses üks kord ööpäevas t õuseb jälle ≥ 0,5 x 10 9 /l ja lisaks neutropeeniale täheldatakse ka teisi annusest sõltuvaid hematoloogilisi toksilisus e ilminguid Taasalusta da ravi lenalidomiidiga annusetasemel -1 üks kord ööpäevas i gal järgmisel langemisel alla < 0,5 x 10 9 /l Katkesta da ravi lenalidomiidiga t õuseb jälle ≥ 0,5 x 10 9 /l Taasalusta da ravi lenalidomiidiga uuesti järgmisel madalamal annusetasemel üks kord ööpäevas a Kui neutropeenia on mingil annusetasemel ainus toksilisuse ilming, võib arst lisada oma äranägemisel granulotsüütide kolooniaid stimuleerivat faktorit (G-CSF) ja jätta lenalidomiidi annusetaseme samaks. Säilitusravi lenalidomiidiga patsientidel, kellele on tehtud autoloogsete tüvirakkude siirdamine Säilitusravi lenalidomiidiga võib alustada pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamise järgset piisavat hematoloogilist paranemist patsientidel, kellel puuduvad tõendid progresseerumise kohta. Ravi lenalidomiidiga ei tohi alustada, kui neutrofiilide absoluutarv on < 1,0 × 10 9 /l ja /või trombotsüütide arv on < 75 × 10 9 /l. Soovitatav annus Lenalidomiidi soovitatav algannus on 10 mg suu kaudu üks kord ööpäevas pidevalt (korduvate 28 päevaste tsüklite 1. ... 28. päeval) kuni haiguse progresseerumiseni või talumatuse tekkimiseni. Pärast lenalidomiidi säilitusravi 3 tsüklit võib annust suurendada taluvuse korral 15 mg-ni suu kaudu üks kord ööpäevas. Annuse vähendamise astmed Algannus (10 mg) Kui annust on suurendatud (15 mg) a Annusetase -1 5 mg 10 mg Annusetase -2 5 mg (päevad 1 ... 21 iga 28 päeva järel) 5 mg Annusetase -3 Ei ole kohaldatav 5 mg (päevad 1 ... 21 iga 28 päeva järel) Mitte kasutada annust alla 5 mg ( päevad 1…21 iga 28 päeva järel ) a Pärast 3 tsüklit säilitusravi lenalidomiidiga võib annust taluvuse korral suurendada 15 mg-ni suu kaudu üks kord ööpäevas. Trombotsütopeenia Kui trombotsüütide arv Soovitatav tegevus l angeb tasemele < 30 × 10 9 /l Katkesta da ravi lenalidomiidiga t õuseb jälle ≥ 30 × 10 9 /l Alusta da ravi lenalidomiidiga uuesti annusetasemel -1 üks kord ööpäevas i gal järgmisel langemisel < 30 × 10 9 /l Katkesta da ravi lenalidomiidiga t õuseb jälle ≥ 30 × 10 9 /l Alusta da ravi lenalidomiidiga uuesti järgmisel madalamal annusetasemel üks kord ööpäevas Neutrofiilide absoluutarvud – n eutropeenia Kui neutrofiilide absoluut arv Soovitatav tegevus a l angeb tasemele < 0,5 × 10 9 /l Katkesta da ravi lenalidomiidiga t õuseb jälle ≥ 0,5 × 10 9 /l Alusta da ravi lenalidomiidiga uuesti annusetasemel -1 üks kord ööpäevas i gal järgmisel langemisel < 0,5 × 10 9 /l Katkesta da ravi lenalidomiidiga t õuseb jälle ≥ 0,5 × 10 9 /l Alusta da ravi lenalidomiidiga uuesti järgmisel madalamal annusetasemel üks kord ööpäevas a Kui neutropeenia on mingil annusetasemel ainus toksilisuse ilming, võib arst lisada oma äranägemisel granulotsüütide kolooniaid stimuleerivat faktorit (G-CSF) ja jätta lenalidomiidi annusetasem e samaks. Hulgimüeloom, mida on vähemalt üks kord eelnevalt ravitud Ravi lenalidomiidiga ei tohi alustada, kui neutrofiilide absoluutarv on < 1,0 x 10 9 /l ja/või trombotsüütide arv < 75 x 10 9 /l või olenevalt luuüdi infiltreeritusest plasmarakkudega on trombotsüütide arv < 30 x 10 9 /l. Soovitatav annus Soovitatavaks algannuseks on 25 mg lenalidomiidi suukaudselt üks kord ööpäevas korduva 28 päevase tsükli 1. kuni 21. päeval. Deksametasooni soovitatav annus on 40 mg suukaudselt üks kord ööpäevas iga 28 päevase tsükli 1. kuni 4., 9. kuni 12. ja 17. kuni 20. päeval esimese 4 ravitsükli jooksul ning seejärel 40 mg üks kord ööpäevas iga 28 päeva järel 1. kuni 4. päeval. Ravimit määrav arst peab hoolikalt hindama, millist deksametasooni annus t kasutada, võttes arvesse patsiendi seisundit ja haiguse raskust. Annuse vähendamise astmed Algannus 25 mg Annusetase -1 15 mg Annusetase -2 10 mg Annusetase -3 5 mg Trombotsütopeenia Kui trombotsüütide arv Soovitatav tegevus e smakordselt langeb < 30 x 10 9 /l Katkesta da ravi lenalidomiidiga t õuseb jälle ≥ 30 x 10 9 /l Jätka ta lenalidomiidiga annusetasemel -1 i gal järgmisel langemisel < 30 x 10 9 /l Katkesta da ravi lenalidomiidiga t õuseb jälle ≥ 30 x 10 9 /l Jätka ta lenalidomiidiga ühe astme võrra väiksemal annusetasemel (annusetase -2 või -3) üks kord ööpäevas. Mitte annustada vähem kui 5 mg üks kord ööpäevas Neutrofiilide absoluutarvud – n eutropeenia Kui neutrofiilide absoluut arv Soovitatav tegevus ª e smakordselt langeb < 0,5 x 10 9 /l Katkesta da ravi lenalidomiidiga t õuseb jälle ≥ 0,5 x 10 9 /l ja kui neutropeenia on ainuke ilmnev toksilisus Jätka ta lenalidomiidiga algannuses üks kord ööpäevas Tõuseb jälle ≥ 0,5 x 10 9 /l ja kui ilmneb muu annusest sõltuv hematoloogiline toksilisus kui neutropeenia Jätka ta lenalidomiidiga annusetasemel -1 üks kord ööpäevas i gal järgmisel langemisel alla < 0,5 x 10 9 /l Katkesta da ravi lenalidomiidiga t õuseb jälle ≥ 0,5 x 10 9 /l Jätka ta lenalidomiidiga ühe astme võrra väiksemal annusetasemel (annusetase -1, -2 või -3) üks kord ööpäevas. Mitte annustada vähem kui 5 mg üks kord ööpäevas a Kui neutropeenia on mingil annusetasemel ainus toksilisuse ilming, võib arst lisada oma ära nägemisel granulotsüütide kolooniaid stimuleerivat faktorit (G-CSF) ja jätta lenalidomiidi annusetaseme samaks. Follikulaarne lümfoom Ravi lenalidomiidiga ei tohi alustada, kui neutrofiilide absoluutarv on < 1 x 10 9 /l ja/või trombotsüütide arv on < 50 x 10 9 /l, välja arvatud, kui see on sekundaarne lümfoomi infiltratsioonile luuüdisse. Soovitatav annus Lenalidomiidi soovitatav algannus on 20 mg suukaudselt üks kord ööpäevas korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval kuni 12 ravitsükli jooksul. Rituksimabi soovitatav algannus on 375 mg/m 2 intravenoosselt (i.v.) esimeses tsüklis (1., 8., 15. ja 22. päeval) üks kord nädalas ja 2. kuni 5. tsükli jooksul iga 28-päevase tsükli 1. päeval. Annuse vähendamise astmed Algannus 20 mg ük s kord ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1. kuni 21. päeval Annusetase -1 15 mg üks kord ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1. kuni 21. päeval Annusetase -2 10 mg üks kord ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1. kuni 21. päeval Annusetase -3 , 5 mg üks kord ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1. kuni 21. päeval Annuse kohandamise kohta rituksimabist põhjustatud toksilisuse korral vt vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet. Trombotsütopeenia Kui trombotsüütide arv Soovitatav tegevus langeb tasemele < 50 × 10 9 /l tõuseb jälle ≥ 50 × 10 9 /l igal järgmisel vähenemisel alla < 50 × 10 9 /l tõuseb jälle ≥ 50 × 10 9 /l Katkestada ravi lenalidomiidiga ja teha vähemalt iga 7 päeva järel täielik vereanalüüs Jätkata ravi lenalidomiidiga ühe astme võrra väiksemal annusetasemel (annusetase -1) Katkestada ravi lenalidomiidiga ja teha vähemalt iga 7 päeva järel täielik vereanalüüs Jätkata ravi lenalidomiidiga ühe astme võrra väiksemal annusetasemel (annusetase -2, -3). Mitte annustada madal amal annusetasemel kui -3 Neutrofiilide absoluutarvud – n eutropeenia Kui neutrofiilide absoluutarv Soovitatav tegevus a langeb tasemele <1 ,0 × 10 9 /l vähemalt 7 päevaks või väheneb <1 ,0 × 10 9 /l koos palavikuga (kehatemperatuur ≥ 38,5°C) või väheneb < 0,5 × 10 9 /l Katkestada ravi lenalidomiidiga ja teha vähemalt iga 7 päeva järel täielik vereanalüüs tõuseb jälle ≥ 1 ,0 × 10 9 /l Jätkata ravi lenalidomiidiga ühe astme võrra väiksemal annusetasemel (annusetase -1) igal järgmisel vähenemisel alla < 1 ,0 x 10 9 /l vähemalt 7 päevaks või vähenemisel < 1 ,0 x 10 9 /l koos palavikuga (kehatemperatuur ≥ 38,5°C) või vähenemisel < 0,5 x 10 9 /l tõuseb jälle ≥ 1 ,0 × 10 9 /l Katkestada ravi lenalidomiidiga ja teha vähemalt iga 7 päeva järel täielik vereanalüüs Jätkata ravi lenalidomiidiga ühe astme võrra väiksemal annusetasemel (annusetase -2, -3). Mitte annustada madalamal annusetasemel kui -3 a Kui neutropeenia on mingi l annusetasemel ainus toksilisuse ilming, võib arst lisada oma äranägemisel granulotsüütide kolooniaid stimuleerivat faktorit (G-CSF) . Follikulaarne lümfoom Kasvaja lahustussündroom Kõik patsiendid peavad saama esimese tsükli esi mesel nädalal või kliinilise näidustuse korral kauem kasvaja lahustussündroomi ennetavat ravi (allopurinool, rasburikaas või samaväärne , olenevalt raviasutuse juhistest) ja neid tuleb piisavalt hüdreerida (suu kaudu). Kasvaja lahustussündroomi suhtes jälgi miseks tuleb patsientidele teha esimese tsükli jooksul kord nädalas ja olenevalt kliinilisest näidustusest biokeemia vereanalüüsid. Ravi lenalidomiidiga võib jätkata (annuse säilitada), kui patsiendil tekib kasvaja lahustussündroom laboratoorsete näitajate põhjal või 1. astme kliiniline kasvaja lahustussündroom või jätkata ravi lenalidomiidiga arsti äranägemisel ühe taseme võrra väiksema annusega. Patsienti tuleb rohkelt intravenoosselt hüdreerida ja ravida kohalike ravijuhiste kohaselt , kuni elektrolüütide kõrvalekallete korrigeerimiseni. Hüperurikeemia vähendamiseks võidakse vajada ravi rasburikaasiga. Arsti otsusel võidakse patsient võtta haiglaravile. 2. kuni 4. astme kliinilise kasvaja lahutussündroomiga patsientidel tuleb ravi lenalidomiidiga katkestad a ja teha kord nädalas või olenevalt kliinilisest näidustusest biokeemia vereanalüüsid. Patsienti tuleb rohkelt intravenoosselt hüdreerida ja ravida kohalike ravijuhiste kohaselt , kuni elektrolüütide kõrvalekallete korrigeerimiseni. Arsti otsusel võidakse määrata ravi rasburikaasiga ja võtta patsient haiglaravile. Kui kasvaja lahustussündroom väheneb 0-astmeni, võib arsti otsusel alustada ravi lenalidomiidiga uuesti järgmisel annusetasemel (vt lõik 4.4). Kasvaja ägenemisreaktsioon (TFR, tumour flare reaction) Kasvaja ägenemisreaktsiooni 1. või 2. raskusastme korral võib arst otsustada jätkata patsiendi ravi lenalidomiidiga ilma katkestuseta või annust kohandamata. Arsti otsusel võidakse kasutada ravi mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega, piiratud aja jooksul kortikosteroididega ja/või narkootiliste analgeetikumidega. TFR 3. või 4. raskus astme korral tuleb ravi lenalidomiidiga katkestada ja alustada ravi mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega, kortikosteroididega ja/või narkootiliste analgeetikumidega. Kui TFR on taandunud ≤ 1. raskusastmeni, võib uuesti alu stada ravi lenalidomiidiga samal annusetasemel tsükli lõpuni. Patsiente võib sümptomite leevendamiseks ravida vastavalt kasvaja 1. ja 2. raskusastme TFR ravijuhendile (vt lõik 4.4). Kõik näidustused Lenalidomiidiga seotud 3. või 4. rask usastme toksilisuse korral tuleb ravi lenalidomiidiga peatada ja seda võib arsti otsusel taasalustada ühe astme võrra madalamal annusetasemel, kui toksilisus on vähenenud ≤ 2. raskusastmeni . 2. või 3. astme nahalööbe korral tuleb kaaluda ravi katkestamis t või lõpetamist lenalidomiidiga. Ravi lenalidomiidiga tuleb lõpetada angioödeemi, anafülaktilise reaktsiooni, 4. raskusastme lööbe, eksfoliatiivse või bulloosse lööbe korral või kui on Stevensi-Johnsoni sündroomi, epidermise toksilise nekrolüüsi või ravim ireaktsioon koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ( Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms , DRESS) kahtlus, ning nende reaktsioonide tõttu lõpetatud ravi ei tohi uuesti alustada. Erirühmad Lapsed Ohutusprobleemide tõttu ei tohi Lenalidomide Auxilia’t kasutada lastel ja noorukitel alates sünnist kuni vanuseni18 aastat (vt lõik 5.1). Eakad Praeguseks teadaolevad farmakokineetilised andmed on esitatud lõigus 5.2. Lenalidomiidi on kliinilistes uuringu tes kasutatud hulgimüeloomiga patsientidel, vanuses kuni 91 aastat (vt lõik 5.1). Eakatel patsientidel on neerufunktsioon suurema tõenäosusega langenud, mistõttu peab annuse valimisel olema ettevaatlik ning on mõttekas neerufunktsiooni edaspidi jälgida. Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom : patsien did , kellele siirdamine ei ole näidustatud Enne ravi kaalumist tuleb esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga 75 aastaseid ja vanemaid patsiente hoolikalt hinnata (vt lõik 4.4). Lenalidomiidi ja deksametasooni kombinatsiooniga ravitavatel patsientidel vanuses üle 75 aasta on deksametasooni algannus 20 mg üks kord ööpäevas iga 28 päevase ravitsükli 1., 8., 15. ja 22. päeval. Patsientidel vanuses üle 75 aasta, keda ravitakse lenalidomiidiga kombina tsioonis melfalaani ja prednisooniga, ei ole annuse kohandamine vajalik. 75 aastastel ja vanematel esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kellele manustati lenalidomiidi, oli sagedamini tõsiseid kõrvaltoimeid ja ravi katkestamist põhjustanud kõrvaltoimeid. Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidest talusid patsiendid vanuses üle 75 aasta kombinatsioonravi lenalidomiidiga halvemini kui noorem populatsioon. Need patsiendid katkestasid ravi talumatuse tõttu (3. või 4. raskusastme kõrval nähud ja tõsised kõrvalnähud) sagedamini kui patsiendid vanuses < 75 aastat. Hulgimüeloom : patsiendid, keda on vähemalt üks kord eelnevalt ravitud 65 - aastaste või vanemate hulgimüeloomiga patsientide osakaal ei olnud lenalidomiidi/deksametasooni ning platseebo/deksametasooni gruppide vahel oluliselt erinev. Nende ja nooremate patsientide võrdlemisel erinevusi ohutuse või efektiivsuse osas ei täheldatud, kuid eakamate isikute suuremat soodumust ei saa välistada. Follikulaarne lümfoom Follikulaarse lümfoomiga 65-aastastel või vanematel patsientidel, keda ravitakse lenalidomiidiga kombinatsioonis rituksimabiga, on kõrvaltoimete üldine esinemissagedus sarnane nende sagedusega alla 65 aasta vanustel patsientidel. Efektiivsuses nende kahe vanuserühma vah el üldisi erinevusi ei täheldatud. Neerukahjustusega patsiendid Lenalidomiid eritub eelkõige neerude kaudu; raskema neerukahjustusega patsiendid võivad taluda ravi halvemini (vt lõik 4.4). Annuse valimisel tuleb olla ettevaatlik, samuti on soovitatav jäl gida neerufunktsiooni. Kerge neerukahjustusega ja hulgimüeloomi ga või follikulaarse lümfoomiga patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Mõõduka või raske neerufunktsiooni häirega või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel on ravi algul ja kogu ravi ajal soovitatav kohandada annust vastavalt järgnevale tabelile. 3 faasi uuringutes lõppstaadiumis neeruhaigusega (kreatiniini kliirens CLcr < 30 ml/min, vajab dialüüsi) kogemusi ei ole. Hulgimüeloom Neerufunktsioon (CLcr) Annuse kohandamine Mõõdukas neerukahjustus (30 ≤ CLcr < 50 ml/min) 10 mg üks kord ööpäevas 1 Raske neerukahjustus (CLcr < 30 ml/min, mis ei vaja dialüüsi) 7,5 mg üks kord ööpäevas 2 15 mg igal teisel päeval Lõppstaadiumi neeruhaigus (CLcr < 30 ml/min, vajab dialüüsi) 5 mg üks kord ööpäevas. Dialüüsipäevadel tuleb annus manustada pärast dialüüsi. 1 Annust võib 2 ravitsükli järel suurendada 15 mg-ni üks kord ööpäevas, kui väiksem raviannus ei toimi ja patsient talub ravi hästi. 2 Riikides, kus on saadaval 7,5 mg kapsl id. Follikulaarne lümfoom Neeru funktsioon ( CLcr) Annuse kohandamine ( korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval) Mõõdukas neerukahjustus (30 £ CLcr < 60 ml/min) 10 mg üks kord ööpäevas 1, 2 Raske neerukahjustus (CLcr < 30 mL/min, ei vaja dialüüsi) Andmed puuduvad 3 Lõppstaadiumis neeruhaigus (CLcr < 30 ml/min, vajab dialüüsi) Andmed puuduvad 3 1 Annust võib 2 ravitsükli järel suurendada kuni 15 mg üks kord ööpäevas, kui patsient talub ravi hästi. 2 Algannust 10 mg kasutavatel patsientidel annuse vähendamisel 3. või 4. astme neutropeenia või trombotsütopeenia või muu 3. või 4. astme toksilisuse vähendamiseks . Toksilisuse korral , mida seostatakse lenalidomiidiga, ei tohi annus olla väiksem kui 5 mg üle päeva või 2,5 mg üks kord ööpäevas. 3 Raske n eerukahjustuse või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiendid jäeti uuringust välja. Neerukahjustusega patsientidel peavad pärast ravi alustamist lenalidomiidiga järgnevad lenalidomiidi annuse muutused põhinema patsiendi individuaalsel ravimitaluvusel, nagu ülalpool kirjeldatud. Maksakahjustusega patsiendid Lenalidomiidi ei ole kahjustunud maksafunktsiooniga patsientidel vormikohaselt uuritud, samuti puuduvad spetsiifilised soovitused annustamise osas. Manustamisviis Suukaudne. Lenalidomide Auxilia kapsleid peab võtma suu kaudu ettenähtud päevadel ligikaudu samal kellaajal. Kapsleid ei tohi avada, purustada ega närida. Kapslid tuleb alla neelata tervelt, soovitavalt koos veega, toiduga või ilma. Kapsli väljutamiseks blistrist on soovitatav vajutada ainult kapsli ühele otsale, vähendades niimoodi kapsli deformeerumise või purunemise ohtu. 4.3 Vastunäidustused Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Rasedad naised. Rasestumisvõimelised naised, välja arvatud juhtu del, kus on täidetud kõik raseduse ennetusprogrammi tingimused (vt lõigud 4.4 ja 4.6). Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel Lenalidomiidi kasutamisel kombinatsioonis teiste ravimitega tuleb enne ravi alustamist tutvuda nende ravimi omaduste kokk uvõttega. Hoiatus raseduse korral Lenalidomiid on struktuurilt sarnane talidomiidiga. Talidomiid on inimesele teadaolevalt teratogeenne toimeaine, mis põhjustab raskeid ja eluohtlikke sünnidefekte. Ahvidel põhjustas lenalidomiid sarnaseid väärarendeid nag u kirjeldatud talidomiidiga (vt lõigud 4.6 ja 5.3). Lenalidomiidi kasutamisel raseduse ajal on lenalidomiid inimesele eeldatavasti teratogeenne. Kõikide patsientide puhul peavad olema täidetud raseduse ennetusprogrammi nõuded, välja arvatud juhtudel, kus on usaldusväärne tõendus selle kohta, et patsient ei ole võimeline rasestuma. Rasestumisvõimetu naise määratluskriteeriumid Naispatsienti või meespatsiendi naispartnerit tuleb pidada rasestumisvõimeliseks, välja arvatud juhtudel, kus on täidetud vähemalt üks alltoodud kriteeriumidest: vanus ≥ 50 aastat ja loomulik amenorröa ≥ 1 aasta jooksul (vähiravijärgne või imetamisaegne amenorröa ei välista fertiilsuse olemasolu) ; günekoloogi poolt tõendatud enneaegne munasarjade puudulikkus; anamnee sis bilateraalne salpingo-ooforektoomia või hüsterektoomia; XY-genotüüp, Turneri sündroom, emaka agenees. Nõustamine Rasestumisvõimelistele naistele on lenalidomiid vastunäidustatud, välja arvatud juhtudel, kus on täidetud kõik alltoodud tingimused: patsi ent saab aru eeldatavast teratogeensusohust sündimata lapsele; patsient saab aru efektiivse katkestusteta ravieelse kontratseptsiooni vajalikkusest vähemalt 4 nädala jooksul enne ravi algust, kogu ravi kestel ja vähemalt 4 nädala jooksul pärast ravi lõppu; isegi kui rasestumisvõimelisel naisel on amenorröa, peab ta järgima efektiivse kontratseptsiooni nõuet; patsient peab olema võimeline rakendama efektiivse kontratseptsiooni meetmeid; patsienti on teavitatud ning ta on aru saanud raseduse potentsiaalsetest tagajärgedest ja vajadusest potentsiaalse rasestumise korral viivitamatult pidada nõu arstiga; patsient saab aru ravi alustamise vajalikkusest, niipea kui lenalidomiid on väljastatud pärast rasedust välistavat laboriuuringut; patsient saab aru rasedust vä listava laboriuuringu vajalikkusest ja nõustub selle tegemisega iga vähemalt 4 nädala järel, välja arvatud tõendatud munajuhade kirurgilise sulgemise puhul; patsient kinnitab, et saab aru lenalidomiidi kasutamisega kaasnevatest ohtudest ja vajalikest e ttevaatusabinõudest. Lenalidomiidiga ravitavate meespatsientide farmakokineetilised andmed näitasid, et lenalidomiidi sisaldub inimese spermas ravi ajal äärmiselt vähesel määral ning tervete uuritavate spermas seda 3 päeva pärast aine manustamise lõppu en am ei leidunud (vt lõik 5.2). Ettevaatusabinõuna ja arvestades pikenenud eliminatsiooniajaga erirühmi, nt neerukahjustusega isikuid, peavad kõikide lenalidomiidi manustavate meespatsientide korral olema täidetud järgmised tingimused: patsient saab aru eeld atavast teratogeensusohust, mis kaasneb seksuaalvahekorraga raseda või rasestumisvõimelise naisega; patsient saab aru kondoomi kasutamise vajalikkusest, kui ta astub seksuaalvahekorda raseda või rasestumisvõimelise naisega, kes ei kasuta efektiivset rasestumisvastast vahendit (isegi kui mehele on tehtud vasektoomia), ravi ajal ja vähemalt 7 päeva pärast manustamise katkestamist ja/või ravi lõpetamist; patsient saab aru, et kui ravi ajal Lenalidomide Auxilia’ga või vahetult pärast ravi lõpetamist tema naispartner rasestub, peab ta kohe teavitama oma raviarsti ning soovitatav on suunata naispartner hindamiseks ja nõustamiseks teratoloogiale spetsialiseerunud või selles kogenud arsti juurde. Ravimi väljakirjutaja peab rasestumisvõimeliste naiste korral tagama järgnevat: patsient järgib raseduse ennetusprogrammi nõudeid, sh on tagatud, et patsient on suuteline nendest nõuetest adekvaatselt aru saama; patsient on eelnimetatud tingimustega nõus. Kontratseptsioon Ras estumisvõimelised naised peavad kasutama vähemalt ühte tõhusat kontratseptsioonimeetodit vähemalt 4 ravieelse nädala jooksul, ravi kestel ja kuni vähemalt 4 nädala jooksul pärast ravi lenalidomiidiga, ning isegi ravi katkestamisel, v.a juhul, kui patsient peab täielikult ja pidevalt kinni seksuaalvahekorrast hoidumisest, mida kinnitatakse igal kuul. Kui tõhus kontratseptsioon puudub, tuleb patsient suunata vastava väljaõppega tervishoiuspetsialisti juurde kontratseptsioonialasele nõustamisele, et alustada k ontratseptsiooniga. Järgmine loetelu hõlmab näiteid sobivatest kontratseptsioonimeetoditest: implantaat; levonorgestreeli vabastav emakasisene vahend; medroksüprogesteroonatsetaati sisaldav depoopreparaat, munajuhade kirurgiline sulgemine (tubaalne steril isatsioon); seksuaalvahekord ainult meespatsiendiga, kellele on tehtud vasektoomia; vasektoomia peab olema kinnitatud kahe negatiivse spermaanalüüsiga; ovulatsiooni pärssivad progesterooni sisaldavad ravimid (st desogestreel). Lenalidomiidi kombinatsioonr avi saavatel hulgimüeloomiga patsientidel ja vähemal määral lenalidomiidi monoteraapiat saavatel hulgimüeloomi ga patsientidel on suurenenud risk venoosse trombemboolia tekkeks, mistõttu ei ole kombineeritud suukaudsed rasestumisvastased ravimid soovitatavad (vt ka lõik 4.5). Kui patsient juba kasutab kombineeritud suukaudset kontratseptsiooni , peab patsient minema üle ühele eelnevalt loetletud tõhusatest meetoditest. Venoosse trombemboolia risk püsib 4...6 nädala jooksul pärast suukaudse kombineeritud kontratseptsiooni katkestamist. Kontratseptiivsete steroidide efektiivsus võib väheneda kaasuva ravi korral deksametasooniga (vt lõik 4.5). Implantaadid ja levonorgestreeli vaba stavad emakasisesed vahendid on seotud suurema infektsiooniriskiga paigaldamise ajal, samuti on suurenenud ebaregulaarse tupeverejooksu risk. Profülaktilist antibiootikumravi tuleb iseäranis kaaluda neutropeeniaga patsientidel. Vaske sisaldavad emakasisesed vahendid ei ole üldiselt soovitatavad paigaldamisega kaasneva infektsiooniohu tõttu ning menstruatsiooniaegse verekaotuse ohu tõttu, mis võib halvendada neutropeenia või trombotsütopeeniaga patsientide seisundit. Rasedusuuring Vastavalt allto odule tuleb kõikidel rasestumisvõimelistel naistel teha rasedusuuring (minimaalse tundlikkusega 25 mRÜ/ml) vastavalt kohalikule praktikale ja arstliku järelevalve tingimustes. See nõue hõlmab ka rasestumisvõimelisi naisi, kes hoiduvad täielikult ja pideval t seksuaalvahekorrast. Ideaalis peaks rasedusuuringu tegemine, ravimi väljakirjutamine ja väljaostmine toimuma ühel ja samal päeval. Lenalidomiidi väljastamine rasestumisvõimelistele naistele peab toimuma 7 päeva jooksul pärast retsepti väljakirjutamist. Enne ravi alustamist Rasedusuuring meditsiinilise järelevalve all tuleb teha vastuvõtul, kus lenalidomiid välja kirjutatakse või 3 päeva jooksul enne ravimi väljakirjutamist eeldusel, et patsient on kasutanud vähemalt 4 nädala jooksul efektiivset kontratse ptsiooni. Uuring peab tagama, et patsient ei ole rase alustades ravi lenalidomiidiga. Jälgimine ja ravi lõpetamine Rasedusuuringut meditsiinilise järelevalve all tuleb korrata vähemalt iga 4 nädala järel, sh vähemalt 4 nädalat pärast ravi lõppu, välja arvatud juhul, kui on tõendatud, et patsiendi munajuhad on kirurgiliselt suletud. Need rasedusuuringud tuleb teha vastuvõtul, kus ravimit välja kirjutatakse või 3 päeva jooksul enne seda. Täiendavad ettevaatusabinõud Patsiente tuleb juhendada, et na d ei annaks seda ravimit ühelegi teisele isikule ja viiksid ravi lõppemisel kõik kasutamata kapslid tagasi apteeki ohutuks hävitamiseks. Ravi ajal ja vähemalt 7 päeva pärast ravi lõppu lenalidomiidiga ei ole patsientidel lubatud olla vere doonor. Tervishoiutöötajad ja hooldajad peavad kandma blistri või kapsli käsitsemisel ühekordselt kasutatavaid kindaid. Rasedad või naised, kes arvavad, et võivad olla rasedad, ei tohi blistrit või kapslit käsitseda (vt lõik 6.6). Teabematerjalid, piir angud ravimi määramisele ja väljastamisele Müügiloa hoidja ülesandeks on varustada tervishoiutöötajaid teabematerjalidega, et aidata patsientidel vältida loote kokkupuudet lenalidomiidiga, rõhutades lenalidomiidi eeldatavat teratogeensust, andes nõu raviee lse kontratseptsiooni osas ja juhiseid rasedusuuringute vajalikkuse kohta. Ravi määraja peab teavitama mees- ja naispatsiente eeldatavast teratogeensusohust ja raseduse ennetusprogrammis ette nähtud rangete rasestumisvastaste meetmete vajalikkusest ning an dma patsientidele asjakohase patsiendi teabematerjali, patsiendikaardi ja/või samaväärse vahendi vastavalt riiklikult kehtestatud patsiendikaardi süsteemile. Koostöös iga riigi pädeva ametiasutusega on kehtestatud riigisisene kontrollitud turustamissüsteem . Kontrollitud turustamissüsteem hõlmab patsiendikaardi ja/või samaväärse vahendi kasutamist ravimi väljakirjutamise ja väljastamise kontrollimiseks ja üksikasjalike andmete kogumist näidustuse kohta, et jälgida hoolikalt ravimi kasutamist kinnitamata kasu tusnäidustusel riigi territooriumil. Ideaaljuhul peaksid rasedusuuring, retsepti väljakirjutamine ja ravimi väljastamine toimuma kõik samal päeval. Lenalidomiidi väljastamine rasestumisvõimelisele naisele peab toimuma 7 päeva jooksul alates selle väljakirj utamisest ja pärast meditsiinilise järelevalve all tehtud rasedusuuringu negatiivset tulemust. Rasestumisvõimelisele naisele võib ravimit välja kirjutada maksimaalselt 4 ravinädalaks vastavalt ametlike näidustuste annustamisskeemidele (vt lõik 4.2) ja kõikidele teistele patsientidele maksimaalselt 12 ravinädalaks. Muud erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel Müokardiinfarkt Lenalidomiidiga ravitud patsientidel on teatatud müokardiinfarktist, eriti neil, kellel on teadaolevaid riskitegureid, ja esimese 12 kuu jooksul kombinatsioonravi korral deksametasooniga. Teadaolevate riskiteguritega, sealhulgas varasema tromboosiga patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja püüda minimeerida kõik võimalikud riskitegurid (nt suitsetamine, hüperten sioon ja hüperlipideemia). Venoosne ja arteriaalne trombemboolia Hulgimüeloomiga patsientidel suurendab lenalidomiidi ja deksametasooni kombinatsioonravi venoosse trombemboolia (eelkõige süvaveenitromboosi ja kopsuarteri trombemboolia) tekkeriski . V enoos se trombemboolia tekkeriski täheldati vähem lenalidomiidi kasutamisel kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga . Hulgimüeloomi ga patsientide monoteraapia lenalidomiidiga oli seotud venoosse trombemboolia (valdavalt süvaveenitromboosi ja kopsuarteri trombemboolia) väiksema tekke riskiga kui lenalidomiidi kombinatsioonravi saanud hulgimüeloomiga patsientidel (vt lõigud 4.5 ja 4.8). H ulgimüeloomiga patsientidel suurendab lenalidomiidi ja deksametasooni kombinatsioonravi arteriaalse trombemboolia (eelkõige müokardiinfarkti ja tserebrovaskulaarsete juhtude) tekkeriski ja seda täheldati vähemal määral lenalidomiidi kombinatsioonravi korra l melfalaani ja prednisooniga. Arteriaalse trombemboolia risk on väiksem hulgimüeloomiga patsientidel, kes said monoteraapiat lenalidomiidiga, kui hulgimüeloomiga patsientidel, kes said kombinatsioonravi lenalidomiidiga. Seetõttu tuleb teadaolevate riskit eguritega, sealhulgas varasema tromboosiga patsiente hoolikalt jälgida. Tuleb püüda minimeerida kõik võimalikud riskitegurid (nt suitsetamine, hüpertensioon ja hüperlipideemia). Tromboosiriski võib nendel patsientidel suurendada ka erütropoeesi stimuleeriv ate ravimite samaaegne manustamine või varasem trombemboolia. Seetõttu peab olema ettevaatlik erütropoeesi stimuleerivate ravimite või muude tromboosiriski suurendavate ravimite (nt hormoonasendusravi) manustamisel hulgimüeloomiga patsientidele, kes saavad kombinatsioonravi lenalidomiidi ja deksametasooniga. Kui hemoglobiini kontsentratsioon on üle 12 g/dl, tuleb ravi erütropoeesi stimuleerivate ravimitega katkestada. Patsientidel ja arstidel soovitatakse olla tähelepanelikud võimaliku trombemboolia tunnus te ja sümptomite tekke osas. Patsiente tuleb juhendada, et selliste sümptomite korral , nagu õhupuudus, valu rindkeres, käe või jala turse , tuleb pöörduda arsti poole. Soovitatavad on profülaktilised tromboosivastased ravimid, eriti täiendavate tromboosi ri skiteguritega patsientidel. Otsus tromboosivastaste profülaktiliste abinõude rakendamise kohta tuleb teha individuaalselt, pärast patsiendi riskifaktorite tausta hoolikat analüüsimist. Kui patsiendil tekib ükskõik milline trombembooliajuht, tuleb ravi kat kestada ja alustada standardset antikoagulantravi. Kui patsient on antikoagulantravil stabiliseerunud ja trombembooliajuhu tüsistused on ravitud, võib uuesti alustada ravi lenalidomiidi originaalannusega sõltuvalt kasu-riski hinnangust. Patsient peab ravi ajal lenalidomiidiga saama edasi antikoagulantravi. Pulmonaalne hüpertensioon Lenalidomiidiga ravitud patsientidel on teatatud pulmonaalse hüpertensiooni juhtudest, millest mõned on lõppenud surmaga. Enne ravi alustamist lenalidomiidiga ja ravi ajal peab patsientidel hindama kaasuva kardiopulmonaalse haiguse nähte ja sümptomeid. Neutropeenia ja trombotsütopeenia Lenalidomiidi peamisteks annust piiravateks toksilisteks toimeteks on neutropeenia ja trombotsütopeenia. Enne ravi alustamist lenalidomiidiga, iga nädal ravikuuri esimese 8 nädala jooksul ja seejärel üks kord kuus, tuleb tsütopeenia jälgimise eesmärgil teh a täisvere analüüs, sh määrata leukotsüütide arv koos diferentsiaalloendusega, trombotsüütide arv, hemoglobiin ja hematokrit. Follikulaarse lümfoomiga patsiente tuleb jälgida 1. tsükli (28 päeva) esimese 3 nädala jooksul kord nädalas, 2. kuni 4. tsükli jooksul kord 2 nädala jooksul ja seejärel iga tsükli algul. Vajalikuks võib osutuda annustamise katkestamine ja/või annuse vähendamine (vt lõik 4.2). Neutropeenia korral peab arst kaaluma kasvufaktorite kasutamist patsiendi ravis. Patsienti tuleb nõustada, et ta teavitaks kohe arsti palavikuepisoodist. Patsientidel ja arstidel on soovitatav olla tähelepanelik veritsemise tunnuste ja sümptomite, sealhulgas petehhiate ja ninaverejooksude suhtes, eriti kui patsient kasutab samaaegselt ravimeid, mis võivad esile kutsuda veritsusi (vt lõik 4.8 „Veritsemishäired”). Lenalidomiidi manustamisel koos teiste müelosupressiivsete ravimitega peab olema ettevaatlik. Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom : patsien did , kes saavad säilitusravi lenalidomiidiga pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist Kõrvaltoimed uuringus CALGB 100104 hõlmasid juhte, millest teatati pärast melfalaani suurte annuste manustamist ( high dose melphalan , HDM) ja autoloogsete tüvirakkude siirdamist (autologous stem cell transplantation , ASCT) (HDM/ASCT) ning juhte säilitusravi perioodil. Teine analüüs tuvastas juhud, mis ilmnesid pärast säilitusravi algust. Uuringu IFM 2005-02 kõrvaltoimed pärinesid ainult säilitusravi perioodist. Kahes uuringus, milles hinnati lenalidomiidi säilitusravi esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kellele oli tehtud autoloogse tüviraku siirdamine, täheldati 4. raskusastme ne utropeeniat kokku sagedamini lenalidomiidi säilitusravi rühmades, võrreldes rühmadega, kes said säilitusraviks platseebot (uuringus CALGB 100104 vastavalt 32,1% vs 26,7% [16,1% vs 1,8% pärast säilitusravi algust] ja uuringus IFM 2005-02 vastavalt 16,4% vs 0,7%). Raviga seotud neutropeenia kõrvaltoimejuhtudest, mis põhjustasid ravi lõpetamise lenalidomiidiga, teatati vastavalt 2,2% uuringu CALGB 100104 patsientidest ja 2,4% uuringu IFM 2005-02 patsientidest. Mõlemas uuringus teatati 4. raskusastme febriilses t neutropeeniast sarnase sagedusega säilitusravi lenalidomiidi- ja platseeborühmades (uuringus CALGB 100104 vastavalt 0,4% vs 0,5% [0,4% vs 0,5% pärast säilitusravi algust] ja uuringus IFM 2005-02 vastavalt 0,3% vs 0%). Patsiente peab juhendama teatama viivitamatult kõikidest palavikuepisoodidest, sest vajalikuks võib osutuda ravi katkestamine ja/või annuse vähendamine (vt lõik 4.2). Uuringutes, milles hinnati lenalidomiidiga säilitusravi esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kelle le oli tehtud autoloogsete tüvirakkude siirdamine, täheldati lenalidomiidiga säilitusravi rühmades 3. ja 4. raskusastme neutropeenia suuremat esinemissagedust võrreldes platseeboga (uuringus CALGB 100104 vastavalt 37,5% vs 30,3% [17,9% vs 4,1% pärast säili tusravi algust] ja uuringus IFM 2005-02 vastavalt 13,0% vs 2,9%). Patsientidel ja arstidel on soovitatav olla tähelepanelik veritsemise tunnuste ja sümptomite, sealhulgas petehhiate ja ninaverejooksude suhtes, eriti kui patsient kasutab samal ajal ravimeid , mis võivad soodustada veritsemist (vt lõik 4.8 „Veritsemishäired”). • Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom: patsiendid, kellele siirdamine ei ole näidustatud ja keda ravitakse lenalidomiidiga kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga Uuringus SWOG S0777 täheldati 4. astme neutropeeniat harvem lenalidomiidi, bortesomiibi ja deksametasooni kombinatsioonravi (RVd) rühmas kui Rd võrdlusravi rühmas (2,7% vs 5,9%). 4. astme febriilsest neutropeeniast teatati RVd rühmas ja R d rühmas võrdsel määral (0,0% vs 0,4%). Patsiente peab juhendama, et nad teataks palavikuepisoodidest kohe; võib osutuda vajalikuks ravi katkestada ja/või annust vähendada (vt lõik 4.2). 3. või 4. astme trombotsütopeeniat täheldati RVd rühmas sagedamini kui Rd võrdlusrühmas (17,2 % vs 9,4%). Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom: patsiendid, kellele siirdamine ei ole näidustatud ja keda ravitakse lenalidomiidiga kombinatsioonis väikeses annuses deksametasooniga Lenalidomiidi ja väik e ses annuses deksametasoo ni kombinatsioonravi rühmades täheldati 4. raskusastme neutropeeniat vähem kui võrdlusrühmas (8,5% rühmades Rd [pidev ravi] ja Rd18 [18 neljanädalas t ravitsüklit]), võrreldes 15% melfalaani / prednisooni / talidomiidi rühmas, vt lõik 4.8). 4. raskusastme febriilse neutropeenia episoode oli võrdlusrühmaga samavõrra (0,6% rühmades Rd ja Rd18 lenalidomiidi / deksametasooniga ravitud patsientidel, võrreldes 0,7% melfalaani / prednisooni / talidomiidi rühmas, vt lõik 4 .8). 3 või 4. astme trombotsütopeeniat täheldati Rd- ja Rd18-rühmas vähem kui võrdlusrühmas (vastavalt 8,1% vs 11,1%). Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom : patsiendid, kellele siirdamine ei ole näidustatud ja keda ravitakse lenalidomiidiga kombinatsio onis melfalaani ja prednisooniga Kliinilistes uuringutes oli esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientide lenalidomiidi kombinatsioonravi melfalaani ja prednisooniga seotud 4. raskusastme neutropeenia suurema esinemissagedusega (34,1% melfalaani, pred nisooni ja lenalidomiidirühmas koos järgneva lenalidomiidiga [MPR+R] ning melfalaami, prednisooni ja lenalidomiidirühmas koos järgneva platseeboga [MPR+p], võrreldes 7,8% MPp+p rühma patsientidel; vt lõik 4.8). 4. raskusastme febriilse neutropeenia episo ode täheldati harva (1,7% MPR+R/MPR+p rühma patsientidel ja 0,0% MPp+p rühma patsientidel; vt lõik 4.8). Hulgimüeloomiga patsientide lenalidomiidi kombinatsioonravi melfalaani ja prednisooniga on seotud 3 ja 4. raskusastme trombotsütopeenia suurema esinem issagedusega (40,4% MPR+R/MPR+p rühma patsientidel ja 13,7% MPp+p rühma patsientidel; vt lõik 4.8). Hulgimüeloom : patsiendid, keda on vähemalt üks kord eelnevalt ravitud Vähemalt ühe korra eelnevalt ravitud hulgimüeloomiga patsientide lenalidomiidi kombinatsioonravi deksametasooniga on seotud 4. raskusastme neutropeenia suurema esinemissagedusega (5,1% lenalidomiidi / deksametasooniga ravitud patsientidel, võrreldes 0,6% platseebo / deksametasooniga ravitud patsientidel; vt lõik 4.8). 4. raskusastme febriilse neutropeenia episoode esines harva (0,6% lenalidomiidi / deksametasooniga ravitud patsientidel, võrreldes 0,0% platseebo / deksametasoon i ga ravi saanud patsientidel; vt lõik 4.8). Hulgimüeloomiga patsientide lenalidomiidi kombinatsioonravi deksametasooniga on seotud 3. ja 4. raskusastme trombotsütopeenia suurema esinemissagedusega (vastavalt 9,9% ja 1,4% lena lidomiidi / deksametasooniga ravitud patsientidel, võrreldes 2,3% ja 0,0% platseebo/deksametasooniga ravitud patsientidel; vt lõik 4.8). Follikulaarne lümfoom Lenalidomiidi ja rituksimabi kombinatsioonravi kasutamist follikulaarse lümfoomiga patsientidel seostatakse 3. või 4. astme neutropeenia suurema esinemissagedusega võrreldes platseebo/rituksimabi rühma patsientidega. Lenalidomiidi/rituksimabi rühmas täheldati sagedamini febriilset neutropeeniat ja 3. või 4. astme trombotsütopeeniat (vt lõik 4.8). Kilpnäärmehäired Teatatud on hüpotüreoosi ja hüpertüreoosi juhtudest. Enne ravi alustamis t on soovitatav kilpnäärmetalitlust mõjutavate kaasnevate haiguste optimaalne ravi. Soovitatav on hinnata kilpnäärmetalitlust enne ravi ja ravi ajal. Perifeerne neuropaatia Lenalidomiid on struktuurilt sarnane talidomiidiga, mis tekitab teadaolevalt raske t perifeerset neuropaatiat. Lenalidomiidi kasutamisel kombinatsioonis deksametasooniga või melfalaani ja prednisooniga või lenalidomiidi monoravi korral või lenalidomiidi pikaajalisel kasutamisel esmaselt diagnoositud hulgimüeloomi raviks perifeerse neutr opaatia sagenemist ei täheldatud. Hulgimüeloomiga patsientide kombinatsioonravi lenalidomiidi, intravenoosse bortesomiibi ja deksametasooniga on seotud perifeerse neuropaatia esinemissageduse suurenemisega. Bortesomiibi subkutaansel manustamisel oli esine missagedus väiksem. Lisateavet vt lõigust 4.8 ja bortesomiibi ravimi omaduste kokkuvõttest. Kasvaja ägenemisreaktsioon ja kasvaja lahustussündroom Lenalidomiidil on antineoplastiline toime, mistõttu võivad tekkida kasvaja lahustusündroomi tüsistused. Teatatud on k asvaja lahustussündroomi st ja kasvaja ägenemisreaktsiooni st (TFR) , sh surmaga lõppenud juh ud (vt lõik4.8) . Kasvaja lahustussündroomi ja TFR oht on nendel patsientidel, kellel on enne ravi alustamist suur kasvajakoormus. Alustades selliste patsientide ravi lenalidomiidiga peab olema ettevaatlik. Neid patsiente tul eb tähelepanelikult jälgida, eriti esimese tsükli ja annuse suurendamise ajal ning võtta kasutusele asjakohased ettevaatusabinõud. Follikulaarne lümfoom Soovitatav on hoolikas jälgimine ja hindamine TFR suhtes. TFR võib jäljendada haiguse progresseerumist. Patsiente, kellel tekkis 1. ja 2. raskusastme TFR , raviti kortikosteroidide, mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite ja/või narkootiliste analgeetikumidega TFR sümptomite leevendamiseks. Otsus TFR ravimeetmete rakendamiseks tuleb lange tada pärast konkreetse patsiendi hoolikat kliinilist hindamist (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Soovitatav on hoolikas jälgimine ja hindamine TFR suhtes. Patsiente tuleb hüdreerida ja nad peavad saama TFR ennetavat ravi lisaks üks kord nädalas biokeemia vereanalüüside tegemisele esimese tsükli jooksul või kauem , vastavalt kliinilisele näidustusele (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Allergilised reaktsioonid ja rasked nahareaktsioonid Lenalidomiidiga ravitud patsientidel on teatatud allergiliste reaktsioonide juhtudest, k.a angioödeem, anafülaktiline reaktsioon ja rasked nahareaktsioo nid, sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs ning eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (DRESS - sündroom) (vt lõik 4.8). Ravi määraja peab patsiente nende reaktsioonide tunnustest ja sümptomitest teavit ama ning andma juhise nende sümptomite tekkimisel kohe arsti poole pöörduda. Angioödeemi, anafülaktilise reaktsiooni, eksfoliatiivse või bulloosse lööbe tekkimisel või Stevensi-Johnsoni sündroomi, toksilise epidermaalse nekrolüüsi või DRESS -i kahtluse korral tuleb ravi lenalidomiidiga katkestada ning ravi ei tohi pärast nende reaktsioonide taandumist jätkata. Teist liiki nahareaktsioonide tekkimisel tuleb nende raskusastmest lähtudes kaaluda lenalidomiidiga ravi katkestamist või lõpetamist. Patsiente, kellel on varem ravi ajal talidomiidiga tekkinud allergilisi reaktsioone, tuleb hoolikalt jälgida, sest kirjanduses on teatatud lenalidomiidi ja talidomiidi vahelisest võimalikust ristreaktsioonist. Patsiente, kellel on varem tekkinud raske lööve seoses talidomiidiga, ei tohi lenalidomiidiga ravida . Laktoositalumatus Lenalidomide Auxilia kapslid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse ga , täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Teine primaarne pahaloomuline kasvaja Varem ravitud müeloomiga patsientide kliinilistes uuringutes täheldati lenalidomiidi/deksametasooni rühmas teise primaarse pahaloomulise kasvaja esinemissageduse suurenemist (3,98 juhtu 100 inimaasta kohta), võrreldes kontro llrühmadega (1,38 juhtu 100 inimaasta kohta). Mitteinvasiivse teise primaarse pahaloomulise kasvaja juhtumid on basaal- või lamerakulised nahavähid. Enamik invasiivse teise primaarse pahaloomulise kasvaja juhtumitest olid pahaloomulised soliidtuumorid. Kl iinilistes uuringutes esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidega, kellele siirdamine ei olnud näidustatud, täheldati patsientidel, kes said kombinatsioonravi lenalidomiidi, melfalaani ja prednisooniga kuni haiguse progresseerumiseni teise primaars e pahaloomulise hematoloogilise kasvaja tekkesageduse 4,9-kordset suurenemist (ägeda müeloidse leukeemia juhud; 1,75 juhtu 100 inimaasta kohta), võrreldes melfalaani ja prednisooni kombinatsioonraviga (0,36 juhtu 100 inimaasta kohta). Patsientidel, kes said kombinatsioonravi (9 tsüklit) lenalidomiidi, melfalaani ja prednisooniga, täheldati teiste primaarsete pahaloomuliste soliidtuumorite tekkesageduse 2,12-kordset suurenemist (1,57 juhtu 100 inimaasta kohta ), võrreldes melfa laani ja prednisooni kombinatsioonraviga (0,74 juhtu 100 inimaasta kohta). Lenalidomiidi koos deksametasooniga kuni progresseerumi seni või 18 kuu täitumiseni kasutavatel patsientidel teise primaarse pahaloomulise hematoloogilise kasvaja esinemissageduse suurenemist ei täheldatud (0,16 juhtu 100 inimaasta kohta), võrreldes talidomiidi kasutamisega kombinatsioonis melfalaani ja prednis ooniga (0,79 juhtu 100 inimaasta kohta). Patsientidel, kes said lenalidomiidi kombinatsioonravi deksametasooniga kuni haiguse progresseerumiseni või 18 kuud, täheldati teise primaarse pahaloomulise soliidtuumori tekkesageduse 1,3 kordset suurenemist (1,58 juhtu 100 inimaasta kohta), võrreldes talidomiidi kombinatsioonraviga melfalaani ja prednisooniga (1,19 juhtu 100 inimaasta kohta). Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kes said kombinatsioonravi lenalidomiidi, bortesomiibi ja deksametasooniga, oli teise primaarse hematoloogilise pahaloomulise kasvaja esinemissagedus 100 inimaasta kohta 0,00…0,16 juhtu ja teise primaarse pahaloomulise soliidtuumori esinemissagedus 100 inimaasta kohta 0,21…1,04 juhtu. Lenalidomiidiga seotud tei seste primaarsete pahaloomuliste kasvajate suurenenud risk on esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientide kontekstis relevantne ka pärast tüvirakkude siirdamist. Kuigi see risk ei ole veel täiesti selge, tuleb sellega arvestada, kasutades Lenalidomid e Auxilia ’t sellises olukorras või kaaludes kasutamist. Hematoloogiliste kasvajate, eriti ägeda müeloidse leukeemia ja B rakkude pahaloomuliste kasvajate (sh Hodgkini lümfoom) tekkesagedus oli 1,31 juhtu 100 inimaasta kohta lenalidomiidi rühmades ja 0,58 juhtu 100 inimaasta kohta platseebo rühmades (1,02 juhtu 100 inimaasta kohta lenalidomiidiga ravitud patsientidel pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist ja 0,60 ju htu 100 inimaasta kohta patsientidel, kellele ei manustatud lenalidomiidi pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist). Teise primaarse pahaloomulise soliidtuumori tekkesagedus oli 1,36 juhtu 100 inimaasta kohta lenalidomiidi rühmades ja 1,05 juhtu 100 inim aasta kohta platseeborühmades (1,26 juhtu 100 inimaasta kohta lenalidomiidiga ravitud patsientidel pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist ja 1 ,60 juhtu 100 inimaasta kohta patsientidel, kellele ei manustatud lenalidomiidi pärast autoloogsete tüvirakku de siirdamist). Teise primaarse pahaloomulise hematoloogilise kasvaja tekkeriski peab arvestama enne ravi alustamist lenalidomiidiga kas kombinatsioonis melfalaaniga või vahetult pärast suureannuselist ravi melfalaaniga ja autoloogse tüviraku siirdamist. Arst peab patsiente enne ravi ja ravi ajal hoolikalt hindama standardsete vähiskriinimismeetoditega teise primaarse pahaloomulise kasvaja tekkimise suhtes ja alustama ravi vastavalt näidustusele. Teised primaarsed pahaloomulised kasvajad follikulaarse lümfoomi korral Kliini li ses uuringus retsidiveerunud/refraktoorse indolentse mitte-Hodgkini lümfoomiga, sealhulgas follikulaarse lümfoomiga patsientidel teiste primaarsete pahaloomuliste kasvajate tekkimise riski suurenemist lenalidomiidi/rituksimabi rühmas võrreldes platseebo/ri tuksimabi rühmaga ei täheldatud. Teise primaarse pahaloomulise hematoloogilise kasvaja ägeda müeloidse lümfoomi tekkimist esines lenalidomiidi/rituksimabi rühmas 100 inimaasta kohta 0,29 võrreldes 0,29-ga 100 inimaasta kohta platseebot/rituksimabi kasutanu d patsientidel. Hematoloogiliste ja soliidtuumorite esinemissagedus teise primaarse pahaloomulise kasvajana (välja arvatud mittemelanoomsed nahavähid) oli lenalidomiidi/rituksimabi rühmas 100 inimaasta kohta 0,87 võrreldes 1,17-ga 100 inimaasta kohta plats eebot/rituksimabi kasutanud patsientidel, mediaanne järelkontrolli kestus oli 30,59 kuud (vahemikus 0,6 kuni 50,9 kuud). Mittemelanoomsed nahavähid on tuvastatud risk ja hõlmavad lame- või basaalrakulisi nahavähke. Arst peab jälgima patsiente teiste prim aarsete pahaloomuliste kasvajate arenemise suhtes. Kaaludes ravi alustamist lenalidomiidiga, tuleb võtta arvesse nii lenalidomiidist saadavat potentsiaalset kasu kui ka teiste primaarsete pahaloomuliste kasvajate tekkimise riski. Maksa häired Patsientidel, kes said kombinatsioonravi lenalidomiidiga, on teatatud maksapuudulikkusest, ka surmaga lõppenud juhud: äge maksapuudulikkus, toksiline hepatiit, tsütolüütiline hepatiit, kolestaatiline hepatiit ning tsütolüütilise ja kolestaatilise hepatiidi segavorm. Ravimitest põhjustatud raske hepatotoksilisuse tekkemehhanism ei ole teada, kuigi mõnel juhul võivad riskiteguriteks olla kaasuv maksa viirusinfektsioon, maksaensüümide suurenenud aktiivsus ravieelselt ja võimalik, et ka antibioot ikumravi. Sageli teatati kõrvalekalletest maksafunktsiooni laboratoorsetes näitajates, mis olid üldjuhul asümptomaatilised ja annustamise katkestamisel pöörduvad. Näitajate ravieelsete tasemete taastumisel võib kaaluda ravi väiksema annusega. Lenalidomii d eritub neerude kaudu. Neerukahjustusega patsientidel on tähtis annust kohandada, et vältida kontsentratsioone vereplasmas, mis võivad suurendada hematoloogiliste kõrvaltoimete sagenemise või hepatotoksilisuse riski. Soovitatav on jälgida maksafunktsiooni , eriti samaaegse või varasema maksa viirusinfektsiooni korral või kui lenalidomiidi kasutatakse koos ravimitega, mis on teadaolevalt seotud maksafunktsiooni häiretega. Infektsioon koos neutropeeniaga või ilma Hulgimüeloomiga patsientidel on soodumus infe ktsioonide, k.a pneumoonia tekkeks. Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kellele siirdamine ei olnud näidustatud, täheldati lenalidomiidi ja deksametasooni kombinatsioonravi korral infektsioone sagedamini kui MPT raviskeemiga ning esmaselt d iagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kellele oli tehtud autoloogne tüviraku siirdamine, sagedamini säilitusravi korral lenalidomiidiga kui platseebo korral. Neutropeeniaga kaasnesid ≥ 3. raskusastme infektsioonid vähem kui kolmandikul patsientidest. T eadaolevate infektsiooni riskiteguritega patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Kõikidel patsientidel tuleb soovitada pöörduda infektsiooni esmaste tunnuste (nt köha, palavik jt) tekkimisel kohe arsti poole, et varase raviga selle raskust vähendada. Viiruse r eaktiveerumine Lenalidomiidiga ravitud patsientidel on teatatud viiruse reaktiveerumise juhtudest, k.a tõsiseid herpes zoster ’i või B-hepatiidi viiruse ( hepatitis B virus , HBV) reaktiveerumise juhud. Mõned viiruse reaktiveerumise juhud lõppesid sur maga. Mõnel juhul oli herpes zoster ’i reaktiveerumise tulemuseks dissemineeritud herpesinfektsioon, herpesmeningiit või silmade herpesinfektsioon, mistõttu tuli ravi lenalidomiidiga katkestada või püsivalt lõpetada ning rakendada asjakohast viirusvastast ravi. B hepatiidi reaktiveerumisest on harva teatatud lenalidomiidiga ravitavatel patsientidel, kes on varem nakatunud HBV -ga . Mõnel juhul on see progresseerunud ägedaks maksapuudulikkuseks, mille tõttu tuli ravi lenalidomiidiga lõpetada ja rakendada asjakohast viirusvastast ravi. Enne ravi alustamist lenalidomiidiga tuleb määrata kindlaks B hepatiidi viirusnakkuse olukord. Patsientide suhtes, kelle uuringutulemus näitab HBV infektsiooni olemasolu, on soovitatav ko nsulteerida B hepatiidi ravis pädeva arstiga. Eelnevalt HBV-ga nakatunud patsientide, ka anti HBc positiivsete, kuid HBsAg negatiivsete patsientide ravimisel lenalidomiidiga peab olema ettevaatlik. Neid patsiente tuleb kogu ravi jooksul hoolikalt jälgida aktiivse HBV infektsiooni tunnuste ja sümptomite suhtes. Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia Lenalidomiidi kasutajatel on teatatud progressiivse multifokaalse leukoentsefalopaatia ( progressive multifocal leukoencephalopathy , PML ) juhtudest, sealhulgas fataalsetest. PML-i tekkest on teatatud mitu kuud kuni mitu aastat pärast ravi alustamist lenalidomiidiga . Teatatud juhud on üldiselt seotud patsientidega, kes võtsid samaaegselt deksametasooni või kes olid varem saanud muud immuunosupresseerivat keemiaravi. Uute või süvenevate neuroloogiliste sümptomite , kognitiivsete või käitumuslike nähtude või sümptomitega patsiente peab arst korrapäraselt jälgima ja arvestama diferentsiaaldiagnostikas PML-i võimalust. Patsientide le tuleb samuti soovitada rääkida ravist oma partnerile või hooldajale, kes võivad märgata sümptomeid, millest patsiendid ei ole ise teadlikud. PML-i hindamine peab põhinema neuroloogilisel läbivaatusel, peaaju magnetresonantstomograafial ja liikvorianalü üsil JC-viiruse (JCV) DNA suhtes polümeraasi ahelreaktsiooni ( polymerase chain reaction , PCR) meetodil või ajubiopsial koos JCV määramisega. JCV suhtes negatiivne PCR ei välista PML-i. Alternatiivse diagnoosi puudumisel on põhjendatud edasine jälgimine ja hindamine. PML-i kahtluse korral tuleb ravimi edasine manustamine peatada, kuni PML-i diagnoos on välistatud. PML-i kinnitamisel tuleb ravi lenalidomiid iga lõplikult katkestada. Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsiendid Lenalidomiidi manustamisel osana kombinatsioonravist oli talumatuse (3. või 4. raskusastme kõrvalnähud, tõsised kõrvalnähud, ravi katkestamine) esinemissagedus suurem patsientidel vanuses > 75 aastat, III staadiumi haiguse korral ISS määratluse alusel, ECO G PS ≥ 2 või CLcr < 60 ml/min korral. Patsientide võimekust taluda kombinatsioonravi lenalidomiidiga tuleb hoolikalt hinnata, arvestades nende vanust , ISS III staadiumi, ECOG PS ≥ 2 või CLcr < 60 ml/min (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Katar akt Patsientidel, kes saavad lenalidomiidi kombinatsioonravi deksametasooniga on sagedamini teatatud katarakti tekkest, eriti pikaajalise ravi korral. Soovitatav on nägemisvõimet regulaarselt jälgida. 4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed Erütropoeesi stimuleerivate ravimite või teiste tromboosiohtu suurendavate ravimite (nt hormoonasendusravi) manustamisel patsientidele, kes saavad lenalidomiidi kombinatsioonravi deksametasooniga, peab olema ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Suukaudsed rasestumisvastased ravimid Koostoimeuuringuid suukaudsete rasestumisvastaste ravimitega ei ole tehtud. Lenalidomiid ei ole ensüümide indutseerija. In vitro uuringus inimese hepatotsüütidega ei indutseerinud lenalidomiid erinevates testitud kontsentratsioon ides CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ega CYP34A/5. Seetõttu ei ole tõenäoline indutseerimine, mis viib ravimite, k.a hormonaalsete kontratseptiivide, efektiivsuse languseni, kui lenalidomiidi manustatakse monoravimina. Deksametasoon on siiski teadaolevalt CYP3A4 nõrk indutseerija ja mõjutab tõenäoliselt ka teisi ensüüme ja kandurvalke. Suukaudsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsuse vähenemine ravi ajal ei ole välistatud. Raseduse vältimiseks peab rakendama tõhusaid meetmeid (vt lõigud 4.4 ja 4.6). V arfariin Mitmete lenalidomiidi 10 mg annuste koosmanustamine ei mõjutanud R- ja S varfariini üksikannuse farmakokineetikat. Üksiku 25 mg varfariini annuse koosmanustamine ei mõjustanud lenalidomiidi farmakokineetikat. Ei ole siiski teada, kas koostoime eks isteerib kliinilise kasutuse korral (kombinatsioonravi deksametasooniga). Deksametasoon on nõrk kuni mõõdukas ensüümide indutseerija ja selle toime varfariinile on teadmata. Ravi ajal on soovitav tähelepanelikult jälgida varfariini kontsentratsiooni. Digoksiin Samaaegne 10 mg lenalidomiidi manustamine üks kord ööpäevas suurendas digoksiini (0,5 mg, üksikannus) süsteemset saadavust vereplasmas 14% võrra (90% usaldusvahemik: 0,52%...28,2%.) Ei ole teada, kas toime on erinev kliinilise kasutuse korral (le nalidomiidi suuremad annused ja kaasuv ravi deksametasooniga). Seetõttu on ravi ajal lenalidomiidiga soovitatav jälgida digoksiini kontsentratsiooni. Statiinid Statiinide samaaegsel manustamisel lenalidomiidiga suureneb rabdomüolüüsi risk, mis võib olla l ihtsalt aditiivne risk. Eriti ravi esimestel nädalatel tuleb patsienti põhjalikumalt kliiniliselt ja laboratoorselt jälgida. Deksametasoon Deksametasooni samaaegsel manustamisel (40 mg üks kord ööpäevas) ühekordselt või korduvalt ei ole kliiniliselt oluli st mõju korduvalt manustatava lenalidomiidi (25 mg üks kord ööpäevas) farmakokineetikale. Koostoimed P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitoritega Lenalidomiid on P-gp substraat in vitro , kuid ei ole P-gp inhibiitor. P-gp tugeva inhibiitori, kinidiini (600 mg k aks korda ööpäevas) või mõõduka P-gp inhibiitori/substraadi temsiroliimuse (25 mg) samaaegsel korduval manustamisel ei ole kliiniliselt olulist mõju lenalidomiidi (25 mg) farmakokineetikale. Lenalidomiidi samaaegne manustamine ei mõjuta temsiroliimuse farm akokineetikat. 4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine Potentsiaalse teratogeensuse tõttu tuleb lenalidomiidi määrata raseduse ennetusprogrammi järgides (vt lõik 4.4), välja arvatud juhtudel, mil on usaldusväärne tõendus selle kohta, et patsient ei ole võim eline rasestuma. Rasestumisvõimelised naised/kontratseptsioon meestel ja naistel Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama tõhusat rasestumisvastast meetodit. Kui lenalidomiidiga ravitav naine rasestub, tuleb ravi katkestada ning suunata patsient hindam iseks ja nõustamiseks teratoloogiale spetsialiseerunud või selles kogenud arsti juurde. Kui lenalidomiidiga ravitava meespatsiendi partner rasestub, soovitatakse naispartner suunata hindamiseks ja nõustamiseks teratoloogiale spetsialiseerunud või selles ko genud arsti juurde. Lenalidomiidi sisaldub inimese spermas ravi ajal äärmiselt vähesel määral ning tervete uuritavate spermas seda 3 päeva pärast aine manustamise lõppu enam ei leidunud (vt lõik 5.2). Ettevaatusabinõuna ja arvestades pikenenud eliminatsiooniajaga erirühmi, nt neerukahjustusega isikuid, peavad kõik lenalidomiidiga ravitavad meespatsiendid kasutama kondoomi terve ravikuuri vältel , ravimi võtmise katkestamise ajal ja 1 nädala jooksul pärast ravi lõppu , kui nende partner on rase või rasestumisvõimeline ja kontratseptsioon puudub. Rasedus Lenalidomiid on struktuurilt sarnane talidomiidiga. Talidomiid on inimesele teadaolevalt teratogeenne toimeaine, mis põhjustab raskeid ja eluohtlikke sünnidefekte. Ahvidel põhjustas lenalidomiid sarnaseid väärarendeid nagu on kirjeldatud talidomiidiga (vt lõik 5.3). Seetõttu avaldab lenalidomiid eeldatavat teratogeenset toimet ja lenalidomiid on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Imetamine Lenalidomiidi eritumise kohta rinnapiima andmed puuduvad. Seetõttu t uleb ravi ajal lenalidomiidiga imetamine lõpetada. Fertiilsus Fertiilsuse uuringus rottidega ei põhjustanud lenalidomiidi annused kuni 500 mg/kg (ligikaudu 200 kuni 500 korda suurem inimannustest , vastavalt 25 mg ja 10 mg, kehapindala põhjal) kõrvaltoimei d fertiilsusele ega toksilisust emasloomale. 4.7 Toime reaktsioonikiirusele Lenalidomiid mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Lenalidomiidi kasutamisel on teadaolevalt esinenud väsimust, pearinglust , unisust, vertiigot ja nägemishäireid. Seetõttu soovitatakse autojuhtimisel või masinatega töötamisel olla ettevaatlik. Kõrvaltoimed Ohutusprofiili kokkuvõte Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom iga patsien did , kes saavad pärast a utoloogsete tüvirakkude siirdamist säilitusravi lenalidomiidiga Kõrvaltoimete määratlemisel uuringus CALGB 100104 rakendati konservatiivset lähenemist. Tabelis 1 kirjeldatud kõrvaltoimed hõlmasid juhte pärast suureannuselist ravi melfalaaniga ja autoloogse t tüviraku siirdamist ning sündmusi säilitusravi perioodist. Teine analüüs, mis tuvastas pärast säilitusravi algust ilmnenud kõrvaltoimed, viitab sellele, et tabelis 1 kirjeldatud sagedused võivad olla suuremad kui tegelikult säilitusravi perioodil tähelda tud. Uuringu IFM 2005-02 kõrvaltoimed pärinesid ainult säilitusravi perioodist. Lenalidomiidiga säilitusravi saavatel patsientidel täheldati platseeboga võrreldes sagedamini (≥ 5%) järgmisi tõsiseid kõrvaltoimeid: uuringus IFM 2005-02 kopsupõletik (10,6%; üldtermin); uuringus CALGB 100104 kopsuinfektsioon (9,4% [9,4% pärast säilitusravi algust]). Uuringus IFM 2005-02 täheldati lenalidomiidiga säilitusravi saavatel patsientidel platseeboga võrreldes sagedamini järgmisi kõrvaltoimeid: neutropeenia (60,8%), bronhiit (47,4%), kõhulahtisus (38,9%), nasofarüngiit (34,8%), lihasspasmid (33,4%), leukopeenia (31,7%), asteenia (29,7%), köha (27,3%), trombotsütopeenia (23,5%), gastroenteriit (22,5%) ja palavik (20,5%). Uuringus C ALGB 100104 täheldati lenalidomiidiga säilitusravi saavatel patsientidel platseeboga võrreldes sagedamini järgmisi kõrvaltoimeid: neutropeenia (79,0% [71,9% pärast säilitusravi algust]), trombotsütopeenia (72,3% [61,6%]), kõhulahtisus (54,5% [46,4%]), lööv e (31,7% [25,0%]), ülemiste hingamisteede infektsioon (26,8% [26,8%]), väsimus (22,8% [17,9%]), leukopeenia (22,8% [18,8%]) ja aneemia (21,0% [13,8%]). Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsiendid, kellele siirdamine ei ole näidustatud ning keda ravit akse lenalidomiidiga kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga Uuringus SWOG S0777 lenalidomiidi kasutamisel kombinatsioonis intravenoosse bortesomiibi ja deksametasooniga sagedamini (≥ 5%) täheldatud tõsised kõrvaltoimed, võrreldes lenalidomiidi ja deksametasooni kombinatsioonraviga, olid hüpotensioon (6,5%), kopsuinfektsioon (5,7%), dehüdratsioon (5,0%) . Kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini lenalidomiidi kasutamisel kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga , võrreldes lenalidomiidi ja deksametasooni kombinatsioonraviga, olid väsimus (73,7%), perifeerne neuropaatia (71,8%), trombotsütopeenia (57,6%), kõhukinnisus (56,1%), hüpokaltseemia (50,0%). Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsiendid, kellele siird amine ei ole näidustatud ja kes saavad lenalidomiidi kombinatsioonravi väik e ses annuses deksametasooniga Tõsised kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini (≥ 5%) lenalidomiidi kombinatsioonravi korral väikeses annuses deksametasooniga (Rd ja Rd18), võrreldes melfalaani, prednisooni ja talidomiidi kombinatsioonraviga (MPT), olid järgmised: kopsupõletik (9,8%); neerupuudulikkus (sealhulgas äge ) ( 6,3%). Kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini Rd- või Rd18-rühmas kui MPT-rühmas, olid kõhulahtisus (45,5%), väsimus (32,8%), seljavalu (32,0%), asteenia (28,2%), unetus (27,6%), lööve (24,3%), söögi isu vähenemine (23,1%), köha (22,7%), palavik (21,4%) ja lihasspasmid (20,5%). Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom ga patsiendid, kellele siirdamine ei ole näidustatud ja kes saavad lenalidomiidi kombinatsioonravi melfalaani ja prednisooniga Tõsised kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini (≥ 5%) kombinatsioonrav i korral melfalaani, prednisooni ja lenalidomiidiga, millele järgnes säilitusravi lenalidomiidiga (MPR+R) või melfalaani, prednisooni ja lenalidomiidiga, millele järgnes platseebo (MPR+p), võrreldes melfalaani, prednisooni ja platseebo kombinatsioonraviga, millele järgnes platseebo (MPp+p), olid järgmised: febriilne neutropeenia (6,0%); aneemia (5,3%). Kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini MPR+R või MPR+p korral kui MPp+p korral, olid neutropeenia (83,3%), aneemia (70,7%), trombotsütopeenia (70,0%), leuk opeenia (38,8%), kõhukinnisus (34,0%), kõhulahtisus (33,3%), lööve (28,9%), palavik (27,0%), perifeerne turse (25,0%), köha (24,0%), söögiisu vähenemine (23,7%) ja asteenia (22,0%). Hulgimüeloomiga patsiendid, keda on vähemalt üks kord eelnevalt ravitud K ahes 3 . faasi platseebokontrolliga uuringus said 353 hulgimüeloomiga patsienti kombinatsioonravi lenalidomiidi / deksametasooniga ning 351 patsienti kombinatsioonravi platseebo / deksametasooniga. Kõige tõsise mad kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini kombinatsioonravi korral lenalidomiid / deksametasooniga kui platseebo / deksametasooni kombinatsioonravi korral, olid järgmised: venoosne trombemboolia (süvaveenitromboos , kopsuarteri trombemboolia ) ( v t lõik 4.4); 4. raskusastme neutropeenia (vt lõik 4.4). K õrvaltoimed, mis tekkisid sagedamini lenalidomiidi ja deksametasooniga kui platseebo ja deksametasooniga hulgimüeloomi kliiniliste uuringute (MM-009 ja MM-010) koondandmete põhjal, olid väsimus (43,9%), neutropeenia (42,2%), kõhukinnisus (40,5%), kõhulahtisus (38,5%), lihaskramp (33,4%), aneemia (31,4%), trombotsütopeenia (21,5%) ja lööve (21,2%). Müelodüsplastilised sündroomid Lenalidomiidi üldine ohutusprofiil müelodüsplastiliste sündroomidega patsientidel põhineb kokku 286 patsiendi andmetel ühest 2 . faasi uuringust ja ühest 3 . faasi uuringust (vt lõik 5.1). 2 . faasi uuringus said kõik 148 patsienti ravi lenalidomiidiga. 3 . faasi uuringu topeltpimedas faasis manustati 69 patsiendile lenalidomiidi annuses 5 mg, 69 patsiendile lenalidomiidi annuses 10 mg ja 67 patsienti said platseebot. Enamik lenalidomiidi k õrvaltoimeid tekkis esimesel 16 ravinädalal. Tõsised kõrvaltoimed on muuhulgas: venoosne trombemboolia (süvaveenitromboos, kopsuarteri tromb emboolia ) ( vt lõik 4.4); 3. või 4. raskusastme neutropeenia, febriilne neutropeenia ja 3. või 4. raskusastme tro mbotsütopeenia (vt lõik 4.4). Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed, mis tekkisid sagedamini 3 . faasi uuringu lenalidomiidi rühmades kui kontrollrühmas, olid neutropeenia (76,8%), trombotsütopeenia (46,4%), kõhulahtisus (34,8%), kõhukinnisus (19,6% ), iiveldus (19,6%), sügelus (25,4%), lööve (18,1%), väsimus (18,1%) ja lihasspasmid (16,7%). Mantelrakuline lümfoom Lenalidomiidi üldine ohutusprofiil mantelrakulise lümfoomiga patsientidel põhineb kokku 254 patsiendi andmetel 2 . faasi randomiseeritud kontrollitud uuringust MCL-002 (vt lõik 5.1). Tabelisse 3 on täiendavalt lisatud kõrvaltoimed toetavast uuringust MCL-001. Tõsised kõrvaltoimed, mida täheldati uuringu MCL-002 (vähemalt 2 protsendine erinevus) lenalidomiidi rühmas s agedamini kui kontrollrühmas, olid: neutropeenia (3,6%); kopsuarteri trombemboolia (3,6%); kõhulahtisus (3,6%). Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed, mis tekkisid uuringu MCL-002 lenalidomiidi rühmas sagedamini kui kontrollrühmas, olid neutropeenia (50,9%), aneemia (28,7%), kõhulahtisus (22,8%), väsimus (21,0%), kõhukinnisus (17,4%), palavik (16,8%) ja lööve (sh allergiline dermatiit ) ( 16,2%). Uuringus MCL-002 oli üldise varajase suremuse (20 nädala jooksul) ilmne suurenemine. Patsien tidel, kellel ravieelselt on suur kasvajakoormus, on varajase surma tõenäosus suurem: varajane suremus lenalidomiidi rühmas oli 16/81 (20%) ja kontrollrühmas 2/28 (7%). 52 nädala jooksul olid vastavad näitajad 32/81 (39,5%) ja 6/28 (21%) ( vt lõik 5.1 ) . 1 . ravitsükli jooksul katkestati suure kasvajakoormusega patsientide ravi lenalidomiidi rühmas 11/81 (14%) vs. kontrollrühmas 1/28 (4%). Suure kasvajakoormusega patsientide ravi katkestamise peamiseks põhjuseks lenalidomiidi rühmas 1. ravitsükli jooksul olid kõrvalnähud , 7/11 (64%). Suur kasvajakoormus määratleti kui vähemalt üks kasvajakolle läbimõõduga ≥ 5 cm või 3 kasvajakollet ≥ 3 cm. Follikulaarne lümfoom Lenalidomiidi üldine ohutusprofiil kasutamisel kombinatsioonis ri tuksimabiga patsientidel, kellel on follikulaarset lümfoomi varem ravitud, põhineb 3. faasi randomiseeritud, kontrollrühmaga uuringust NHL-007 294 patsiendi kohta saadud andmetel. Peale selle on tabelisse 5 lisatud toetavas uuringus NHL-008 esinenud kõrval toimete andmed. Uuringu NHL-007 lenalidomiidi/rituksimabi rühmas võrreldes platseebo/rituksimabi rühmaga kõige sagedamini esinenud tõsised kõrvaltoimed (erinevusega vähemalt 1 protsendipunkti võrra) on: febriilne neutropeenia (2,7%) ; kopsuarteri trombembo olia (2,7%) ; kopsupõletik (2,7%) . Uuringus NHL-007 lenalidomiidi/rituksimabi rühmas võrreldes platseebo/rituksimabi rühmaga kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed (esinemissagedus teise rühmaga võrreldes vähemalt 2% suurem) olid neutropeenia (58,2%), kõhulahtisus (30,8%), leukopeenia (28,8%), kõhukinnisus (21,9%), köha (21,9%) ja väsimus (21,9%). Kõrvaltoimete loetelu tabel ina Kõrvaltoimed, mida täheldati patsientidel, keda raviti lenalidomiidiga, on loetletud allpool organsüsteemi klasside ja esinemissageduste kaupa. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Allolevas tabelis on kõrvaltoimed jagatud vastavatesse kategooriatesse suurima esinemissageduse põhjal, mida täheldati mis tahes peami ses kliinilises uuringus. Hulgimüeloomi monoteraapia kokkuvõtlik tabel Järgmine tabel põhineb andmetel esmaselt diagnoositud hulgimüeloomi uuringutest lenalidomiidi säilitusravi saanud patsientidega, kellele oli tehtud autoloogsete tüvirakkude siirdamine. Kesksetes hulgimüeloomi uuringutes ei kohandatud andmeid ravi pikema kestuse suhtes lenalidomiidi ravirühmades, kus ravi jätkati kuni haiguse progresseerumiseni vs platseeborühmadega (vt lõik 5.1). Tabel 1. Kõrvaltoimed, millest teatati kliinilistes uuri ngutes hulgimüeloomiga patsientidel, kes said säilitusravi lenalidomiidiga Organsüsteem i klass / eelistermin Kõik kõrvaltoimed/ esinemissagedus 3…4. raskusastme kõrvaltoimed/esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage kopsupõletik ◊,a , ülemiste hingamisteede infektsioon, neutropeeniline infektsioon, bronhiit ◊ , gripp ◊ , gastroenteriit ◊ , sinusiit, nasofarüngiit, riniit Sage infektsioon ◊ , kuseteede infektsioon ◊,* , alumiste hingamisteede infektsioon, kopsuinfektsioon ◊ Väga sage kopsupõletik ◊,a , neutropeeniline infektsioon Sage sepsis ◊,b , baktereemia, kopsuinfektsioon ◊ , alumiste hingamisteede bakteriaalne infektsioon, bronhiit ◊ , gripp ◊ , gastroenteriit ◊ , vöötohatis ◊ , infektsioon ◊ Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Sage müelodüsplastiline sündroom ◊,* Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage neutropeenia ^,◊ , febriilne neutropeenia ^,◊ , trombotsütopeenia ^,◊ , aneemia, leukopeenia ◊ , lümfopeenia Väga sage neutropeenia ^,◊ , febriilne neutropeenia ^,◊ , trombotsütopeenia ^,◊ , aneemia, leukopeenia ◊ , lümfopeenia Sage pantsütopeenia ◊ Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage hüpokaleemia Sage hüpokaleemia, dehüdratsioon Närvisüsteemi häired Väga sage paresteesia Sage perifeerne neuropaatia c Sage peavalu Vaskulaarsed häired Sage kopsuarteri trombemboolia ◊,* Sage süvaveeni tromboos ^,◊,d Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage köha Sage düspnoe ◊ , rinorröa Sage düspnoe ◊ Seedetrakti häired Väga sage kõhulahtisus, kõhukinnisus, kõhuvalu, iiveldus Sage oksendamine, üla kõhuvalu Sage kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus Maksa ja sapiteede häired Väga sage kõrvalekalded maksafunktsiooni laboratoorsetes näitajates Sage kõrvalekalded maksafunktsiooni laboratoorsetes näitajates Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage lööve, nahakuivus Sage lööve, sügelus Lihas te, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage Lihasspasmid Sage müalgia, lihas te ja luustiku valu Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage väsimus, asteenia, palavik Sage väsimus, asteenia ◊ Tõsised kõrvaltoimed, millest teatati kliinilistes uuringutes esmaselt diagnoostitud hulgimüeloomiga patsientidel, kellele oli tehtud autoloogsete tüvirakkude siirdamine. * Kehtib ainult ravimi tõsiste kõrvaltoimete kohta. ^ Vt lõik 4.8, „Valitud kõrvaltoimete kirjeldused”. a Kõrvaltoime üldtermin „kopsupõletik ” hõlmab järgmisi eelistermineid: koldeline kopsupõletik, krupoosne kopsupõletik, Pneumocystis jiroveci põhjustatud kopsupõletik, kopsupõletik, Klebsiella pneumoniae põhjustatud kopsupõletik, Legionella kopsupõletik, mükoplasma- kopsupõletik, pneumokokk-kopsupõletik, streptokokk-kopsupõlet ik, viiruslik kopsupõletik, kopsude häire, pneumoniit. b Kõrvaltoime üldtermin „sepsis” hõlmab järgmisi eelistermineid: bakteriaalne sepsis, pneumokokk-sepsis, septiline šokk, stafülokokk-sepsis. c Kõrvaltoime üldtermin „perifeerne neuropaatia” hõl mab järgmisi eelistermineid: perifeerne neuropaatia, perifeerne sensoorne neuropaatia, polüneuropaatia. d Kõrvaltoime üldtermin „süvaveeni tromboos” hõlmab järgmisi eelistermineid: süvaveeni tromboos, tromboos, venoosne tromboos. Kokkuvõtlik tabel hulgimü eloomi kombinatsioonravi kohta Järgnev tabel on koostatud andmete põhjal, mis on kogutud hulgimüeloomi kombinatsioonravi uuringutest. Andmeid ei ole kohandatud ravi pikema kestuse suhtes lenalidomiidi sisaldava ravi rühmades, milles ravi jätk ati kuni haiguse progresseerumiseni, võrreldes võrdlusravi rühmadega hulgimüeloomi olulise tähtsusega uuringutes (vt lõik 5.1). Tabel 2. Kõrvaltoimed, millest teatati kliinilistes uuringutes hulgimüeloomiga patsientidel, keda raviti lenalidomiidiga kombin atsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga, deksametasooniga või melfalaani ja prednisooniga Organsüsteem i klass / eelistermin Kõik kõrvaltoimed/esinemissagedus 3…4. raskusastme kõrvaltoimed/ esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage kopsupõletik ◊ ,◊◊ , ülemiste hingamisteede infektsioon ◊ , bakteriaalsed, viirus- ja seeninfektsioonid (s h oportunistlikud infektsioonid) ◊ , nasofarüngiit, farüngiit, bronhiit ◊ , riniit Sage sepsis ◊,◊◊ , kopsuinfektsioon ◊◊ , kuseteede infektsioon ◊◊ , sinusiit ◊ Sage kopsupõletik ◊ ,◊◊ , bakteriaalsed, viirus- ja seeninfektsioonid (s h oportunistlikud infektsioonid) ◊ , tselluliit ◊ , sepsis ◊ ,◊◊ , kopsuinfektsioon ◊◊ , bronhiit ◊ , hingamisteede infektsioon ◊◊ , kuseteede infektsioon ◊◊ , nakkuslik enterokoliit Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (k.a tsüstid ja polüübid) Aeg-ajalt basaalrakuline kartsinoom ^,◊ , lamerakuline nahavähk ^,◊,* Sage äge müeloidne leukeemia ◊ , müelodüsplastiline sündroom ◊ , lamerakuline nahavähk ^,◊,** Aeg-ajalt T-rakuline äge leukeemia ◊ , basaalrakuline kartsinoom ^,◊ , kasvaja lahustussündroom Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage neutropeenia ^,◊ ,◊◊ , trombotsütopeenia ^,◊ ,◊◊ , aneemia ◊ , hemorraagiline häire ^ , leukopeenia , lümfopeeni a Sage febriilne neutropeenia ^,◊ , pantsütopeenia ◊ Aeg-ajalt hemolüüs, autoimmuunne hemolüütiline aneemia, hemolüütiline aneemia Väga sage neutropeenia ^,◊ ,◊◊ , trombotsütopeenia ^,◊ ,◊◊ , aneemia ◊ , leukopeenia , lümfopeeni a Sage febriilne neutropeenia ^,◊ , pantsütopeenia ◊ , hemolüütiline aneemia Aeg-ajalt hüperkoagulatsioon, koagulopaatia Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt ülitundlikkus ^ Endokriinsüsteemi häired Sage hüpotüreoos Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage hüpokaleemia ◊ ,◊◊ , hüperglükeemia, hüpoglükeemia, hüpokaltseemia ◊ , hüponatreemia ◊ , dehüdratsioon ◊◊ , söögiisu vähenemine ◊◊ , kehakaalu langus Sage hüpomagneseemia, hüperurikeemia, dehüdratsioon ◊ , hüperkal ts eemia + Sage hüpokaleemia ◊ ,◊◊ , hüperglükeemia, hüpokaltseemia ◊ , suhkurtõbi ◊ , hüpofosfateemia, hüponatreemia ◊ , hüperurikeemia, podagra, dehüdratsioon ◊◊ , söögiisu vähenemine ◊◊ , kehakaalu langus Psühhiaatrilised häired Väga sage depressioon, unetus Aeg-ajalt libiido kadu Sage depressioon, unetus Närvisüsteemi häired Väga sage perifeersed neuropaatiad ◊◊ , paresteesia , pea ringlus ◊◊ , treemor, maitsehäire, peavalu Sage ataksia, tasakaaluhäired , minestamine ◊◊ , neuralgia, düsesteesia Väga sage perifeersed neuropaatiad ◊◊ Sage aju-veresoonkonna häire ◊ , p earinglus ◊◊ , sünkoop ◊◊ , neuralgia Aeg-ajalt koljusisene verejooks ^ , transitoorne isheemiline atakk, tserebraalne isheemia Silma kahjustused Väga sage kataraktid, nägemise hägustumine Sage vähenenud nägemisteravus Sage katarakt Aeg-ajalt nägemise kadumine Kõrva ja labürindi kahjustused Sage kurtus (s h kuulmislangus), tinnitus Südame häired Sage kodade virvendus ◊ ,◊◊ , bradükardia Aeg-ajalt arütmia, QT-intervalli pikenemine, kodade laperdus, ventrikulaarsed ekstrasüstolid Sage müokardiinfarkt (sh äge) ^,◊ , kodade virvendus ◊ ,◊◊ , südame paispuudulikkus ◊ , tahhükardia, südamepuudulikkus ◊ ,◊◊ , müokardi isheemia ◊ Vaskulaarsed häired Väga sage venoosse trombemboolia nähud , valdavalt süvaveeni tromboos ja kopsuarteri trombemboolia ^,◊ ,◊◊ , hüpotensioon ◊◊ Sage hüpertensioon, ekhümoos ^ Väga sage venoosse trombemboolia nähud, valdavalt süvaveenitromboos ja kopsuarteri trombemboolia ^,◊ ,◊◊ Sage vaskuliit , hüpotensioon ◊◊ , hüpertensioon Aeg-ajalt isheemia, perifeerne isheemia, tserebraalne venoosne siinustromboos Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage düspnoe ◊ ,◊◊ , ninaverejooks ^ , köha Sage düsfoonia Sage respiratoorne distress ◊ , düspnoe ◊ , ◊◊ , pleuriidivalu ◊◊ , hüpoksia ◊◊ Seedetrakti häired Väga sage kõhulahtisus ◊ ,◊◊ , kõhukinnisus ◊ , kõhuvalu ◊◊ , iiveldus, oksendamine ◊◊ , düspepsia , suukuivus, stomatiit Sage seedetrakti verejooks (s h päraku verejooks, hemorroidide veritsemine, peptilise haavandi veritsemine ja igemete veritsemine) ^ ,◊◊ , düsfaagia Aeg-ajalt koliit, tüfliit Sage seedetrakti verejooks ^ ,◊,◊◊ , peensoole sulgus ◊◊ , kõhulahtisus ◊ ◊ , kõhukinnisus ◊ , kõhuvalu ◊ ◊ , iiveldus, oksendamine ◊◊ Maksa ja sapiteede häired Väga sage alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine Sage maksarakkude kahjustus ◊◊ , kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides ◊ , hüperbilirubineemia Aeg-ajalt maksapuudulikkus ^ Sage kolestaas ◊ , hepatotoksilisus, maksarakkude kahjustus ◊◊ , alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides ◊ Aeg-ajalt maksapuudulikkus ^ Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage lööbed ◊◊ , sügelus Sage nõgestõbi, hüperhidroos, nahakuivus, naha hüperpigmentatsioon, ekseem, erüteem Aeg-ajalt ravimilööve koos eosinofi ilia ja süsteemsete sümptomitega ◊◊ , nahavärvuse muutused, valgusülitundlikkuse reaktsioon Sage lööbed ◊◊ Aeg-ajalt ravimilööve koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ◊◊ Lihas te, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage lihasnõrkus ◊◊ , lihasspasmid, luuvalu ◊ , lihaste, luustiku ja sidekoe valu ning ebamugavustunne ( sh seljavalu ◊ ,◊◊ ), jäsemevalu, müalgia, artralgia ◊ Sage liigeste turse Sage lihasnõrkus, luuvalu ◊ , lihas te, luustiku ja sidekoe valu ning ebamugavustunne ( sh seljavalu ◊ ) Aeg-ajalt liigeste turse Neerude ja kuseteede häired Väga sage neerupuudulikkus (s h äge) ◊ , ◊◊ Sage hematuuria ^ , kusepeetus, kusepidamatus Aeg-ajalt omandatud Fanconi sündroom Aeg-ajalt neerutorukeste nekroos Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Sage erektsioonihäire Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage väsimus ◊ ,◊◊ , turse (s h perifeerne turse), palavik ◊ ,◊◊ , asteenia, gripitaoline haigestumine (s h palavik, köha, lihasvalu, lihas te ja luustiku valu, peavalu ja külmavärinad) Sage valu rindkeres ◊,◊◊ , letargia Väga s age väsimus ◊ ,◊◊ Sage perifeerne turse, palavik ◊,◊◊ , asteenia Uuringud Väga sage aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemine veres Sage C-reaktiivse valgu taseme tõus Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Sage kukkumine, põrutus ^ ◊◊ Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel kliinilistes uuringutes tõsistena esinenud kõrvaltoimed lenalidomiidi kasutamisel kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga. ^ V t lõik 4.8 „Valitud kõrvaltoimete kirjeldused” . ◊ Tõsistena teatatud kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes hulgimüeloomiga patsientidel, keda raviti lenalidomiidiga koos deksametasooniga või melfalaani ja prednisooniga. + Kehtib ainult tõsiste kõrvaltoimete kohta . * Lamerakulist nahavähki esines kliinilistes uuringu tes varem ravitud müeloomiga patsientidel lenalidomiidi/deksametasooni rühmas võrreldes kontrollrühmadega . ** Lamerakulist nahavähki esines kliinilises uuringus müeloomi esmasdiagnoosiga patsientidel lenalidomiidi/deksametasooni rühmas võrreldes kontrollrü hmadega . Kokkuvõtlik tabel monoteraapia kohta Järgnevad tabelid on koostatud andmete põhjal, mis on kogutud müelodüsplastiliste sündroomide ja mantelrakulise lümfoomi monoteraapia peamistest kliinilistest uuringutest. Tabel 3. Kõrvaltoimed, millest teata ti kliinilistes uuringutes müelodüsplastiliste sündroomidega patsientidel, keda raviti lenalidomiidiga# Organsüsteem i klass / eelistermin Kõik kõrvaltoimed/esinemissagedus 3…4. raskusastme kõrvaltoimed/ esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage bakteriaalsed, viirus- ja seeninfektsioonid ( sh oportunistlikud infektsioonid) ◊ Väga sage kopsupõletik ◊ Sage bakteriaalsed, viirus- ja seeninfektsioonid ( sh oportunistlikud infektsioonid) ◊ , bronhiit Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage trombotsütopeenia ^,◊ , neutropeenia ^,◊ , leukopeeniad Väga sage trombotsütopeenia ^,◊ , neutropeenia ^,◊ , leukopeeniad Sage febriilne neutropeenia ^,◊ Endokriinsüsteemi häired Väga sage hüpotüreoos Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage söögiisu vähenemine Sage hemokromatoos, kehakaalu langus Sage hüperglükeemia ◊ , söögiisu vähenemine Psühhiaatrilised häired Sage meeleolu muutus ◊,~ Närvisüsteemi häired Väga sage p earinglus , peavalu Sage paresteesia Südame häired Sage äge müokardiinfarkt ^,◊ , kodade virvendus ◊ , südamepuudulikkus ◊ Vaskulaarsed häired Sage hüpertensioon, hematoom Sage venoosse trombemboolia juhud, valdavalt süvaveenitromboos ja kopsuarteri trombemboolia ^,◊ Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage ninaverejooks ^ Seedetrakti häired Väga sage kõhulahtisus ◊ , kõhuvalu ( s h ülakõhus), iiveldus, oksendamine, kõhukinnisus Sage suukuivus, düspepsia Sage kõhulahtisus ◊ , iiveldus, hambavalu Maksa ja sapiteede häired Sage kõrvalekalded maksa funktsiooni laboratoorsetes näitajates Sage kõrvalekalded maksafunktsiooni laboratoorsetes näitajates Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage lööbed, nahakuivus, sügelus Sage lööbed, sügelus Lihas te, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage lihasspasmid, lihas te ja luustiku valu ( sh seljavalu ◊ ja jäsemevalu), artralgia, müalgia Sage seljavalu ◊ Neerude ja kuseteede häired Sage neerupuudulikkus ◊ Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage väsimus, perifeerne turse, gripitaoline haigestumine ( sh palavik, köha, farüngiit, müalgia, lihas te ja luustiku valu, peavalu) Sage palavik Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Sage kukkumine ^ V t lõik 4.8 „Valitud kõrvaltoimete kirjeldused” . ◊ Müelodüsplastiliste sündroomide kliinilistes uuringutes teatatud tõsiste kõrvalnähtudena. ~ Meeleolu muutusest teatati müelodüsplastiliste sündroomide 3 . faasi uuringus sageda tõsise kõrvalnähuna; sellest ei teatatud 3. või 4. astme kõrvalnähuna. Ravimi omaduste kokkuvõttesse lisamiseks kasutatud algoritm: kõik 3 . faasi uuringu algoritmiga arvesse võetud kõrvaltoimed on lisatud EL-i ravimi omaduste kokkuvõttesse. Nende kõrvaltoimete esinemissagedust kontrolliti täiendavalt 2 . faasi uuringu algoritmiga ja kui nende kõrvaltoimete esinemissagedus oli 2 . faasi uuringus suurem kui 3 . faasi uuringus, lisati kõrvaltoime EL-i ravimi omaduste kokkuvõttesse 2 . faasi uuringus esinenud sagedusega. # Müelodüsplastiliste sündroomide puhul kasutatud algoritm: Müelodüsplastiliste sündroomide 3 . faasi uuring (topeltpime ohutuspopulatsioon, lenalidomiidi 5/10 mg ja platseebo vahel algse annustamisskeemiga tekkinud erinevus vähemalt 2 uuringus osalejal) Kõik raviga seotud kõrvalnähud ≥ 5% uuringus osalejatest lenalidomiidi puhul ja osakaalude vähemalt 2% erinevus lenalidomiidi ja platseebo vahel . Kõik raviga seotud 3. või 4. astme kõ rvalnähud 1% uuringus osalejatest lenalidomiidi puhul ja osakaalude vähemalt 1% erinevus lenalidomiidi ja platseebo vahel . Kõik raviga seotud tõsised kõrvalnähud 1% uuringus osalejatest lenalidomiidi puhul ja osakaalude vähemalt 1% erinevus lenalidomiidi j a platseebo vahel . Müelodüsplastiliste sündroomide 2 . faasi uuring Kõik raviga seotud kõrvalnähud ≥ 5% lenalidomiidiga ravitud uuritavatest . Kõik raviga seotud 3. või 4. astme kõrvalnähud 1% lenalidomiidiga ravitud uuritavatest . Kõik raviga seotud tõsised kõrvalnähud 1% lenalidomiidiga ravitud uuritavatest . Tabel 4. Kõrvaltoimed, millest teatati kliinilistes uuringutes mantelrakulise lümfoomiga patsientidel, keda raviti lenalidomiidiga Organsüsteem i klass / eelistermin Kõik kõrvaltoimed/esinemissagedus 3…4. raskusastme kõrvaltoimed/ esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage bakteriaalsed, viirus- ja seeninfektsioonid ( sh oportunistlikud infektsioonid) ◊ , nasofarüngiit, kopsupõletik ◊ Sage bakteriaalsed, viirus- ja seeninfektsioonid ( sh oportunistlikud infektsioonid) ◊ , kopsupõletik ◊ Sage sinusiit Hea-, pahaloomulised Sage Sage ja täpsustamata kasvaja ägenemisreaktsioon kasvaja ägenemisreaktsioon, kasvajad (k.a tsüstid lamerakuline nahavähk ^,◊ , ja polüübid basaalrakuline kartsinoom ^,◊ Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage trombotsütopeenia ^ , neutropeenia ^,◊ , leukopeenia ◊ , aneemia ◊ Väga sage trombotsütopeenia ^ , neutropeenia ^,◊ , aneemia ◊ Sage febriilne neutropeenia ^,◊ Sage febriilne neutropeenia ^,◊ , leukopeenia ◊ Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage söögiisu vähenemine, kehakaalu langus, hüpokaleemia Sage dehüdratsioon ◊ Sage dehüdratsioon ◊ , hüponatreemia, hüpokaltseemia Psühhiaatrilised häired Sage insomnia Närvisüsteemi häired Sage düsgeusia, peavalu, perifeerne neuropaatia Sage perifeerne sensoorne neuropaatia, letargia Kõrva ja labürindi kahjustused Sage vertiigo Südame häired Sage müokardiinfarkt (s h äge) ^,◊ , südamepuudulikkus Vaskulaarsed häired Sage hüpotensioon ◊ Sage süvaveenitromboos ◊ , kopsuarteri trombemboolia ^,◊ , hüpotensioon ◊ Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage düspnoe ◊ Sage düspnoe ◊ Seedetrakti häired Väga sage kõhulahtisus ◊ , iiveldus ◊ , oksendamine ◊ , kõhukinnisus Sage kõhuvalu ◊ Sage kõhulahtisus ◊ , kõhuvalu ◊ , kõhukinnisus Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage lööbed (sh allergiline dermatiit), sügelus Sage öine higistamine, nahakuivus Sage lööbed Lihas te, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage lihasspasmid, seljavalu Sage artralgia, jäsemevalu, lihasnõrkus ◊ Sage seljavalu, lihasnõrkus ◊ , artralgia, jäsemevalu Neerude ja kuseteede häired Sage neerupuudulikkus ◊ Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage väsimus, asteenia ◊ , perifeerne turse, gripitaoline haigestumine ( sh palavik ◊ , köha) Sage külmavärinad Sage palavik ◊ , asteenia ◊ , väsimus ^ V t lõik 4.8 „Valitud kõrvaltoimete kirjeldused” . ◊ Mantelrakulise lümfoomi kliinilistes uuringutes teatatud tõsiste kõrvalnähtudena. Mantelrakulise lümfoomi puhul kasutatud algoritm: Mantelrakulise lümfoomi kontrolliga 2 . faasi uuring Kõik raviga seotud kõrvalnähud ≥ 5% uur ingus osalejatest lenalidomiidi rühmas ja osakaalude vähemalt 2% erinevus lenalidomiidi ja kontrollrühma vahel. Kõik raviga seotud 3. või 4. astme kõrvalnähud ≥ 1% uuringus osalejatest lenalidomiidi rühmas ja osakaalude vähemalt 1,0% erinevus lenalidomiidi ja kontrollrühma vahel. Kõik raviga seotud tõsised kõrvalnähud ≥ 1% uuringus osalejatest lenalidomiidi rühmas ja osakaalude vähemalt 1,0% erinevus lenalidomiidi ja kontrollrühma vahel. Mantelrakulise lümfoomi 2 . faasi ühe rühmaga uuring Kõik raviga seotud kõrvalnähud ≥ 5% uuritavatest. Kõik raviga seotud 3. või 4. astme kõrvalnähud, millest teatati vähemalt 2 uuritaval. Kõik raviga seotud tõsised kõrvalnähud, millest teatati vähemalt 2 uuritaval. Kokkuvõtlik tabel follikul aarse lümfoomi kombinatsioonravi kohta Järgmine tabel on koostatud põhiuuringutest (NHL-007 ja NHL-008) kogutud andmete põhjal lenalidomiidi kasutamise kohta kombinatsioonis rituksimabiga follikulaarse lümfoomiga patsientidel. Tabel 5. Kõrvaltoimed, mille st teatati kliinilistes uuringutes follikulaarse lümfoomiga patsientidel, keda raviti lenalidomiidi ja rituksimabi kombinatsiooniga Organsüsteem i klass / eelistermin Kõik kõrvaltoimed / esinemissagedus 3…4. raskusastme kõrvaltoimed / esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Väge sage ülemiste hingamisteede infektsioon Sage kopsupõletik ◊ , gripp, bronhiit, sinusiit, kuseteede infektsioon Sage kopsupõletik ◊ , sepsis ◊ , kopsuinfektsioon, bronhiit, gastroenteriit, sinusiit, kuseteede infektsioon, tselluliit ◊ Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (k.a tsüstid ja polüübid Väga sage kasvaja ägenemisreaktsioon^ Sage lamerakuline nahavähk ◊, ^ ,+ Sage basaalrakuline kartsinoom ^ ,◊ Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage neutropeenia ^ ,◊ , aneemia ◊ , trombotsütopeenia ^ , leukopeenia ** , lümfopeenia *** Väga sage neutropeenia ^ ,◊ Sage aneemia ◊ , trombotsütopeenia^, febriilne neutropeenia ◊ , pantsütopeenia, leukopeenia ** , lümfopeenia *** Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage söögiisu vähenemine, hüpokaleemia Sage hüpofosfateemia, dehüdratsioon ◊ Sage dehüdratsioon, hüperkaltseemia ◊ , hüpokaleemia, hüpofosfateemia, hüperurikeemia Psühhiaatrilised häired Sage depressioon, unetus Närvisüsteemi häired Väga sage peavalu, pearinglus Sage perifeerne sensoorne neuropaatia, düsgeusia Sage sünkoop Südame häired Aeg-ajalt arütmia ◊ Vaskulaarsed häired Sage hüpotensioon Sage kopsuarteri trombemboolia ^ ,◊ , hüpotensioon Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage düspnoe ◊ , köha Sage orofarüngeaalne valu, düsfoonia Sage düspnoe ◊ Seedetrakti häired Väga sage kõhuvalu ◊ , kõhulahtisus, kõhukinnisus, iiveldus, oksendamine, düspepsia Sage valu ülakõhus, stomatiit, suukuivus Sage kõhuvalu ◊ , kõhulahtisus, kõhukinnisus, stomatiit Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage lööve * , sügelus Sage nahakuivus, öine higistamine, erüteem Sage lööve * , sügelus Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage lihasspasmid, seljavalu, artralgia Sage jäsemevalu, lihasnõrkus, lihas t e ja luustiku valu, müalgia, kaelavalu Sage lihasnõrkus, kaelavalu Neerude ja kuseteede häired Sage äge neerukahjustus ◊ Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage palavik, väsimus, asteenia, perifeerne turse Sage halb enesetunne, külmavärinad Sage väsimus, asteenia Uuringud Väga sage alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine Sage kehakaalu langus, vere bilirubiinisisalduse tõus ^ V t lõik 4.8 „Valitud kõrvaltoimete kirjeldused” . Follikulaarse lümfoomi puhul kasutatud algoritm: Kontrolliga 3. faasi uuring: NHL-007 kõrvaltoimed – kõik raviga seotud kõrvalnähud ≥ 5,0%-l uuringus osalejatest lenalidomiidi/rituksimabi rühmas ja esinemissagedus vähemalt 2,0% suurem lenalidomiidi rühmas võrreldes kontrollrühmaga (ohutusalane populatsioon) . NHL-007 3./ 4. astme kõrvaltoimed – kõik raviga seotud 3. või 4. astme kõrvaltoimed vähemalt 1,0%-l uuringus osalejatest lenalidomiidi/rituksimabi rühmas ja esinemissagedus vähemalt 1,0% suurem lenalidomiidi rühmas võrreldes kontrollrühmaga (ohutusalane populatsioon). NHL-007 tõsised kõrvaltoimed – kõik raviga seotud tõsised kõrvaltoimed vähemalt 1,0%-l uuringus osalejatest lenalidomiidi/rituksimabi rühmas ja esinemissagedus vähemalt 1,0% suurem lenalidomiidi rühmas võrreldes kontrollrühmaga (ohutusalane populatsioon). 3. faasi ühe rühmaga uuring FL: NHL-008 kõrvaltoimed – kõik raviga seotud kõrvalnähud ≥ 5,0%-l uu ringus osalejatest . NHL-008 3./ 4. astme kõrvaltoimed – kõik raviga seotud 3. või 4. astme kõrvaltoimed ≥ 1,0%-l uuringus osalejatest . NHL-008 tõsised kõrvaltoimed – kõik raviga seotud tõsised kõrvaltoimed ≥ 1,0%-l uuringus osalejatest . ◊ Follikulaarse lümfoomi kliinilistes uuringutes esinenud tõsised kõrvaltoimed . + Kohaldatav ainult tõsiste kõrvaltoimete suhtes . * Lööve hõlmab löövet ja makulopapulaarset löövet . ** Leukopeenia hõlmab leukopeeniat ja vere valgeliblede arvu vähenemist . *** Lümfopeenia hõlmab lümfopeeniat ja lümfotsüütide arvu vähenemist . Kokkuvõtlik tabel turuletulekujärgsete kõrvaltoimete kohta Lisaks eelnevalt loetletud kõrvaltoimetele olulise tähtsusega kliinilistes uuringutes on järgnev tabel koostatud turuletulekujärgselt kogutud andmete põhjal. Tabel 6 . Kõrvaltoimed, millest on teatatud turuletulekujärgselt lenalidomiidiga ravitud patsientidel Organsüsteem i klass / eelistermin Kõik kõrvaltoimed/esinemissagedus 3…4. raskusastme kõrvaltoimed / esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Teadmata viirusinfektsioonid, sh herpes zoster ’i ja B-hepatiidi viiruse reaktiveerumine Teadmata v iirusinfektsioonid, s h herpes zoster ’i ja B-hepatiidi viiruse reaktiveerumine Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (k.a tsüstid ja polüübid) Harv kasvaja lahustussündroom Vere ja lümfisüsteemi häired Teadmata omandatud hemofiilia Immu u nsüsteemi häired Harv anafülaktiline reaktsioon^ Teadmata siirdatud soliidorgani äratõuge Harv anafülaktiline reaktsioon^ Endokriinsüsteemi häired Sage hüpertüreoos Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Aeg-ajalt pulmonaalne hüpertensioon Harv pulmonaalne hüpertensioon Teadmata interstitsiaalne pneumoniit Seedetrakti häired Teadmata pankreatiit, seedetrakti perforatsioon (s h divertikulaarne, soole ja jämesoole perforatsioon) ^ Maksa ja sapiteede häired Teadmata äge maksapuudulikkus ^ , toksiline hepatiit ^ , tsütolüütiline hepatiit ^ , kolestaatiline hepatiit ^ , tsütolüütilise/kolestaatilise hepatiidi segavorm ^ Teadmata äge maksapuudulikkus ^ , toksiline hepatiit ^ Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt angioödeem Harv Stevensi-Johnsoni sündroom ^ , epidermise toksiline nekrolüüs ^ Teadmata leukotsütoklastiline vaskuliit, ravimi reaktsioon eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ^ ^ V t lõik 4.8 „Valitud kõrvaltoimete kirjeldused” . Valitud kõrvaltoimete kirjeldused Teratogeensus Lenalidomiid on struktuurilt sarnane talidomiidiga. Talidomiid on inimesele teadaolevalt teratogeenne toimeaine, mis põhjustab raskeid ja eluohtlikke sünnidefekte. Ahvidel põhjustas lenalidomiid sarnaseid väärarendeid, nagu kirjeldatud talidomiidiga (vt lõigud 4.6 ja 5.3). Lenalidomiidi kasutamisel raseduse ajal on lenalidomiid inimestele eeldatavasti teratogeenne. Neutropeenia ja trombotsütopeenia Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom: patsien did , kes saavad pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist säilitusravi lenalidomiidiga Lenalidomiidiga säilitusravi pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist seostatakse 4. raskusastme neutropeenia suurema esinemissagedusega võrreldes platse eboga säilitusravi rühmaga (uuringus CALGB 100104 vastavalt 32,1% vs 26,7% [16,1% vs 1,8% pärast säilitussravi algust] ja uuringus IFM 2005-02 16,4% vs 0,7%). Raviga seotud neutropeenia kõrvaltoime juhtudest, mis põhjustasid ravi lõpetamise lenalidomiidiga , teatati vastavalt 2,2% uuringu CALGB 100104 patsientidest ja 2,4% uuringu IFM 2005-02 patsientidest. Mõlemas uuringus teatati 4. raskusastme febriilsest neutropeeniast sarnase sagedusega säilitusravi lenalidomiidi ja platseebo rühmades (vastavalt uuringus CALGB 100104 0,4% vs 0,5% [0,4% vs 0,5% pärast säilitusravi algust] ja uuringus IFM 2005-02 0,3% vs 0%). Lenalidomiidiga säilitusravi pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist seostati 3. või 4. raskusastme trombotsütopeenia suurema esinemissagedusega võrreldes platseeboga säilitusravi rühmaga (uuringus CALGB 100104 vastavalt 37,5% vs. 30,3% [17,9% vs 4,1% pärast säilitusravi algust] ja uuringus IFM 2005-02 vastavalt 13,0% vs 2,9%). Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom : patsi en did , kellele siirdamine ei ole näidustatud ning keda ravitakse lenalidomiidiga kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga Uuringus SWOG S0777 täheldati 4. astme neutropeenia t RVd rühmas vähem kui Rd võrdlusravi rühmas (2,7% vs 5,9%). 4. astme febriilsest neutropeeniast teatati RVd rühmas ja Rd rühmas samavõrra (0,0% vs 0,4%). 3. või 4. astme trombotsütopeeniat täheldati RVd rühmas sagedamini kui Rd võrdlusrühmas (17,2 % vs 9 ,4%). Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom: patsiendid, kes ei sobinud siirdamiseks ja kes said kombinatsioonravi lenalidomiidi ja deksametasooniga Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientide kombinatsioonravi lenalidomiidi ja deksametasooniga on seotud 4. astme neutropeenia madalama tekkesagedusega (8,5% Rd- ja Rd18-rühmas võrreldes MPT-rühmaga (15%)). 4. astme febriilset neutropeeniat täheldati harva (0,6% Rd- ja Rd18-rühmas võrreldes 0,7%-ga MPT-rühmas). Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientide kombinatsioonravi lenalidomiidi ja deksametasooniga on seotud 3. ja 4. astme trombotsütopeenia madalama tekkesagedusega (8,1% Rd- ja Rd18-rühmas ) võrreldes MPT-rühmaga (11 ,1 % ). Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom: patsiendid, kes ei sobinud siirdamiseks ja keda raviti lenalidomiidiga kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientide kombinatsioonravi lenalidomiidi, melfalaani ja prednisooniga on seotud 4. raskusastme neutropeenia suurema tekkesagedusega (34,1% MPR+R/MPR+p rühmades ) , võrreldes MPp+p rühma ga (7,8%) . Täheldati 4. raskusastme febriilse neu tropeenia surremat tekkesagedust (1,7% MPR+R/MPR+p rühmades ja 0,0% MPp+p rühmas). Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientide kombinatsioonravi lenalidomiidi, melfalaani ja prednisooniga on seotud 3. ja 4. raskusastme trombotsütopeenia suurema tekk esagedusega (40,4% MPR+R/MPR+p rühmades), võrreldes MPp+p-rühmaga (13,7%) . Hulgimüeloom: patsiendid, keda on eelnevalt vähemalt üks kord ravitud Lenalidomiidi ja deksametasooni kombineerimine hulgimüeloomiga patsientidel on seotud 4. raskusastme neutropeenia suurema esinemissagedusega (5,1% lenalidomiidi / deksametasooniga ravitud patsientidest, võrreldes 0,6% platseebo / deksametasooniga ravitud patsientidest). 4. raskusastme febriilse neutropeenia e pisoode esines harva (0,6% lenalidomiidi / deksametasooniga ravitud patsientidest, võrreldes 0,0% platseebo / deksametasooniga ravitud patsientidest). Lenalidomiidi ja deksametasooni kombineerimine hulgimüeloomiga patsientidel on seotud 3. ja 4. rasku sastme trombotsütopeenia suurema esinemissagedusega (vastavalt 9,9% ja 1,4% lenaolidomiidi/deksametasooniga ravitud patsientidest, võrreldes 2,3% ja 0,0% platseebo/deksametasooniga ravitud patsientidest). Follikulaarse lümfoomiga patsiendid Lenalidomiidi ja rituksimabi kombinatsioonravi kasutamist follikulaarse lümfoomiga p atsientidel seostatakse 3. või 4. astme neutropeenia suurema esinemissagedusega (50,7% lenalidomiidi/rituksimabiga ravitud patsientidel , võrreldes 12,2%-ga platseebo/rituksimabiga ravitud patsientidel). Kõik 3. või 4. astme neutropeenia juhud olid annustamise katkestamisel, annuse vähendamisel ja/või toetava ravi andmisel kasvufaktoritega p öörduvad. Peale selle täheldati harva febriilset neutropeeniat (2,7% lenalidomiidi/rituksimabiga ravitud patsientidel , võrreldes 0,7%-ga platseebo/rituksimabiga ravitud patsientidel). Lenalidomiidi ja rituksimabi kombinatsioonravi kasutamist seostatakse ka 3. või 4. astme trombotsütopeenia suurema esinemissagedusega (1,4% lenalidomiidi/rituksimabiga ravitud patsientidel , võrreldes 0%-ga platseebo/rituksimabiga ravitud patsientidel). Venoosne trombemboolia Lenalidomiidi kombinatsioonravi deksa metasooniga hulgimüeloomiga patsientidel ja vähemal määral lenalidomiidi kombinatsioonravi melfalaani ja prednisooniga või lenalidomiidi monoravi hulgimüeloomi ga patsientidel on seotud süvaveeni tromboosi ja kopsuarteri trombemboolia riski suurenemisega (vt lõik 4.5). Tromboosiriski võib nendel patsientidel suurendada ka erütropoeesi stimuleerivate ravimite samaaegne manustamine või varasem süvaveenitromboos anamneesis. Müokardiinfarkt Lenalidomiidiga ravitud patsientidel on teatatud müokardiinfarktist, eriti teadaolevate kaasuvate ohutegurite korral. Veritsemishäired Veritsemishäired on loetletud mitme organsüsteemi klassi all: vere ja lümfisüsteemi häired, närvisüsteem i häired (koljusisene verejooks), respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired (ninaverejooks), seedetrakti häired (igemete veritsemine, hemorroidide veritsemine, päraku verejooks), neerude ja kuseteede häired (hematuuria), vigastus, mürgistus ja prots eduuri tüsistused (nahakontusioon) ning vaskulaarsed häired (ekhümoos). Allergilised reaktsioonid ja rasked nahareaktsioonid Lenalidomiidi kasutamise ga seoses on teatatud allergiliste reaktsioonide juhtudest, sh angioödeem, anafülaktiline reaktsioon ja rasked nahareaktsioonid, s h Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs ning DRESS . Kirjanduses on teatatud lenalidomiidi ja talidomiidi vahelisest võimalikust ristreaktsioonist. Patsiente, kellel on varem tekkinud raske lööve seoses talidomiidiga, ei tohi lenalidomiidiga ravida (vt lõik 4.4). Teine primaarne pahaloomuline kasvaja Eelnevalt ravitu d müeloomiga patsientide kliinilistes uuringutes lenalidomiidi/deksametasooniga, võrreldes kontrollrühmadega; põhiliselt basaal- või lamerakulised nahavähid. Äge müeloidne leukeemia Hulgimüeloom Ägeda müeloidse leukeemia juhtumeid on kliinilistes uuringut es täheldatud esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, keda raviti lenalidomiidiga kombinatsioonis melfalaaniga või vahetult pärast ravi suures annuses melfalaaniga ja autoloogsete tüvirakkude siirdamist (vt lõik 4.4). S ellist suure nemist ei täheldatud kliinilistes uuringutes esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kes said lenalidomiidi kombinatsioonis deksametasooniga , võrreldes talidomiidi kasutamisega kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga. Maksa häired Turuletulekujärgselt on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest (teadmata sagedusega): äge maksapuudulikkus ja kolestaas (mõlemad võivad lõppeda surmaga), toksiline hepatiit, tsütolüütiline hepatiit ning tsütolüütilise j a kolestaatilise hepatiidi segavorm. Rabdomüolüüs Harva on täheldatud rabdomüolüüsi juhte, mõned neist juhul, kui lenalidomiidi manustati koos statiiniga. Kilpnäärmehäired Teatatud on hüpotüreoosi ja hüpertüreoosi juhtudest (vt lõik 4.4 „Kilpnäärmehäired “). Kasvaja ägenemisreaktsioon (TFR) ja kasvaja lahustussündroom Uuringus MCL-002 tekkis TFR ligikaudu 10% lenalidomiidiga ravitud patsientidest, võrreldes 0% kontrollrühmas. Enamik juhtudest tekkis 1. tsüklis, kõik olid hinnangu liselt seotud raviga ja enamiku raskusaste oli teatistes 1. või 2. TFR risk võib olla patsientidel, kellel mantelrakulise lümfoomi rahvusvahelise prognostilise indeksi (MIPI) väärtus on haiguse diagnoosimisel kõrge või suuremõõtm elise kasvaja korral (vähemalt üks kahjustus pikima diameetriga ≥ 7 cm). Uuringus MCL-002 teatati kasvaja lahustussündroomist ühel patsiendil kummaski kahest ravirühmast. Toetavas uuringus MCL-001 tekkis TFR ligikaudu 10% uuritava test, kõikide raskusaste teatistes oli 1. või 2. ja kõik olid hinnanguliselt seotud raviga. Enamik kõrvaltoimetest tekkis 1. tsüklis. Uuringus MCL-001 ei teatatud kasvaja lahustussündroomist (vt lõik 4.4). Uuringus NHL-007 esines TFR lenalidomiidi/rituksimabi rühmas 19/146 (13,0%) patsiendil , võrreldes 1/148 (0,7%) patsiendiga platseebo/rituksimabi rühmas. Enamik TFR juhte (19-st 18) lenalidomiidi/rituksimabi rühmas tekkis kahe esimese rav itsükli ajal. Ühel follikulaarse lümfoomiga patsiendil lenalidomiidi/rituksimabi rühmas tekkis 3. astme TFR võrreldes selle nähu puudumisega platseebo/rituksimabi rühma patsientidel. Uuringus NHL-008 tekkis TFR 7/177 (4,0%) follikulaarse lümfoomiga patsiendil (3 juhul oli see 1. raskusastmega ja 4 juhul 2. raskusastmega); 1 juhtu loeti tõsiseks. Uuringus NHL-007 tekkis kasvaja lahustussündroom lenalidomiidi/rituksimabi rühmas 2 follikulaarse lümfoomiga p atsiendil (1,4%) ja platseebo/rituksimabi rühmas mitte ühelgi follikulaarse lümfoomiga patsiendil; kummalgi patsiendil ei olnud see 3. ega 4. raskusastmega. Uuringus NHL-008 tekkis kasvaja lahustussündroom 1 follikulaarse lümfoomiga patsiendil (0,6%). Seda ühte juhtu loeti tõsiseks 3. astme kõrvaltoimeks. Uuringus NHL-007 ei pidanud ükski patsient TFR või kasvaja lahustussündroomi tõttu ravi lenalidomiidi/rituksimabiga lõpetama. Seedetrakti häired Ravi ajal lenalidomiidiga on teatatud seedetrakti perforatsioonidest. Seedetrakti perforatsioonid võivad põhjustada septilisi tüsistusi ja võivad lõppeda s urmaga. Võimalikest kõrvaltoimetest tea tamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline tea tada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võima likest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu. 4.9 Üleannustamine Lenalidomiidi üleannustamise kohta patsientidele spetsiifiline kogemus puudub, kuigi varieeruvate annustega uuringutes on mõnedele patsientidele manustatud kuni 150 mg ja ühekords e annusega uuringutes on mõnele patsiendile manustatud kuni 400 mg. Annust limiteeriv toksilisus oli nendes uuringutes peamiselt hematoloogiline. Üleannustamise korral on näidustatud toetav ravi. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED 5.1 Farm akodünaamilised omadused Farmakoterapeutiline rühm: teised immunosupressandid. ATC-kood: L04AX04. Toimemehhanism Lenalidomiid seondub otseselt tserebloniga, mis on osa cullin-RING E3 ubikvitiini ligaasi ensüümikompleksist, millesse kuuluvad desoksüribonukleiinhappe (DNA) kahjustusega seonduv valk 1(DDB1), cullin 4 valk (CUL4) ja cullin -valkude regulaator 1 (Roc1). V ereloomerakkudes kaasab lenalidomiidi seondumine tserebloniga substraatvalke, lümfoidseid transkriptsioonifaktoreid Aiolos ja Ikaros, põhjustades nende ubikvitiniseerimise ja järgneva lagundamise, mille tulemuseks on otsene tsütotoksiline ja immunomodulee riv toime. Lenalidomiid pärsib t äpsemalt teatud hematopoeetiliste kasvajarakkude (k.a hulgimüeloomi plasmavähirakud, follikulaarse lümfoomi kasvajarakud ja 5. kromosoomi deletsiooniga rakud) proliferatsiooni ja suurendab nende apoptoosi, suurendab T-rakulist ja loomulike tapjarakkude (NK-rakud) vahendatud immuunsust ning NK-, T ja NKT- rakkude arvu. Lenalidomiidi ja rituksimabi kombinatsioon suurendab follikulaarse lümfoomi rakkudes antikehast sõltuvat rakkude tsütotoksilisust ja otsest kasvaja apoptoosi. Lenalidomiidi toimemehhanism hõlmab ka muid toime id, nagu antiangiogeenne ja erütropoeesi stimuleeriv toime. Lenalidomiid pärsib angiogeneesi, blokeerides endoteelirakkude migratsiooni ja adhesiooni ning mikroveresoonte formeerumist, võimendab lootehemoglobiini tootmist CD34+ vereloome tüvirakkudes nin g pärsib proinflammatoorsete tsütokiinide (nt TNF- alfa ja IL-6) tootmist monotsüütides. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Lenalidomiidi efektiivsust ja ohutust on hinnat ud kuues 3. faasi uuringus esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kahes 3. faasi uuringus ägenenud refraktoorse hulgimüeloomiga patsientidel ning ühes 3. faasi ja ühes 3b faasi uuringus indolentse mitte-Hodgkini lümfoomiga patsie ntidel , mida kirjeldatakse järgnevalt. Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom Lenalidomiidiga säilitusravi patsientidel, kellele on tehtud autoloogsete tüvirakkude siirdamine Lenalidomiidi ohutust ja efektiivsust hinnati kahes 3 . faasi mitmekeskuselises, juhuslikustatud, topeltpimemeetodil platseebokontrolliga, 2 paralleelse rühmaga uuringus: CALGB 100104 ja IFM 2005-02. CALGB 100104 Uuringusse kaasamise tingimustele vastasid patsiendid vanuses 18 kuni 70 aastat, kellel oli aktiivne hulgimüeloom, mis vajas ravi ja ei olnud progresseerunud pärast esmast ravi. Patsiendid juhuslikustati 90 ... 100 päeva jooksul pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist suhtega 1 : 1 säilitusravile kas lenalidomiidi või platseeboga. Säilitusannu s oli 10 mg üks kord ööpäevas korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 28. päeval (mida suurendati pärast 3-kuulist ravi annust piirava toksilisuse puudumisel 15 mg-ni üks kord ööpäevas) ning ravi jätkati kuni haiguse progresseerumiseni. Uuringu esmane efe ktiivsuse tulemusnäitaja oli progresseerumisvaba elulemus ( progression free survival , PFS) alates juhuslikustamisest kuni progresseerumise või surmani, olenevalt sellest, kumb juhtus enne; selle uuringuga ei uuritud üldise elulemuse tulemusnäitajat. Kokku jagati juhuvalikuna 460 patsienti: 231 patsienti lenalidomiidi ja 229 patsienti platseeborühma. Demograafilised ja haigustega seotud näitajad olid mõlemas rühmas tasakaalus. Uuringu pimemeetod avati andmete järelevalvekomitee soovitusel pärast progresseer umisvaba elulemuse plaanilise vaheanalüüsi lävendväärtuse ületamist. Pärast avamist lubati platseeborühma patsientidel enne haiguse progresseerumist minna üle ravile lenalidomiidiga. Progresseerumisvaba elulemuse (PFS) tulemused avamisel, pärast plaanilis t vaheanalüüsi, andmete kogumise lõppkuupäevaga 17. detsember 2009 (jälgimisperiood 15,5 kuud), näitasid haiguse progresseerumise või surma riski vähenemist 62% võrra lenalidomiidi rühmas (HR = 0,38; 95% CI 0,27; 0,54; p <0,001). Mediaanne üldine PFS oli 3 3,9 kuud (95% CI NE, NE) lenalidomiidi rühmas vs 19,0 kuud (95% CI 16,2; 25,6) platseebo rühmas. PFS kasu täheldati nii täieliku ravivastusega patsientide alarühmas kui ka ilma täieliku ravivastuseta patsientide alarühmas. Uuringu tulemused, andmete kogu mise lõppkuupäevaga 1. veebruar 2016, on esitatud tabelis 7 . Tabel 7 . Kokkuvõte efektiivsuse üldandmetest Lenalidomiid (N = 231) Platseebo (N = 229) PFS uurijate hinnangu põhjal PFS mediaanne a kestus , kuudes (95% CI) b 56,9 (41,9; 71,7) 29,4 (20,7; 35,5) HR [95% CI] c ; p-väärtus d 0,61 (0,48; 0,76); <0,001 PFS2 e PFS 2 mediaanne a kestus , kuudes (95% CI) b 80,2 (63,3; 101,8) 52,8 (41,3; 64,0) HR [95% CI] c ; p-väärtus d 0,61 (0,48; 0,78); <0,001 Üldine elulemus OS mediaanne a kestus , kuudes (95% CI) b 111,0 (101,8; NE) 84,2 (71,0; 102,7) 8-aastane elulemusmäär, % (SE) 60,9 (3,78) 44,6 (3,98) HR [95% CI] c ; p-väärtus d 0,61 (0,46; 0,81); < 0,001 Järelkontroll Mediaan f (min, max) kuudes: kõik elusolevad patsiendid 81,9 (0,0; 119,8) 81,0 (4,1; 119,5) CI = usaldusintervall; HR = riskitiheduste suhe; max = maksimaalne; min = minimaalne; NE = mittehinnatav; OS = üldine elulemus; PFS = progresseerumiseta elulemus; SE = standardviga. a Mediaan põhineb hinnangul Kaplan-Meieri meetodil. b Mediaani 95% usaldusintervall. c Coxi võrdeliste riskide mudeli põhjal, millega võrreldakse ravirühmadega seotud riske. d p -väärtus põhineb ravirühmade Kaplan-Meieri kõveral avalduvate erinevuste kihitamata logaritmilisel astaktestil. e Uurimuslik tulemusnäitaja (PFS2). Lenalidomiidi, mida said platseebo rühmas uuritavad, kes uuringu lahtipitseerimisel läksid üle enne haiguse progresseerumist, ei võetud arvesse teise astme ravina. f Kõikide elusolevate uuring us osalejate mediaanne järelkontroll pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist. Andmete lõppkuupäev: 17. dets 2009 ja 1. veebr 2016 . IFM 2005-02 Uuringusse kaasamise tingimustele vastasid patsiendid vanuses < 65 aastat diagnoosimise ajal, kellele oli teh tud autoloogsete tüvirakkude siirdamine ja kellel oli saavutatud hematoloogilise taastumise ajal vähemalt stabiilne ravivastus. Patsiendid juhuslikustati suhtes 1 : 1 säilitusravile lenalidomiidi või platseeboga (10 mg üks kord ööpäevas korduvate 28-päevas te tsüklite 1. kuni 28. päeval, mida suurendati pärast 3-kuulist ravi annust piirava toksilisuse puudumisel 15 mg-ni üks kord ööpäevas), millele järgnes 2 tsüklit lenalidomiidi konsolideerimist (25 mg ööpäevas 28-päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval). Ra vi jätkati kuni haiguse progresseerumiseni. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli progresseerumisvaba elulemus alates juhuslikustamisest kuni progresseerumise või surmani, olenevalt sellest, kumb juhtus enne; selle uuringuga ei uuritud üldise elulemuse tulemusnäitajat. Kokku jagati juhuvalikuna 614 patsienti: 307 patsienti lenalidomiidi ja 307 patsienti platseebo rühma. Uuringu pimemeetod avati seirekomisjoni soovitusel pärast plaanilist vaheanalüüsi PFS lävendväärtuse ületamist. Pärast avamis t ei läinud platseebot saanud patsiendid üle ravile lenalidomiidiga enne haiguse progresseerumist. Lenalidomiidi rühm katkestati ennetava ohutusmeetmena pärast teiste primaarsete pahaloomuliste kasvajate tasakaalustamatuse avastamist (vt lõik 4.4). Progre sseerumisvaba elulemuse (PFS) tulemused avamisel, pärast plaanilist vaheanalüüsi, andmete kogumise lõppkuupäevaga 7. juuli 2010 (jälgimisperiood 31,4 kuud), näitasid haiguse progresseerumise või surma riski vähenemist 48% lenalidomiidi kasuks (HR = 0,52; 9 5% CI 0,41; 0,66; p < 0,001). Mediaanne üldine PFS oli 40,1 kuud (95% CI 35,7; 42,4) lenalidomiidi rühmas ja 22,8 kuud (95% CI 20,7; 27,4) platseebo rühmas. PFS kasu oli täieliku ravivastusega patsientide alarühmas väiksem kui täieliku ravivastuseta pats ientide alarühmas. Uuendatud PFS, andmekogumise lõppkuupäevaga 1. veebruar 2016 (jälgimisperiood 96,7 kuud) näitab PFS eelise jätkumist: HR = 0,57 (95% CI 0,47; 0,68; p < 0,001). Mediaanne üldine PFS oli lenalidomiidi rühmas 44,4 kuud (39,6% CI 52,0; NE) ja platseebo rühmas 23,8 kuud (95% CI 21,2; 27,3). Lenalidomiidi ja platseeboga täheldatud PFS2 puhul oli HR 0,80 (95% CI 0,66; 0,98; p = 0,026). Üldine mediaanne PFS2 oli lenalidomiidi rühmas 69,9 kuud (95% CI 58,1, 80,0) ja platseebo rühmas 58,4 kuud (95 % CI 51,1; 65,0). Lenalidomiidi ja platseeboga täheldatud OS puhul oli HR 0,90 (95% CI 0,72; 1,13; p = 0,355). Mediaanne elulemuskestus oli lenalidomiidi rühmas 105,9 kuud (95% CI 88,8; NE) ja platseebo rühmas 88,1 kuud (95% CI 80,7; 108,4). Lenalidomiid kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga patsientidel, kellele tüvirakkude siirdamine ei ole näidustatud Uuringus SWOG S0777 hinnati bortesomiibi lisamist lenalidomiidist ja deksametasoonist koosnevale algsele ravile, millele järgnes Rd ravi kuni h aiguse progresseerumiseni varem ravimata hulgimüeloomiga patsientidel, kellele siirdamine ei olnud näidustatud või kellele oli siirdamine näidustatud, kuid ei olnud kavas kohe teha tüvirakkude siirdamist . Lenalidomiidi, bortesomiibi ja deksametasooni (RVd) rühma patsientidele manustati korduvate 21-päevaste tsüklitena lenalidomiidi 25 mg ööpäevas suu kaudu 1…14. päeval, bortesomiibi intravenoosselt 1,3 mg/m 2 1., 4., 8. ja 11. päeval ning deksametasooni 20 mg ööpäevas suu kaudu 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. ja 12. päeval kuni kaheksa 2 1 -päevast tsüklit (24 nädalat). Lenalidomiidi ja deksametasooni (Rd) rühmale manustati korduvate 28-päevaste tsüklitena lenalidomiidi 25 mg ööpäevas suu kaudu 1…21. päeval ja d eksametasooni 40 mg ööpäevas suu kaudu 1., 8., 15. ja 22. päeval kuni kuus 2 8 -päevast tsüklit (24 nädalat). Mõlema rühma patsiendid jätkasid Rd ravi: korduvate 28-päevaste tsüklitena: lenalidomiid 25 mg ööpäevas suu kaudu 1…21. päeval ja deksametasoon 40 mg ööpäevas suu kaudu 1., 8., 15. ja 22. päeval. Ravi jätkati kuni haiguse progresseerumiseni. Uuringu esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli progresseerumisvaba elulemus. Uuringusse kaasati kokku 523 patsienti, kellest 263 patsienti juhuslikustati RVd rühma ja 260 patsienti juhuslikustati Rd rühma. Patsientide demograafilised ja haigusega seotud ravieelsed iseärasused olid rühmade vahel hästi tasakaalus. Tulemused progresseerumisvaba elulemuse osas näitasid ravivastuse sõltumatu hindamiskomitee hinnang ul esmase analüüsi ajal andmekogumise lõppkuupäevaga 5. november 2015 (50,6 kuud järelkontrolli) haiguse progresseerumise või surma riski 24% vähenemist RVd kasuks ( HR = 0 ,76; 95% C I 0,61; 0,94; p = 0,010). Mediaanne üldin e progresseerumisvaba elulemus oli RVd rühmas 42,5 kuud (95% C I 34,0; 54,8) võrreldes 29,9 kuuga (95% Cl 25,6; 38,2) Rd rühmas. Paremust täheldati olenemata sobivusest tüvirakkude siirdamiseks. Uuringu tulemused andmekogumise lõppkuupäevaga 1. detsember 2016, mil kõigi elus olnud uuritavate järelkontrolli mediaanne kestus oli 69,0 kuud, on esitatud tabelis 8. Täheldati RVd paremust olenemata sobivusest tüvirakkude siirdamiseks. Tabel 8. Üldiste efektiivsuse andmete kokkuvõte Esmane ravi RVd (3-nädalased tsüklid ´ 8) (N = 263) Rd (4-nädalased tsüklid ´ 6) (N = 260) P FS ravivastuse sõltumatu hindamiskomitee hinnangul (kuudes) Mediaanne a PFS , kuudes (95% C I ) b 41,7 (33,1; 51,5) 29,7 (24,2; 37,8) HR (95% C I ) c ; p-väärtus d 0,76 (0,62, 0,94); 0,010 OS (kuudes) Mediaanne a OS , kuudes (95% C I ) b 89, 1 (76,1; NE ) 67,2 (58,4; 90,8) HR (95% C I ) c ; p-väärtus d 0,72 (0,56, 0,94); 0,013 Ravivastus – n (%) Üldine ravivastus: täielik ravivastus, väga hea osaline ravivastus või osaline ravivastus 199 (75,7) 170 (65,4) ≥ väga hea osaline ravivastus 153 (58,2) 83 (31,9) Järelkontroll (kuudes) Mediaan e (min, max): kõik patsiendid 61,6 (0,2; 99,4) 59,4 (0,4; 99,1) CI = usaldusvahemik; HR = riskitiheduste suhe; max = maksimaalne; min = minimaalne; NE = mittehinnatav; OS = üldine elulemus; PFS = progresseerumisvaba elulemus . a Mediaan põhineb hinnangul Kaplan-Meieri meetodil. b Mediaanse aja kahepoolne 95% usaldusvahemik. c Coxi kihitamata võrdeliste riskide mudeli põhjal, milles võrreldi ravirühmadega (RVd:Rd) seotud riskifunktsioone. d p-väärtus põhineb stratifitseerimata log aritmilisel astaktestil. e Mediaanne järelkontrolli kestus arvutati alates juhuslikustamise kuupäevast. Andmekogumise lõppkuupäev = 1. dets. 2016. Uuendatud tulemused üldise elulemuse osas, andmekogumise lõppkuupäevaga 1. mai 2018 (elusolevate uuritavate mediaanne järelkontroll 84,2 kuud), näitavad jätkuvalt üldise elulemuse osas RVd rühma eelist: riskitiheduste suhe, HR = 0,73 (95% C I 0,57; 0,94; p = 0,014). Elusolevate uuritavate määr pärast 7 aastat oli RVd rühmas 54,7% ja Rd rühmas 44,7%. Lenalidomiid kombinatsioonis deksametasooniga patsientidel, kellele tüviraku siirdamine ei ole näidustatud Lenalidomiidi ohutust ja efektiivsust hinnati 3 . faasi mitmekeskuselises, randomiseeritud, avatud 3 rühmaga uuringus (MM-020) vähemalt 65-aastastel või vanematel patsientidel või patsientidel vanuses alla 65 aasta, kellele ei tehtud tüviraku siirdamist, sest nad keeldusid sellest või see ei olnud teostatav maksumuse tõttu või muudel põhjustel. Uuringus (MM-020) võrreldi 2 erineva kestusega kombinatsioonravi lenalidomiidi ja deksametasooniga (kuni haiguse progresseerumiseni (Rd-rühm) või kuni kaheksateist 28-päevast tsüklit (72 nädalat, Rd1 8-rühm) ja kombinatsioonravi melfalaani, prednisooni ja talidomiidiga (MPT), mida manustati maksimaalselt kaksteist 42-päevast tsüklit (72 nädalat). Patsiendid jagati juhuvalikuna (1:1:1) ühte kolmest ravirühmast. Patsiendid kihitati juhuvaliku käigus vanu se (≤ 75 ja > 75 aastat), staadiumi (ISS I ja II staadium vs III staadium) ja riikide järgi. Rd- ja Rd18-rühma patsientidele manustati lenalidomiidi vastavalt uuringuplaanile 25 mg üks kord ööpäevas 28-päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval. Deksametasooni manustati annuses 40 mg üks kord ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1., 8., 15. ja 22. päeval. Rd- ja Rd18-rühmas kohandati algannust ja raviskeemi vastavalt vanusele ja neerutalitlusele (vt lõik 4.2). Patsientidele vanuses > 75 aastat manustati deksametasooni annuses 20 mg üks kord ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1., 8., 15. ja 22. päeval. Kõikidele patsientidele manustati uuringu vältel profülaktiliselt antikoagulante (madala molekulmassiga hepariin, varfariin, hepariin, atsetüülsalitsüülhape väikses annuses). Uuringu esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli progresseerumisvaba elulemus ( PFS). Uuringusse kaasati kokku 1623 patsienti, kellest 535 patsienti jagati juhuvalikuna Rd rühma, 541 patsienti Rd18-rühma ja 547 patsienti MPT-rühma. Patsientide demograafilised andmed ja haigusega seotud ravieelsed näitajad olid kõigis 3 rühmas hästi tasakaalus. Uuritavatel oli üldjuhul haigus kaugelearenenud staadiumis: kogu uuringu populatsioonist 41% oli haiguse III staadium ISS määratlus e põhjal, 9% oli raske neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens [CLcr] < 30 ml/min). Vanuse mediaan 3 rühmas oli 73 aastat. PFS, PFS2 ja üldise elulemuse uuendatud analüüsi tulemused andmete kogumise lõppkuupäevaga 3. märts 2014, kui kõikide elusolevate uuritavate mediaanne järelkontrolli kestus oli 45,5 kuud, on esitatud tabelis 9 . Tabel 9 . Kokkuvõte efektiivsuse üldandmetest Rd (N = 535) Rd18 (N = 541) MPT (N = 547) PFS uurija hinnangu põhjal (kuud) PFS mediaanne a kestus, kuudes (95% CI) b 26,0 (20,7; 29,7) 21,0 (19,7; 22,4) 21,9 (19,8; 23,9) HR (95% CI) c ; p-väärtus d Rd vs MPT 0,69 (0,59; 0,80); < 0,001 Rd vs Rd18 0,71 (0,61; 0,83); < 0,001 Rd18 vs MPT 0,99 (0,86; 1,14); 0,866 PFS2 e (kuud) PFS2 mediaanne a kestus, kuudes (95% CI) b 42,9 (38,1; 47,4) 40,0 (36,2; 44,2) 35,0 (30,4; 37,8) HR (95% CI) c ; p-väärtus d Rd vs MPT 0,74 (0,63; 0,86); < 0,001 Rd vs Rd18 0,92 (0,78; 1,08); 0,316 Rd18 vs MPT 0,80 (0,69; 0,93); 0,004 Üldine elulemus, (kuud) OS mediaanne a kestus kuudes (95% CI) b 58,9 (56,0; NE) 56,7 (50,1; NE) 48,5 (44,2; 52,0) HR (95% CI) c ; p-väärtus d Rd vs MPT 0,75 (0,62; 0,90); 0,002 Rd vs Rd18 0,91 (0,75; 1,09); 0,305 Rd18 vs MPT 0,83 (0,69; 0,99); 0,034 Järelkontroll (kuud) Mediaan f (min, max), kõik patsiendid 40,8 (0,0; 65,9) 40,1 (0,4; 65,7) 38,7 (0,0; 64,2) Müeloomi ravivastus g , n (%) CR 81 (15,1) 77 (14,2) 51 (9,3) VGPR 152 (28,4) 154 (28,5) 103 (18,8) PR 169 (31,6) 166 (30,7) 187 (34,2) Üldine ravivastus: CR, VGPR või PR 402 (75,1) 397 (73,4) 341 (62,3) Ravivastuse kestus (kuud) h Mediaan a (95% CI ) b 35,0 (27,9; 43,4) 22,1 (20,3; 24,0) 22,3 (20,2, 24,9) CI = usaldusintervall; CR = täielik ravivastus; d = väikeses annuses deksametasoon; HR = riskitiheduste suhe ; M = melfalaan; max = maksimaalne; min = minimaalne; NE = mittehinnatav; OS = üldine elulemus; P = prednisoon; PFS = progresseerumiseta elulemus; PR = osaline ravivastus; R = lenalidomiid; Rd = Rd manustamine kuni haiguse dokumenteeritud progresseerumiseni; Rd18 = Rd manustamine ≤ 18 tsüklit; T = talidomiid; VGPR = väga hea osaline ravivastus; vs = versus. a Mediaan põhineb hinnangul Kaplan-Meieri meetodil. b Mediaani 95% usaldusintervall. c Cox võrdeliste riskide mudeli põhjal, millega võrreldakse ravirühmadega seotud riske. d p-väärtus põhineb ravirühmade Kaplan-Meieri kõveral avalduvate erinevuste kihitamata logaritmilisel astaktestil. e Uurimuslik tulemusnäitaja (PFS2) . f Mediaanid on ühemõõtmelised statistilised andmed, tsenseerimisega kohandamata. g Uuringu ravifaasi kindlaksmääratud ravivastuse parim hinnang (vt iga ravivastuse kategooria määratlused. Andmete kogumise lõppkuupäev: 24.mai 2013) h Andmete kogumise lõppkuupäev: 24. mai 2013. Lenalidomiid kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga, millele jär gnes säilitusravi patsientidele, kellele siirdamine ei olnud näidustatud Lenalidomiidi ohutust ja efektiivsust hinnati 3 . faasi mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimemeetodil platseebokontrolliga, 3 rühmaga uuringus (MM-015) vähemalt 65-aastast el patsientidel, kelle seerumi kreatiniinitase oli < 2,5 mg/dl. Uuringus võrreldi kombinatsioonravi lenalidomiidi, melfalaani ja prednisooniga (MPR) koos järg n e va säilitusraviga lenalidomiidiga või ilma kuni haiguse progresserumiseni ning kombinatsioonra vi melfalaani ja prednisooniga maksimaalselt 9 tsüklit. Patsiendid jagati juhuvalikuna 3 ravirühma suhtega 1:1:1. Patsiendid kihitati juhuvaliku käigus vanuse (  75 vs > 75 aastat) ja staadiumi (I ja II vs III staadium ISS-määratluse alusel) järgi. Selles uuringus hinnati MPR-kombinatsioonravi (melfalaan 0,18 mg/kg suukaudselt korduvate 28 päevaste tsüklite 1. kuni 4. päeval; prednisoon 2 mg/kg suukaudselt korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 4. päeval ja lenalidomiid 10 mg ööpäevas suukaudselt kor duvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval) kasutamist induktsioonraviks kuni 9 tsükli jooksul. Patsiendid, kes läbisid 9 tsüklit või ei suutnud 9 tsüklit läbida talumatuse tõttu, jätkasid säilitusraviga, alustades lenalidomiidiga 10 mg suukaudselt kor duvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval kuni haiguse progresseerumiseni. Uuringu esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli progresseerumisvaba elulemus. Uuringusse kaasati kokku 459 patsienti, kellest 152 patsienti jagati juhuvalikuna MPR+R rühma, 153 patsienti MPR+p rühma ja 154 patsienti MPp+p rühma. Patsientide demograafilised andmed ja haigusega seotud ravieelsed näitajad olid kõigis 3 rühmas hästi tasakaalus; ligikaudu 50% igasse rühma kaasatud patsientidest olid järgmiste näitajatega: haiguse III staadium ISS määratluse alusel ja kreatiniini kliirens < 60 ml/min. Vanuse mediaan rühmades MPR+R ja MPR+p3 oli 71 aastat ja rühmas MPp+p 72 aastat. PFS, PFS2, üldise elulemuse analüüsi andmed kuni aprillini 2013 saadud andmete põhjal, kui kõikide elusolevate uuritavate mediaanne järelkontrolli aeg oli 62,4 kuud, on esitatud tabelis 10 . Tabel 10 . Kokkuvõte efektiivsuse üldandmetest MPR+R (N = 152) MPR+p (N = 153) MPp+p (N = 154) PFS uurijate hinnangu põhjal (kuud) PFS mediaanneª kestus kuudes (95% CI) 27,4 (21,3; 35,0) 14,3 (13,2; 15,7) 13,1 (12,0; 14,8) HR (95% CI); p-väärtus MPR+R vs MPp+p 0,37 (0,27; 0,50); < 0,001 MPR+R vs MPR+p 0,47 (0,35; 0,65); < 0,001 MPR+p vs MPp+p 0,78 (0,60;1,01); 0,059 PFS2 – (kuud) ¤ PFS2 mediaanneª kestus kuudes(95% CI) 39,7 (29,2; 48,4) 27,8 (23,1; 33,1) 28,8 (24,3; 33,8) HR (95% CI); p-väärtus MPR+R vs MPp+p 0,70 (0,54; 0,92); 0,009 MPR+R vs MPR+p 0,77 (0,59; 1,02); 0,065 MPR+p vs MPp+p 0,92 (0,71; 1,19); 0,051 Üldine elulemus (kuud) OS mediaanne a kestus kuudes (95% CI) 55,9 (49,1; 67,5) 51,9 (43,1; 60,6) 53,9 (47,3; 64,2) HR (95% CI); p-väärtus MPR+R vs MPp+p 0,95 (0,70; 1,29); 0,736 MPR+R vs MPR+p 0,88 (0,65; 1,20); 0,43 MPR+p vs MPp+p 1,07 (0,79; 1,45); 0,67 Järelkontroll (kuud) Mediaan (min, max): kõik patsiendid 48,4 (0,8; 73,8) 46,3 (0,5; 71,9) 50,4 (0,5; 73,3) Müeloomi ravivastus uurija hinnangu põhjal n (%) CR 30 (19,7) 17 (11,1) 9 (5,8) PR 90 (59,2) 99 (64,7) 75 (48,7) SD 24 (15,8) 31 (20,3) 63 (40,9) Ravivastus mittemääratav (NE) 8 (5,3) 4 (2,6) 7 (4,5) Ravivastuse (täielik+osaline) kestus uurija hinnangu põhjal (kuud) Mediaan a (95% CI) 26,5 (19,4; 35,8) 12,4 (11,2; 13,9) 12,0 (9,4; 14,5) CI = usaldusintervall; CR = täielik ravivastus; HR = riskitiheduste suhe; M = melfalaan; NE = mittehinnatav; OS = üldine elulemus; p = platseebo; P = prednisoon; PD = progresseeruv haigus; PR = osaline ravivastus; R = lenalidomiid; SD = stabiilne haigus . a Mediaan põhineb hinnangul Kaplan-Meieri meetodil. ¤ PFS2 (uurimuslik tulemusnäitaja) määratleti kõikide randomiseeritud patsientide (ravikavatsuslik populatsioon) puhul ajana randomiseerimisest kun i 3. valiku müeloomiravi (AMT) alustamiseni või surmani Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomi näidustust toetavad uuringud Avatud, randomiseeritud, mitmekeskuseline 3 . faasi uuring (ECOG E4A03) hõlmas 445 patsienti, kellel oli esmaselt diagnoositud hulgimüeloom; 222 patsienti jagati juhuvalikuna lenalidomiidi / väikeses annuses deksametasooni rühma ning 223 patsienti lenalidomiidi / tavaannuses deksametasooni rühma. Lenalidomiidi / tavaannuses deksametasooni rühma patsientidele manustati lenalidomiidi 25 mg ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1. kuni 21. päeval ja deksametasooni 40 mg ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1 kuni 4., 9. kuni 12. ja 17. kuni 20. päeval esimese n elja tsükli jooksul. Lenalidomiidi / väikeses annuses deksametasooni rühma patsientidele manustati lenalidomiidi 25 mg ööpäevas iga 28 päevase tsükli 1. kuni 21. päeval ja väikeses annuses deksametasooni 40 mg ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1., 8., 15. j a 22. päeval. Lenalidomiidi / väikeses annuses deksametasooni rühmas katkestati 20 patsiendil (9,1%) ravi vähemalt ühel korral, võrreldes 65 patsiendiga (29,3%) lenalidomiidi / tavaannuses deksametasooni rühmas. Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga p atsientide populatsiooni järelanalüüsis pärast jälgimisperioodi mediaanse kestusega 72,3 nädalat täheldati lenalidomiidi / väikeses annuses deksametasooni rühmas väiksemat suremust, 6,8% (15/220) kui lenalidomiidi / tavaannuses deksametasooni rühmas, 1 9,3% (43/223). Pikema jälgimisperioodi korral kaldub lenalidomiidi / väikeses annuses deksametasooni üldise elulemuse kasu erinevus vähenema. Hulgimüeloom, mida on eelnevalt vähemalt üks kord ravitud Lenalidomiidi efektiivsust ja ohutust hinnati kahes 3 . faasi mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas ja platseebokontrolli ning paralleelgruppidega uuringus (MM-009 ja MM-010), kus varasemat ravi saanud hulgimüeloomiga patsientidele manustati kas lenalidomiidi ja deksametasooni kombinatsioonra vi või ainult deksametasooni. 353 patsiendist, keda raviti uuringutes MM-009 ja MM-010 lenalidomiidi / deksametasooniga, olid 45,6% 65-aastased või vanemad. Uuringutes MM-009 ja MM-010 hinnatud 704 patsiendist olid 44,6% 65-aastased või vanemad. Mõlemas uuringus võtsid lenalidomiidi/deksametasooni grupi (len/dex) patsiendid iga 28 päevase ravitsükli vältel 25 mg lenalidomiidi suukaudselt üks kord ööpäevas 1. kuni 21. päeval ja sarnase platseebokapsli üks kord ööpäevas 22. kuni 28. päeval. Platseebo/deksametasooni grupis (platseebo/dex) võtsid patsiendid igal 28-päevase ravitsükli päeval (1. kuni 28. päev) ühe platseebokapsli. Mõlema ravigrupi patsiendid võtsid 40 mg deksametasooni suukaudselt üks kord ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1. kuni 4., 9. kuni 12. ja 17. kuni 20. päeval esimese 4 ravitsükli jooksul. Pärast 4 ravitsüklit vähendati suukaudse deksametasooni annustamist, manustades 40 mg üks kord ööpäevas ainult iga 28 päevase tsükli 1. kuni 4. päeval. Mõlemas uuringus pidi ravi kestma k uni haiguse progresseerumiseni. Mõlemas uuringus oli annuste korrigeerimine lubatud vastavalt kliinilisele ja laboratoorsele leiule. Kummagi uuringu esmaseks efektiivsusenäitajaks oli haiguse progresseerumiseni ( time to progression , TTP) kulunud aeg. MM-0 09 uuringus hinnati kokku 353 patsienti, neist 177 len /de x grupis ja 176 platseebo/de x grupis. MM-010 uuringus hinnati kokku 351 patsienti, neist 176 len /de x grupis ja 175 platseebo/de x gr upis. Mõlemas uuringus olid len /de x grupi ja platseebo/de x grupi demograafilised ja haigustega seotud näitajad sarnased. Mõlema patsiendirühma vanuse mediaan oli 63 aastat, uuritavate sooline jaotus oli sarnane. ECOG ( Eas tern Cooperative Oncology Group ) sooritusvõime, samuti eelnevate ravikuuride arv ja tüüp oli mõlemal grupil sarnane. Mõlema uuringu eelplaneeritud vaheanalüüsid näitasid, et len / de x kombinatsioonravi oli peamise efektiivsusnäitaja, TTP (jälgimisperioodi kestuse mediaan 98,0 nädalat) suhtes statistiliselt oluliselt parem (p<0,00001) kui deksametasoon eraldi. Samuti olid mõlemas uuringus täieliku ravivastuse ja üldise ravivastuse määra d len /de x grupis oluliselt kõrgemad kui platseebo /dex grupis. Nende analüüside tulemused viisid hiljem mõlema uuringu lahtipitseerimisele, et võimaldada platseebo/de x grupi patsientidele ravi len / de x kombinatsi ooniga. Tehti pikendatud jälgimisperioodi efektiivsuse analüüs, milles jälgimisperioodi mediaan oli 130,7 nädalat. Tabelis 11 on kokku võetud uuringute MM-009 ja MM-010 jälgimisperioodi ef ektiivsuse analüüside koondtulemused. Selles pikaajalises uuringujärgses koondanalüüsis oli len /de x grupi (n = 353) TTP mediaan 60,1 nädalat (95% CI: 44,3; 73,1) ja platseebo/de x grupis (n = 351) 20,1 nädalat (95% CI: 17, 7; 20,3). Progresseerumisvaba elulemusaja mediaan oli len /de x ravitud patsientidel 48,1 nädalat (95% CI: 36,4; 62,1) ja platseebo/de x ravitud patsientidel 20,0 nädalat (95% CI: 16,1; 20,1). Ravikestuse mediaan oli len /de x grupis 44,0 nädalat (miinimum: 0,1, maksimum: 254,9) ja platseebo/de x grupis 23,1 nädalat (miinimum: 0,3, maksimum: 238,1). Täieliku ravivastuse (CR), osalise ravivastuse (PR) ja üldise ravivastuse (CR+PR) määrad on mõ lemas uuringus len /de x grupis oluliselt kõrgemad kui platseebo /dex grupis. Uuringute pikaajalise jälgimisperioodi koondandmete järgi on üldise elulemuse mediaan len /de x grupis 164,3 nädalat (95% CI: 145,1, 192,6) võrreldes 136,4 nädalaga (95% CI: 113,1, 161,7) platseebo/de x grupis. Vaata mata sellele, et 170 patsienti 351-st, kes varem kuulusid platseebo/de x gruppi, hakkasid pärast haiguse progresseerumist või uuringu lahtipitseerimist saama ravi lenalidomiidiga, näitas üldise elulemuse koondanalüüs, et len /de x korral on elulemuse näitajad oluliselt paremad kui platseebo/de x korral ( HR = 0,833, 95% CI = [0,687; 1,009], p = 0,045). Tabel 11 . Efektiivsusanalüüsi tulemuste kokkuvõte pikaajalise jälgimisperioodi lõpuks – uuringute MM-009 ja MM-010 koondandmed (vastavalt 23. juuliks 2008 ja 2. märtsiks 2008) Tulemus näitaja len/dex (n=353) platseebo/dex (n=351) Aeg sündmuseni HR [95% C I], p-väärtus a A eg progresseerumiseni ; mediaan [95% CI], nädala d 60,1 [44,3; 73,1] 20,1 [17,7; 20,3] 0,350 [0,287; 0,426], p < 0,001 Progresseerumisvaba elulemus ; mediaan [95% CI], nädala d 48,1 [36,4; 62,1] 20,0 [16,1; 20,1] 0,393 [0,326; 0,473], p < 0,001 Üldi n e elulemus ; mediaan [95% CI], nädala d 1 aasta üldise elulemuse määr 164,3 [145,1; 192,6] 82% 136,4 [113,1; 161,7] 75% 0,833 [0,687; 1,009], p = 0,045 Ravivastuse määr Võimaluste suhe [95% C I], p-väärtus b Üldine ravivastus [n, %] Täielik ravivastus [n, %] 212 (60,1) 58 (16,4) 75 (21,4) 11 (3,1) 5,53 [3,97; 7,71], p < 0,001 6,08 [3,13; 11,80], p < 0,001 a : Kahesuunaline logaritmiline astaktest ravirühmade elulemusaja kõverate võrdlemiseks . b : Kahesuunaline pidevkorrektsiooniga hii-ruut test . Follikulaarne lümfoom AUGMENT - CC-5013-NHL-007 Lenalidomiidi efektiivsust ja ohutust kasutamisel kombinatsioonis rituksimabiga võrreldes rituksimabi kasutamisega koos platseeboga hinnati retsidiveerunud/refraktoorse indolentse mitte-Hodgkini lümfoomiga, sealhulgas follikulaarse lümfoomiga patsientidel 3. faasi mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas kontrollrühmaga uuringus (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT]). Kokku 358 patsienti, kes o lid vähemalt 18 aasta vanused ja kellel oli uurija või kohaliku patoloogi hinnangul histoloogiliselt kinnitatud marginaaltsooni lümfoom või 1., 2. või 3a ast m e follikulaarne lümfoom (CD20+ vooltsütomeetria või histokeemilise analüüsiga), randomiseeriti suh tega 1:1. Uuringus osalejaid oli varem ravitud vähemalt ühe süsteemse keemiaravi, immuunravi või kemoimmuunraviga. Lenalidomiidi manustati korduvate 28-päevaste tsüklite esimese 21 päeva jooksul suu kaudu 20 mg üks kord ööpäevas 12 tsükli jooksul või kun i vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Rituksimabi annus oli 1. tsüklis (1., 8., 15. ja 22. päeval) 375 mg/m 2 üks kord nädalas ja 2. kuni 5. tsüklis iga 28-päevase tsükli 1. päeval. Kõik rituksimabi annused arvutati patsiendi keha pindala põhjal, kasutades patsiendi tegelikku kehakaalu. Demograafilised ja haigusega seotud näitajad algtasemel olid 2 ravirühmas sarnased. Uuringu esmane eesmärk oli võrrelda lenalidomiidi efektiivsust kasutamisel kombinatsioonis rituksimabiga võrreldes rituksimabi ka sutamisega koos platseeboga uuringus osalejatel, kellel oli retsidiveerunud/refraktoorne 1., 2. või 3a astme follikulaarne lümfoom või marginaaltsooni lümfoom. Efektiivsuse kindlaksmääramisel oli esmaseks tulemusnäitajaks progresseerumisvaba elulemus, mida sõltumatu hindamiskomitee hindas 2007. aasta rahvusvahelise töörühma ( International Working Group , IWG) kriteeriumite põhjal, kuid ilma positronemissioontomograafiata (PET). Selle uuringu teisesteks eesmärkideks oli võrrelda lenalidomiidi ohutust kasutamisel kombinatsioonis rituksimabiga võrreldes rituksimabi kasutamisega koos platseeboga. Samuti võrrelda rituksimabi ja lenalidomiidi kombinatsiooni efektiivsust rituksimabi koos platseeboga kasutamise efektiivsusega, kasutades järgmisi teisi efektii vsuse parameetreid: ravivastuse üldine esinemissagedus ( overall response rate , ORR), täieliku ravivastuse ( complete response , CR) esinemissagedus ja ravivastuse kestus ( duration of response , DoR) IWG 2007 järgi ilma PET-ita ning üldine elulemus ( overall s urvival , OS). Üldises populatsioonis, sealhulgas follikulaarse lümfoomi ja marginaaltsooniga lümfoomiga patsientidel saadud tulemused näitasid, et mediaanse järelkontrolli kestusega 28,3°kuud saavutati uuringu esmane tulemusnäitaja, progresseerumisvaba el ulemus, riskitiheduste suhtega (HR) (95% CI ) 0,45 (0,33; 0,61) p-väärtus < 0,0001. Efektiivsusega seotud tulemused follikulaarse lümfoomiga populatsioonil on esitatud tabelis 12. Tabel 12. Follikularse lümfoomi efektiivsuseandmete kok kuvõte – uuring CC-5013-NHL-007 Follikulaarne lümfoom (N = 295) Lenalidomiid ja rituksimab (N = 147) Platseebo ja rituksimab (N = 148) P F S (EMA tsenseerimisreeglid) Mediaanne PFS a (95% CI ) (kuudes) 39,4 (25,1; NE ) 13,8 (11,2; 16,0) H R [95% CI ] 0,40 (0,29; 0, 55) b p-väärtus < 0,0001 c Objektiivne ravivastus d ( CR + PR ), n (%) ( IRC , 2007 IWG RC ) 95% CI f 118 (80,3) (72,9; 86,4) 82 (55,4) (47,0; 63,6) Täielik ravivastus d , n (%) ( IRC , 2007 IWG RC ) 95% CI f 51 (34,7) (27,0; 43,0) 29 (19,6) (13,5; 26,9) Ravivastuse kestus d (mediaan) (kuudes) 95% CI a 36,6 (24,9; NE ) 15,5 (11,2; 25,0) Üldine elulemus d,e (OS) OS esinemissagedus 2 aasta täitumisel % 139 (94,8) (89,5; 97,5) 127 (85,8) (78,5; 90,7) H R [95% CI ] 0,45 (0,22, 0, 92) b Järelkontroll Järelkontrolli kestuse mediaan ( min , max) (kuudes) 29,2 (0,5; 50,9) 27,9 (0,6; 50,9) CI = usaldusintervall; CR = täielik ravivastus; HR = riskitiheduste suhe; IRC = sõltumatu hindamiskomisjon; IWGRC = rahvusvahelise töörühma ravivastuse kriteeriumid; NE = mittehinnatav; OS = üldine elulemus; PFS = progresseerumisvaba elulemus; PR = osaline ravivastus. ª Hinnanguline mediaan Kaplan-Meieri analüüsi põhjal . b Riskisuhet ja selle usaldusvahemikku hinnati stratifitseerimata Coxi võrdeliste riskide mudeli põhjal. c p-väärtus logaritmilise astaktesti järgi . d Teiseseid ja uurimuslikke tulemusnäitajaid ei ole α -tasandil kontrollitud . e Mediaanse järelkontrolli ajal , milles kestus oli 28,6 kuud, esines R 2 -rühmas 11 surmajuhtumit ja kontrollrühmas 24 surmajuhtumit. f Täpne usaldusvahemik binomiaalseks jaotuseks. Follikulaarne lümfoom rituksimabi suhtes refraktoorsetel patsientidel MAGNIFY - CC-5013-NHL-008 Algsesse raviperioodi, milles manustati 12 tsüklit lenalidomiidi koos rituksimabiga, kaasati kokku 232 uuringus osalejat, kes olid vähemalt 18-aastased ja kellel oli uurija või kohaliku patoloogi hinnangul histoloogiliselt kinnitatud follikulaarne lümfoom (1., 2., 3a või marginaaltsooni lümfoom). Uuringus osalejad, kellel saavutati induktsioonravi lõpuks täielik ravivastus / täielik kinnitamata ravivastus, osaline ravivastus või stabiilne haigus, randomiseeriti säilitusravi perioodi. Kõik uuringus osalejad pidid olema saanud vähemalt ühel korral süsteemset lümfoomi ravi. Erinevalt uuringust NHL- 007 osales uuringus NHL-008 patsiente, kes olid rituksimabi suhtes refraktoorsed (6 kuu jooksul alates ravist rituksimabiga ravivastus puudus või tekkis retsidiiv või refraktoorsed kahe ravi, nii rituksimabi kui ka keemiaravi suhtes). Induktsioonravi perioodil manustati lenalidomiidi 20 mg korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval kuni 12 tsüklit või kuni vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni võ i nõusoleku tagasivõtmiseni või haiguse progresseerumiseni. Rituksimabi annus oli 375 mg/m 2 1. tsüklis üks kord nädalas (1., 8., 15. ja 22. päeval) ja teiste 28-päevaste tsüklite (3., 5., 7., 9. ja 11. tsükkel) 1. päeval kuni 12 ravitsükli täitumiseni. Kõi k rituksimabi annused arvutati patsiendi kehapindala ja tegeliku kehakaalu alusel. Esitatud andmd põhinevad vaheanalüüsil, milles keskenduti ühe ravirühmaga induktsioonravi perioodile. Efektiivsus määrati kindlaks ravivastuse üldise esinemissageduse põhja l, kasutades esmase tulemusnäitajana parimat ravivastust ja lähtudes muudetud 1999. aasta rahvusvahelise töörühma ravivastuse kriteeriumitest ( International Working Group Response Criteria , IWGRC). Teisene eesmärk oli hinnata teisi efektiivsuse parameetrei d, nagu ravivastuse kestus. Tabel 13. Üldiste efektiivsuse andmete kokkuvõte (induktsioonravi periood) – uuring CC-5013- NHL-008 Kõik uuringus osalejad Follikulaarse lümfoomiga uuringus osalejad Kokku N = 187 a Rituksimabi suhtes refraktoorsed: jah N = 77 Rituksimabi suhtes refraktooorsed: ei N = 110 Kokku N = 148 Rituksimabi suhtes refraktoorsed: jah N = 60 Rituksimabi suhtes refraktoorsed: ei N = 88 ORR, n (%) (CR+Cru+PR) 127 (67,9) 45 (58,4) 82 (75,2) 104 (70,3) 35 (58,3) 69 (79,3) CRR, n (%) (CR+Cru) 79 (42,2) 27 (35,1) 52 (47,7) 62 (41,9) 20 (33,3) 42 (48,3) Ravivastusega osalejate arv N = 127 N = 45 N = 82 N = 104 N = 35 N = 69 Uuringus osalejate % DoR b ≥ 6 kuud (95% CI ) c 93,0 (85,1 ; 96,8) 90,4 (73,0; 96,8) 94,5 (83,9; 98,2) 94,3 (85,5, 97,9) 96,0 (74,8; 99,4) 93,5 (81,0; 97,9) Uuringus osalejate % DoR b ≥ 12 kuud (95% CI ) c 79,1 (67,4; 87,0) 73,3 (51,2; 86,6) 82,4 (67,5; 90,9) 79,5 (65,5; 88,3) 73,9 (43,0; 89,8) 81,7 (64,8; 91,0) CI = usaldusintervall; CR = täielik ravivastus; CRu = täielik kinnitamata ravivastus; DoR = ravivastuse kestus; ORR = ravivastuse üldine esinemissagedus; PR= osaline ravivastus. a Selle uuringu esmase analüüsi populatsioon on induktsioonravi hinnatava efektiivsusega ( induction efficacy evaluable , IEE) populatsioon. b Ravivastuse kestust määratletakse ajani (kuudes) algsest ravivastusest (vähemalt osaline ravivastus) kuni haiguse dokumenteeritud progresseerumiseni või surmani, ükskõik kumb juhtub varem. c Kaplani-Meieri meetodil saadud statistilised andmed. 95% usaldusvahemik põhineb Greenwoodi võrrandil. Märkused. Seda analüüsi tehakse ainult uuringus osalejate kohta, kes on saavutanud pärast induktsioonravi esimest annust ja enne säilitusravi perioodi ja enne edasist lümfoomiravi induktsioonperioodil osalise võ i parema ravivastuse. Osakaal põhineb ravivastusega osalejate üldarvul. Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta tulenevalt ravimi spetsifiilisusest esitama lenalidomiidiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta B-küpserakuliste kasvajatega seisundite näidustusel (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2). 5.2 Farmakokin eetilised omadused Lenalidomiidil on asümmeetriline süsinikuaatom, mistõttu see võib esineda optiliselt aktiivsete S(-) ja R(+)-vormidena. Lenalidomiidi toodetakse ratseemilise seguna. Lenalidomiid on üldiselt lahustuvam orgaanilistes lahustites, kuid on suurima lahustuvusega 0,1N HCl lahuses. Imendumine Lenalidomiid imendub suukaudsel manustamisel tühja kõhuga tervetele vabatahtlikele kiiresti, saavutades maksimaalse plasmakontsentratsiooni 0,5 kuni 2 manustamisjärgse tunni jooksul. Nii tervetel vabataht likel kui ka patsientidel suurenevad maksimaalne kontsentratsioon (C max ) ja kontsentratsiooni ajakõvera alune pindala (AUC) proportsionaalselt annusega. Korduv manustamine ei põhjusta märkimisväärset ravimi kuhjumist. Plasmas on lenalidomiidi S- ja R- enantiomeeride biosaadavus ligikaudu vastavalt 56% ja 44%. Manustamine tervetele vabatahtlikele koos suure rasvasisaldusega ja kõrge kalorsusega toidukorraga vähendab ravimi imendumist, selle tulemusena väheneb AUC 20% ja C max 50%. Peamistes müügiloa taotlemiseks tehtud uuringutes lenalidomiidi efektiivsuse ja ohutuse kindlakstegemiseks hulgimüeloomi ja müelodüsplastiliste sündroomide ravis manustati ravimit siiski toiduko rdadest sõltumatult. Seega võib lenalidomiidi manustada koos toiduga või ilma. Jaotumine In vitro on leitud, et ( 14 C)-lenalidomiidi seondumine plasmavalkudega on nõrk: keskmine seonduvus plasmavalkudega on hulgimüeloomiga patsientidel 23% ja tervetel vaba tahtlikel 29%. Lenalidomiidi leidub inimese spermas (< 0,01% annusest) 25 mg ööpäevas manustamise järgselt ning tervete uuringus osalejate spermas see ei olnud määratav 3 päeva pärast ravimi kasutamise lõpetamist (vt lõik 4.4). Biotransformatsioon ja er itumine Inimese in vitro metabolismiuuringute tulemused näitavad, et lenalidomiid ei metaboliseeru tsütokroom P450 ensüümide toimel, mis viitab, et lenalidomiidi manustamisel koos tsütokroom P450 ensüüme inhibeerivate ravimitega ei teki inimesel tõenäolise lt ravimite metaboolseid koostoimeid. In vitro uuringutes on näidatud, et lenalidomiidil puudub pärssiv toime CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A või UGT1A1 suhtes. Seetõttu ei põhjusta lenalidomiidi manustamine koos nende ensüümide substraatide ga tõenäoliselt kliiniliselt olulisi ravimite koostoimeid. In vitro uuringud viitavad, et lenalidomiid ei ole substraadiks inimese rinnavähi resistentsusvalgule (BCRP), multiravimresistentsusvalgu (MRP) transporteritele MRP1, MRP2 või MRP3, orgaaniliste a nioonide transporteritele (OAT) OAT1 ja OAT3, orgaanilisi anioone transportivale polüpeptiidile 1B1 (OATP1B1), orgaaniliste katioonide transporteritele (OCT) OCT1 ja OCT2, ravimeid ja toksiine väljutavale valgule (MATE) MATE1 ja orgaaniliste katioonide uud setele transporteritele (OCTN) OCTN1 ja OCTN2. In vitro uuringud näitavad, et lenalidomiidil ei ole pärssivat toimet inimese sapisoolade väljutuspumbale (BSEP), BCRP-le, MRP2-le, OAT1-le, OAT3-le, OATP1B1-le, OATP1B3-le ja OCT2-le. Enamus lenalidomiidist eritub neerude kaudu. Renaalse ekskretsiooni osa täiskliirensist oli normaalse neerufunktsiooniga isikutel 90% ning 4% lenalidomiidist eritus väljaheitega. Lenalidomiid metaboliseerub vähe, sest 82% annusest eritub uriiniga muutumatul kujul. Hüdroksülena lidomiid ja N-atsetüül-lenalidomiid moodustavad vastavalt 4,59% ja 1,83% eritunud annusest. Lenalidomiidi eritumine neerude kaudu ületab glomerulaarfiltratsiooni kiirust ning seetõttu on vähemalt osaliselt tegemist aktiivse eritumisega. Annuste puhul 5 kuni 25 mg ööpäevas on tervetel vabatahtlikel poolväärtusaeg plasmas ligikaudu 3 tundi ja hulgimüeloomiga patsientidel vahemikus 3 kuni 5 tundi. Eakad Lenalidomiidi faramakok ineetika hindamiseks eakatel ei ole spetsiaalseid uuringuid tehtud. Populatsiooni farmakokineetika analüüsid hõlmasid patsiente vanuses 39 kuni 85 aastat ja näitasid, et vanus ei mõjuta lenalidomiidi kliirensit (kontsentratsiooni vereplasmas). Eakatel on s uurema tõenäosusega neerutalitlus vähenenud, mistõttu tuleb annuse valimisel olla ettevaatlik, samuti on soovitatav jälgida neerufunktsiooni. Neerukahjustus Lenalidomiidi farmakokineetikat uuriti mittepahaloomulistest seisunditest põhjustatud neerukahjust usega isikutel. Selles uuringus kasutati neerufunktsiooni määratlemiseks kaht meetodit: uriiniga erituva kreatiniini mõõtmine 24 tunni jooksul ja kreatiniini kliirensi hindamine Cockrofti Gaulti valemiga. Tulemused näitavad, et neerufunktsiooni vähenemisel (< 50 ml/min) väheneb proportsionaalselt ka lenalidomiidi kliirens, mille tulemuseks on AUC tõus. AUC suurenes mõõduka neerukahjustusega, raske neerukahjustusega ja lõppstaadiumis neeruhaigusega uuritavatel vastavalt ligikaudu 2,5; 4 ja 5 korda, võrreldes rühmaga, kuhu kuulusid normaalse neerufunktsiooniga ja kerge neerukahjustusega uuritavad. Lenalidomiidi poolväärtusaeg pikenes ligikaudu 3,5 tunnilt (uuritavad kreatiniini kliirensiga > 50 ml/min) enam kui 9 tunnile vähenenud neerufunktsiooniga (< 50 ml/m in) uuritavatel. Sellele vaatamata ei mõjutanud neerukahjustus lenalidomiidi suukaudset imendumist. Tervete uuritavate ja neerukahjustusega patsientide C max oli sarnane. Ühe 4-tunnise dialüüsi käigus väljus ligikaudu 30% organismis sisalduvast ravimist. An nuse soovitatavat korrigeerimist neerukahjustusega patsientidel on kirjeldatud lõigus 4.2. Maksakahjustus Populatsiooni farmakokineetika analüüsid hõlmasid kerge maksakahjustusega patsiente (N = 16, üldbilirubiin > 1 kuni ≤ 1,5 x normi ülemine piir või AS AT > normi ülemine piir) ja näitavad, et kerge maksakahjustus ei mõjuta lenalidomiidi kliirensit (kontsentratsiooni vereplasmas). Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Teised kehaomased tegurid Populatsiooni farmakokineetika analüüsid näitavad, et kehakaal (33…135 kg), sugu, rass ja hematoloogilise pahaloomulise kasvaja tüüp (hulgimüeloom ) ei mõjuta lenalidomiidi kliirensit täiskasvanud patsientidel kliin iliselt olulisel määral. 5.3 Prekliinilised ohutusandmed Embrüo/loote arengu uuring viidi läbi ahvidega, kellele manustati lenalidomiidi annustes alates 0,5 kuni 4 mg/kg ööpäevas. Selle uuringu tulemused näitavad, et lenalidomiid põhjustas väliseid väär arendeid, sh läbimatu pärak ning üla- ja alajäsemete väärarendid (kõverdunud, lühenenud, väärarendiga, väärpöördunud ja/või puuduvad jäsemeosad, liigsed ja/või ülearused sõrmed või varbad) nende emaste ahvide järglastel, kes said seda toimeainet tiinuse aj al. Üksikutel loodetel täheldati ka mitmesuguseid vistseraalseid toimeid (värvimuutus, punetavad kolded eri elunditel, väike värvitu mass atrioventrikulaarse klapi kohal, väike sapipõis, diafragma väärarend). Lenalidomiid võib põhjustada ägedat toksilisu st; närilistel oli minimaalne surmav annus suukaudsel manustamisel > 2000 mg/kg ööpäevas. Ravimi korduv suukaudne manustamine rottidele annustes 75, 150 ja 300 mg/kg ööpäevas kuni 26 nädala jooksul põhjustas pöörduva ja raviga seotud neeruvaagna mineralisa tsiooni kõigi 3 annuse korral, muutus oli märgatavam emasloomadel. Kõrvaltoimetevaba annus ( no observed adverse effect level, NOAEL) jäi alla 75 mg/kg ööpäevas ning ületab ligikaudu 25 kordselt AUC väärtustel põhineva ööpäevase ekspositsiooni inimesel. Ahv idele 4 ja 6 mg/kg ööpäevas korduval suukaudsel manustamisel kuni 20 nädala jooksul täheldati suremust ja olulist toksilisust (märkimisväärne keha kaalu langus, erütrotsüütide, leukotsüütide ja trombotsüütide arvu langus, mitme organi verejooks, mao-sooletr akti põletik, lümfoidkoe ja luuüdi atroofia). Ravimi korduval suukaudsel manustamisel ahvidele annuses 1 ja 2 mg/kg ööpäevas kuni 1 aasta jooksul põhjustas pöörduvaid muutusi luuüdi rakustruktuuris, müeloidsete/erütroidsete rakkude suhte kerget langust ja tüümuse atroofiat. Annuse 1 mg/kg ööpäevas korral, mis vastab AUC võrdluste põhjal ligikaudu samale annusele inimesel, täheldati vere valgeliblede hulga kerget supressiooni. In vitro (bakteriaalne mutatsioon, inimese lümfotsüüdid, hiire lümfoom, süüria ha mstri embrüorakkude transformatsioon) ja in vivo (roti mikrotuum) mutageensuse uuringud ei ole näidanud ravimiga seotud toimeid ei geeni ega ka kromosoomi tasemel. Kartsinogeensuse uuringuid lenalidomiidiga läbi viidud ei ole. Arengutoksilisuse uuringud o n eelnevalt läbi viidud küülikutel. Nendes uuringutes manustati küülikutele suukaudselt 3, 10 ja 20 mg/kg ööpäevas. Kopsu kesksagara puudumist täheldati annusest sõltuvalt nii 10 kui ka 20 mg/kg ööpäevas korral , neerude lokalisatsiooni muutust tähe ldati 20 mg/kg ööpäevas korral . Kuigi nimetatud toimeid täheldati emaslooma toksilisuse tasemel, võivad need olla seotud ka otsese toimega. Annuste 10 ja 20 mg/kg ööpäevas korral täheldati loodetel pehmekoe- ja skeletivariatsioone. 6. FARMATSEUTILISED ANDMED 6.1 Abiainete loetelu Kapsli sisu Laktoos Mikrokristalliline tselluloos (E460(i)) Naatriumkroskarmelloos (E468) Magneesiumstearaat (E470b) Kapsli kest Želatiin T itaandioksiid (E171) Ainult 10 mg, 15 mg: indigokarmiin (E132) Ainult 10 mg: kollane raudoksiid (E172) Trükivärv Šellak (E904) Propüleenglükool (E1520) Must raudoksiid (E172) Kaaliumhüdroksiid (E525) 6.2 Sobimatus Ei kohaldata. 6.3 Kõlblikkusaeg 3 aastat. 6.4 Säilitamise eritingimused See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Pakendi iseloomustus ja sisu oPA/Al/PVC/Al blistrid . Pakend sisaldab 7, 14, 21, 28 või 42 kapslit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil. Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks Kapsleid ei tohi avada ega purustada. Kui lenalidomiidi pulbrit satub nahale, tuleb nahapiirkonda kohe hoolikalt pesta seebi ja veega. Lenalidomiidi sattumisel limaskestadele tuleb neid hoolikalt veega loputad a. Tervishoiutöötajad ja hooldajad peavad blistri või kapsli käsitsemisel kandma ühekordselt kasutatavaid kindaid. Pärast käsitsemist tuleb kindad nahaga kokkupuute vältimiseks ettevaatlikult eemaldada, panna suletavasse polüetüleenist kilekotti ja hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Seejärel tuleb käsi korralikult pesta seebi ja veega. Rasedad või naised, kes arvavad, et võivad olla rasedad, ei tohi blistrit või kapslit käsitseda (vt lõik 4.4). Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb tagastada apteeki ohutuks hävitamiseks vastavalt kohalikele nõuetele. 7. MÜÜGILOA HOIDJA Auxilia Pharma OÜ Salme 33 50106 Tartu Eesti 8. MÜÜGILOA NUMBRID 5 mg: 974018 10 mg: 974118 15 mg: 974218 25 mg: 974318 9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 30.10.2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 03.04.2023 10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV Aprill 2023 Pakendi infoleht: teave patsiendile Lenalidomide Auxilia 5 mg kõvakapslid Lenalidomide Auxilia 10 mg kõvakapslid Lenalidomide Auxilia 15 mg kõvakapslid Lenalidomide Auxilia 25 mg kõvakapslid l enalidomiid Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda. Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased. Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4. Infolehe sisukord Mis ravim on Lenalidomide Auxilia ja milleks seda kasutatakse Mida on vaja teada enne Lenalidomide Auxilia kasutamist Kuidas Lenalidomide Auxilia’t võtta Võimalikud kõrvaltoimed Kuidas Lenalidomide Auxilia’t säilitada Pakendi sisu ja muu teave Mis ravim on Lenalidomide Auxilia ja milleks seda kasutatakse Lenalidomide Auxilia sisaldab toimeainena lenalidomiidi . See ravim kuulub ravimite rühma, mis mõjutavad teie immuunsüsteemi toimimist. Lenalidomide Auxilia’ ga ravitakse täiskasvanutel järgmisi haigusi: hulgimüeloom; follikulaarne lümfoom. Hulgimüeloom Hulgimüeloom on vähivorm, mis kahjustab teatavat tüüpi vere valgeliblesid, mida nimetatakse plasmarakkudeks. Need rakud kogunevad luuüdisse ja hakkavad piiramatult jagunema. See võib kahjustada luid ja neere. Hulgimüeloom ei ole üldjuhul ravitav. Selle nähte ja sümptomeid on siiski võimalik tunduvalt vähendada või need võivad teatavaks ajaks kaduda. Seda nimetatakse ravivastuseks. Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom – patsiendid, kellele on tehtud luuüdi siirdamine Lenalidomide Auxilia’t kasutatakse üksikravimina säilitusravis pärast luuüdi siirdamise järgset piisavat paranemist. Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom – patsiendid, kellele ei saa luuüdi siirdamist teha Lenalidomide Auxilia’t kasutatakse koos teiste ravimitega . Need võivad olla : kasvajavastane keemiaravim bortesomiib ; põletikuvastane ravim deksametasoon , kasvajavastane keemiaravim melfalaan ja immuunsust pärssiv ravim prednisoon . Te kasutate neid teisi ravimeid ravi algul ja jätkate siis ravi ainult Lenalidomide Auxilia’ga . Kui te olete 75-aastane või vanem või teil on mõõdukas või raske neeruhaigus – arst kontrollib teid enne ravi alustamist hoolikalt. Hulgimüeloom – patsiendid, keda on eelnevalt ravitud Lenalidomide Auxilia’t võetakse koos põletikuvastase ravimi deksametasooniga . Lenalidomide Auxilia võib peatada hulgimüeloomi nähtude ja sümptomite süvenemise. On leitud, et see lükkab edasi hulgimüeloomi taasägenemist pärast ravi. Follikulaarne lümfoom Follikulaarne lümfoom on aeglaselt arenev vähk, mis kahjusta b B- lümfotsüüte . Need on teatavat tüüpi vere valgelibled, mis aitavad teie kehal infektsioonidega võidelda. Kui teil on follikulaarne lümfoom, võib teie verre, luuüdisse, lümfisõlmedesse ja põrna koguneda liiga palju neid B- lümfotsüüte . Lenalidomide Auxilia ’ t võetakse koos teise ravimi, rituksimabiga , varem ravitud follikulaarse lümfoomi ga täiskasvanud patsientide raviks. Kuidas Lenalidomide Auxilia toimib Lenalidomide Auxilia toime seisneb immuunsüsteemi mõjutamises ja vähi otseses ründamises. See toimib mitmel viisil: peatades vähirakkude arengu; peatades veresoonte kasvamise kasvajakoes; stimuleerides osa immuunsüsteemist ründama vähirakke. Mida on vaja teada enne Lenalidomide Auxilia kasutamist Enne ravi alustamist Lenalidomide Auxilia ’ ga lugege läbi kõikide Lenalidomide Auxilia ’ ga koos kasutatavate ravimite pakendi infolehed. Lenalidomide Auxilia’t ei tohi võtta kui te olete rase, arvate et võite rase olla, või planeerite rasestuda, sest Lenalidomide Auxilia on sündimata lapsele eeldatavalt kahjulik (vt lõik 2, „Rasedus, imetamine ja rasestumisvastased vahendid – teave naistele ja meestele”). kui te olete võimeli ne rasestuma, v.a juhul, kui järgite kõiki vajalikke meetmeid rasestumise vältimiseks (vt lõik 2, „Rasedus, imetamine ja rasestumisvastased vahendid – teave naistele ja meestele”). Kui te olete võimeline rasestuma, märgib teie arst ravimi igal väljakirjuta misel üles, et vajalikud meetmed on tarvitusele võetud ja annab teile selle kinnituse. kui olete lenalidomiidi või selle ravimi mis tahes koostisosa (l oetletud lõigus 6) suhtes allergiline . Kui te arvate, et võite olla allergiline, pöörduge nõu saamiseks oma arsti poole. Kui ükskõik milline nendest punktidest puudutab teid, ärge kasutage Lenalidomide Auxilia’t . Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arstiga. Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Lenalidomide Auxilia võtmist pidage nõu oma arsti , apteekri või meditsiiniõega : kui teil on varem olnud verehüübeid ( trombe ) – teil on suurem oht trombide tekkeks veenides ja arterites ravi ajal; kui teil on infektsiooninähud, näiteks köha või palavik; kui teil on või on kunagi olnud viirusnakkus, eelkõige B-hepatiidi, vöötohatise, inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) nak kus. Kahtluse korral pidage nõu oma arstiga. Ravi Lenalidomide Auxilia’ga võib viirust kandvatel patsientidel põhjustada viiruse taasaktiveerumise . Selle tagajärjel nakkus kordub. Teie arst peab kontrollima, kas te olete kunagi nakatunud B-hepatiiti ; kui teil on neeruhaigus – arst võib kohandada teie Lenalidomide Auxilia annust; kui teil on olnud südameinfarkt, on kunagi olnud veresoone tromb või kui te suitsetate, teil on kõrge vererõhk või kõrge kolesteroolitase; kui teil on tekkinud allergiline reaktsioon talidomiidi (samuti hulgimüeloomi raviks kasutatav ravim) kasutamise ajal, näiteks lööve, kihelus, turse, pearinglus või hingamisraskused; kui teil on varem esinenud kombinatsioon mõnest järgnevast sümptomist: laialdaselt levinud lööve, punetav nahk, kõrge kehatemperatuur , gripilaadsed sümptomid, maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, v ereanalüüsi kõrvalekalded ( eosinofiilia ), suurenenud lünfisõlmed – need on raske nahareaktsiooni , mida nimetatakse ravimreaktsiooniks koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ( ehk DRESS sündroom ) või ravimi ülitundlikkusreaktsioon , tunnused ( vt ka lõik 4 „Võimalikud kõrvaltoimed”). Öelge arstile, apteekrile või meditsiiniõele, kui mõni eeltoodud hoiatus puudutab teid. Teatage oma arstile või meditsiiniõele kohe, kui teil tekib ükskõik millal ravi ajal või pärast ravi mõni järgmistest nähtudest: nägemise ähmastumine, nägemiskaotus või kahelinägemine, kõnehäired, nõrkus kätes või jalgades , kõndimis- või tasakaaluhäired, püsiv tuimus, tundlikkuse vähenemine või kadumine, mälukaotus või segasusseisund. Need kõik võivad olla raske ja potentsiaal selt surmaga lõppeva ajuhaiguse, progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) sümptomid. Kui teil esines neid sümptomeid juba enne ravi alustamist lenalidomiidiga , teatage arstile nende sümptomite mis tahes muutustest. õhupuudus, väsimus, pearinglus, valu rinnus, südametegevuse kiirenemine või säärte või pahkluupiirkonna turse. Need võivad olla tõsise haigusseisundi – pulmonaalse hüpertensiooni – sümptomid (vt lõik 4). Analüüsid ja kontrollid Enne ja pärast ravi Lenalidomide Auxilia’ga tuleb teil korrapäraselt teha vereanalüüse . See on vajalik , sest Lenalidomide Auxilia võib põhjustada nende vererakkude arvu vähenemist, mis aitavad võidelda nakkuste vastu (vere valgelibled) ja verel hüübida (vereliistakud). T eie arst palub teil vereanalüüsi teha: enne ravi alustamist, kord nädalas esimese 8 ravinädala vältel, edaspidi vähemalt kord kuus. Teid võidakse hinnata südame ja kopsude häirete nähtude suhtes enne ravi lenalidomiidiga ning ravi ajal. Follikulaarse lümfoomiga patsiendid, kes kasutavad Lenalidomide Auxilia ’ t Arst palub teil teha vereanalüüsi: enne ravi alustamist , esimese 3 ravinädala (1. tsükli) jooksul iga nädal , seejärel 2. kuni 4. tsükli jooksul iga 2 nädala järel (lisateavet vt lõik 3, „Ravitsükkel”) , pärast seda iga ravitsükli alguses ja vähemalt üks kord kuus . Arst võib kontrollida, kas kogu teie kehas, k.a luuüdis, on väga palju kasvajalist kudet . See võib viia seisundini, mille korral kasvaja laguneb ja põhjustab keemiliste ainete ebatavaliselt kõrge sisalduse veres, mis võib esile kutsuda neerupuudulikkuse (seda seisundit nimetatakse kasvaja lah ustussündroomiks). Arst võib teil kontrollida nahamuutusi, näiteks punaste laikude või löövete teket. Vastavalt vereanalüüside tulemustele ja teie üldisele seisundile võib teie arst kohandada Lenalidomide Auxilia annust või peatada teie ravi. Kui teie ha igus on diagnoositud esmakordselt, võib arst hinnata teie ravi ka teie vanuse ja muude olemasolevate seisundite põhjal. Veredoonoriks olemine Te ei tohi ravi ajal ja vähemalt 7 päeva pärast ravi lõppemist olla veredoonor. Lapsed ja noorukid Lenalidomide Auxilia’t ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel vanuses kuni 18 aastat. Eakad ja neeruhäiretega patsiendid Kui olete 75-aastane või vanem või kui teil on mõõdukas või raske neeruhaigus, kontrollib arst teid hoolikalt enne ravi alustamist. Muud ravimid ja Lenalidomide Auxilia Teatage oma arstile või meditsiiniõele, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mis tahes muid ravimeid. Põhjus on selles, et Lenalidomide Auxilia võib mõjutada teatavate teiste ravimite toimet. Teatav ad teised ravimid võivad mõjutada ka Lenalidomide Auxilia toimet. Eelkõige öelge oma arstile või meditsiiniõele, kui te kasutate mõnda järgmist ravimit: teatavad rasestumisvastased ravimid, näiteks suukaudsed rasestumisvastased ravimid, sest need võivad oma toime kaotada, teatavad südamehäirete ravimid – näiteks digoksiin, teatavad verd vedeldavad ravimid – näiteks varfariin. Rasedus, imetamine ja rasestumisvastased vahendid – teave naistele ja meestele Rasedus Naistele, kes kasutavad Lenalidomide Auxilia’t Te ei tohi kasutada Lenalidomide Auxilia’t, kui olete rase, sest see on eeldatavalt kahjulik sündimata lapsele. Te ei tohi rasestuda Lenalidomide Auxilia kasutamise ajal. Kui te olete rasestumisvõimeline naine, peate te kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid meetodeid (vt lõik „Rasestumisvastased vahendid” ). Kui te rasestute ravi ajal Lenalidomide Auxilia’ga, peate lõpetama ravi ja teavitama kohe oma arsti. Meestele, kes kasutavad Lenalidomide Auxilia’t Kui teie partner rasestub ajal, kui te kasutate Lenalidomide Auxilia’t, peate kohe teavitama oma arsti. Teie partneril soovitatakse nõustamiseks pöörduda arsti poole. Peate kasutama ka tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik „Rasestumisvastased vahendid” ). Imetamine Te ei tohi imetada Lenalidomide Auxilia võtmise ajal, sest ei ole teada, kas Lenalidomide Auxilia imendub rinnapiima. Rasestumisvastased vahendid Naised, kes kasutavad Lenalidomide Auxilia’t Enne ravi alustamist küsige oma arstilt, kas te olete võimeline rasestuma, isegi kui arvate, et see on ebatõenäoline. Kui te võite rasestuda: kontrollitakse teie võimalikku rasestumist laboriuuringuga arstliku järelevalve all (enne igat ravi, ravi ajal vähemalt iga 4 nädala järel ja vähemalt 4 nädalat pärast ravi lõppemist), välja arvatud, kui on tõendatud, et teie munajuhad on kirurgiliselt sul etud, et munarakud ei jõuaks emakani (munajuhade steriliseerimine) JA peate kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid vähemalt 4 nädalat enne ravi alustamist, ravi ajal ja kuni vähemalt 4 nädalat pärast ravi lõppemist. Teie arst soovitab teile sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid. Mehed, kes kasutavad Lenalidomide Auxilia’t Lenalidomide Auxilia eritub inimese seemnevedelikku. Kui teie naispartner on rase või rasestumisvõimeline ning ei kasuta tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid, peate kas utama ravi ajal ja vähemalt 7 päeva pärast ravi lõppu kondoome, isegi kui teile on tehtud vasektoomia . Autojuhtimine ja masinatega töötamine Ärge juhtige autot ega kasutage masinaid, kui tunnete pärast Lenalidomide Auxilia võt mist pearinglust , väsimust, unisust, peapööritust või teie nägemine hägustub. Lenalidomide Auxilia sisaldab laktoosi Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne selle ravimi kasutamist konsulteerima arstiga. Lenalidomide Auxilia sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes kapslis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“. Kuidas Lenalidomide Auxilia’t võtta Lenalidomide Auxilia’t peab teile määrama hulgimüeloomi või follikulaarse lümfoomi ravis kogenud eriarst. Kui Lenalidomide Auxilia’t kasutatakse hulgimüeloomi raviks patsientidel, kellele ei saa teha luuüdi siirdamist või kes on varem saanud muud ravi, võ e takse seda koos teiste ravimitega (vt lõik 1 „Milleks Lenalidomide Auxilia’t kasutatakse“). Kui Lenalidomide Auxilia’t kasutatakse hulgimüeloomi raviks patsientidel, kellele on tehtud luuüdi siirdamine, võe takse seda üksikravimina. Kui Lenalidomide Auxilia ’ t kasutatakse follikulaarse lümfoomi raviks, võetakse seda koos teise ravimi, rituksimabiga. Võtke Lenalidomide Auxilia’t alati täpselt nii, nagu arst on teile selgita nud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kui te võtate Lenalidomide Auxilia’t koos teiste ravimitega, peate lugema lisateavet nende kasutamise ja toimete kohta nende ravimite pakendi infolehtedest. Ravitsükkel Lenalidomide Auxilia ’ t võetakse teatavatel päevadel 3 -nädala (2 1 -päeva ) jooksul . Iga 21 -päevast perioodi nimetatakse ravitsükliks. Olenevalt tsükli päevast võtate üht või mitut ravimit. Mõnel päeval ei võ ta te siiski ühtki ravimit. Pärast iga 2 1 -päevase tsükli lõppu peate alustama uut tsüklit, mis kestab järgmis ed 2 1 -päeva . VÕI Lenalidomide Auxilia ’ t võetakse teatavatel päevadel 4-nädala (28-päeva ) jooksul . Iga 28-päevast perioodi nimetatakse ravitsükliks. Olenevalt tsükli päevast võtate üht või mitut ravimit. Mõnel päeval ei võta te siiski ühtki ravimit. Pärast iga 28-päevase tsükli lõppu peate alustama uut tsüklit, mis kestab järgmised 28-päeva. Kui palju Lenalidomide Auxilia’t võtta Enne ravi algust ütleb arst teile: kui palju te peate Lenalidomide Auxilia’t võt ma, kas ja kui palju teisi ravimeid peate võt ma koos Lenalidomide Auxilia’ga, millisel ravitsükli päeval igat ravimit võtta . Kuidas ja millal Lenalidomide Auxilia’t võtta n eelake kapslid alla tervelt, soovitavalt koos veega. ä rge kapsleid avage, purustage ega närige. Kui Lenalidomide Auxilia katkisest kapslist satub pulbrit nahale, peske nahapiirkonda kohe hoolikalt seebi ja veega. t ervishoiut öö tajad, hooldajad ja pereliikmed peavad blistri v õ i kapsli k ä sitsemisel kandma ü hekordselt kasutatavaid kindaid. P ä rast k ä sitsemist tuleb kindad nahaga kokkupuute v ä ltimiseks ettevaatlikult eemaldada, panna suletavasse pol ü et ü leenist kilekotti j a h ä vitada vastavalt kohalikele n õ uetele. Seej ä rel tuleb k ä si korralikult pesta seebi ja veega. Rasedad v õ i naised, kes arvavad, et v õ ivad olla rasedad, ei tohi seda blistrit v õ i kapslit k ä sitseda. k apsleid võib võtta koos toiduga või ilma . t e peate Lenalidomide Auxilia’t võt ma ettenähtud päevadel ligikaudu samal kellaajal. Selle ravimi võt mine Kapsli blistrist väljavõtmiseks: suruge läbi fooliumi välja ainult kapsli üks ots, ärge vajutage kapsli keskele, sest kapsel võib puruneda. Ravi kestus Lenalidomide Auxilia’ga Lenalidomide Auxilia’t võetakse ravitsüklitena; iga tsükkel kestab 21 või 28 päeva (vt ülalolevat teavet „Ravitsükkel”).Te peate jätkama ravitsükleid, kuni arst käsib teil lõp etada. Kui te võ tate Lenalidomide Auxilia’t rohkem , kui ette nähtud Kui te võtate Lenalidomide Auxilia’t rohkem, kui oli ette nähtud, informeerige sellest kohe oma arsti. Kui te unustate Lenalidomide Auxilia’t võtta Kui te unustate Lenalidomide Auxilia’t võtta tavapärasel ajal ja möödunud on vähem kui 12 tundi – võtke kapsel otsekohe sisse; möödunud on rohkem kui 12 tundi – ärge kapslit sisse võtke. Võtke järgmine kapsel järgmisel päeval tavalisel ajal. Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Võimalikud kõrvaltoimed Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Kui täheldate mõnda alljärgnevatest tõsistest kõrvaltoimetest, lõpetage Lenalidomide Auxilia võtmine ja pöörduge viivitamatult arsti poole, sest võite vajada kiiresti ravi: nõgestõbi, lööve, silmade, suu või näo turse, hingamisraskused või sügelus, mis võivad olla raske te allergilis t e reaktsiooni de (angioödeemi ja anafülaktilise reaktsiooni) s ümptomid; raske allergiline reaktsioon, mis võib alata lööbena ühes t kehapiirkonnas t , kuid levib üle kogu keha ja põhjustab ulatuslikku nahakahjustust (Stevensi-Johnsoni sündroom ja/või toksiline epidermaalne nekrolüüs); laiaulatuslik lööv e, kõrge kehatemperatuur, maksaensüümide aktiivsuse tõus, kõrvalekalded vereanalüüsis (eosinofiilia), suurenenud lümfisõlmed ja teisi elundeid haaravad sümptomid (ravimireaktsioon koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega , mida teatakse kui DRESS või ravimi ülitundlikkusreaktsioon). Vt ka lõik 2. Teavitage oma arsti viivitamatult , kui te märkate mõnda j ä rgneva test t õ sis test k õ rvaltoime test : palavik, külmavärinad, kurguvalu, köha, suuhaavandid või ükskõik millised muud nakkuse, sealhulgas verenakkuse (sepsise) sümptomid; verejooks või verevalumid, ilma et oleksite vigastada saanud; valu rindkeres või jalavalu; õhupuudus; luuvalu, lihasnõrkus, segasus või väsimus, mis võib tuleneda vere kõrgest kaltsiumisisaldusest. Lenalidomide Auxilia võib vähendada nende vere valgeliblede arvu, mis võitlevad nakkuste vastu, ja ka nende vererakkude arvu, mis aitavad kaasa vere hüübimisele (tr ombotsüüdid), mis võib põhjustada veritsemishäire id , näiteks ninaverejooks ja verevalumite tekkimi ne . Lenalidomide Auxilia võib põhjustada ka vere hüüvete teket veenides (tromboos). Muud kõrvaltoimed Tähtis on võtta arvesse, et vähestel patsientidel võib tekkida täiendavaid vähivorme ning on võimalik, et ravi Lenalidomide Auxilia’ga võib seda riski suurendada, seetõttu peab teie arst hindama teile Lenalidomide Auxilia määramisel hoolikalt kasu ja riski suhet. Väga sage li esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st): vere punaliblede arvu vähenemine, mis võib põhjustada aneemiat, mille tõttu tekib väsimus ja nõrkus; lööbed, sügelus; lihaskrambid, lihasnõrkus , lihasevalud, luuvalu, liigesevalu, seljavalu , valu kätes ja jalgades ; üldine turse, sealhulgas käte ja jalgade turse; nõrkus, väsimus; palavik ja gripilaadsed sümptomid, sealhulgas palavik, lihasevalu, peavalu, kõrvavalu , köha ja külmavärinad; tuimus-, kipitus- või põletustunne nahal, jalgade või käte valu, pea ringlus , värisemine, söögi isu vähenemine, maitsetundlikkuse muutused; valu suurenemine , kasvaja suuruse või seda ümbritseva naha punetuse lisandumine; kehakaalu langus; kõhukinnisus, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, kõrvetised; vere kaaliumi - või kaltsiumi- ja/või naatriumi sisalduse langus; kilpnäärme normaalse funktsiooni vähenemine; säärevalu (mis võib olla tromboosi sümptom), valu rindkeres või õhupuudus (mis võib olla kopsuveresoontes tekkinud vere hüüvete ehk kopsuarteri trombemboolia sümptom); igat liiki infektsioonid , sealhulgas ninakõrvalurgete infektsioonid, kopsude ja ülemiste hingamisteede infektsioon ; õhupuudus; nägemise hägustumine; hägusus silmades (katarakt); neeruhäired , sealhulgas neerude funktsioonihäire või normaalse funktsiooni mittepüsimine; maksafunktsiooni analüüside kõrvalekalded; maksatalitluse laboratoorsete näitajate tõus; verevalkude muutused, mis võivad põhjustada arterite turset (vaskuliit); veresuhkru sisalduse tõus (diabeet); veresuhkru sisalduse langus; peavalu; ninaverejooks; nahakuivus; depressioon, meeleolu muutus, unehäired; köha; vererõhu langus; ebamäärane ebamugavustunne kehas, halb enesetunne; suu põletik ja valulikkus, suukuivus; veetustumine. Sage li esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st): vere punaliblede hävimine (hemolüütiline aneemia); teatavat tüüpi nahakasvajad; igemete veritsemine, mao- või sooleverejooks; kõrgenenud vererõhk, südametegevuse aeglustumine või kiirenemine või rütmihäired; vere punaliblede normaalsel ja ebanormaalsel lagunemisel vabaneva aine sisalduse suurenemine; kehas põletikku näitavate valkude sisald use suurenemine; naha tumenemine , naha värvimuutus nahaaluse veritsemise tõttu, tavaliselt verevalumi tõttu , verega täitunud nahaturse; verevalum; vere kusihappesisalduse suurenemine; nahalööbed, naha punetus, pragunemine, ketendamine või koorumine, nõgestõbi; suurenenud higistamine, öine higistamine; neelamisraskused, kurguvalu, hääle kvaliteediga seotud raskused või häälemuutused; nohu; tavalisest palju suurem või väiksem uriini teke või uriinipidamatus; vere sisaldumine uriinis; õhupuudus, eriti lamavas asendis (mis võib olla südamepuudulikkuse sümptom); erektsiooni saavutamise raskus; insult, minestamine, vertiigo (sisekõrva häire, mis tekitab tunde , et kõik k eerleb ), ajutine teadvuse kaotus; valu rindkeres, mis levib käsivartesse, kaela, lõua, selja või kõhu piirkonda, higistamine ja õhupuudus, iiveldus või oksendamine, mis võivad olla müokardiinfarkti sümptomid; lihasnõrkus, energiapuudus ; kaelavalu, valu rindkeres; külmavärinad; liigeste turse; sapi vool maksast aeglustunud või takistatud; fosfaadi- või magneesiumi sisalduse langus veres; kõnehäire; maksakahjustus; tasakaaluhäired, liikumisraskused; kurtus, kohin kõrvus (tinnitus); närvivalu; ebameeldiv ebanormaalne tunne, eriti puudutamisel; organismi liiga suur rauasisaldus; janu; segasus; hambavalu; kukkumine, mis võib vigastuse põhjustada. Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st): koljusisene verejooks; vereringehäired; nägemise kadumine; sugutungi (libiido) kadumine; uriinihulga suurenemine koos luuvalu ja nõrkusega, mis võivad olla neerutalitluse häire (Fanconi sündroomi) sümptomid; naha, limaskestade v õ i silmade kollaseks v ä rvumine (kollat õ bi), hele v ä ljaheide, tume uriin, nahakihelus, l öö ve, k õ hupiirkonna valu v õ i turse – need v õ ivad olla maksakahjustuse (maksapuudulikkuse) s ü mptom id; maovalu, puhitus või kõhulahtisus, mis võivad olla jämesoolepõletiku (ehk koliit või tüfliit) sümptomid; neerurakkude kahjustus ( ehk neerut uubulite nekroos) ; naha värvimuutused, tundlikkus päikesevalguse suhtes; kasvaja lahustussündroom – ainevahetusega seotud tüsistused, mis võivad tekkida vähiravi ajal ja mõnikord ka ilma ravita. Neid tüsistusi põhjustavad hävivate vähirakkude laguproduktid ja need võivad väljenduda järgmiste nähtudena: muutused vere keemilises koostises; kõrge kaaliumi-, fosfori-, kusihappesisaldus ja madal kaltsiumisisaldus, mis põhjustavad muutusi neerutalitluses või südametegevuses , krampe ja võivad mõnikord lõppeda surmaga ; vererõhu tõus kopse varustavates veresoontes (pulmonaalne hüpertensioon ). Teadmata kõrvaltoimed (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel): äkiline või kerge, kuid tugevnev valu ülakõhus ja/või seljas, mis püsib mõne päeva ja millega võivad kaasneda iiveldus, oksendamine, palavik ja pulsi kiirenemine - n eid sümptomeid võib põhjustada kõhunäärme põletik; vilistav hingamine, õhupuudus või kuiv köha – neid sümptomeid võib põhjustada kopsukoe põletik; harva on täheldatud lihaste lagunemist (lihaste valu, nõrkus või tursed), mis võivad põhjustada probleeme neerudega (rabdomüolüüs), mõned neist juhul, kui Lenalidomide Auxilia’t võeti koos statiiniga (ravim, mis langetab kolesterooli tas et); nahakahjustus, mida põhjustab väikeste veresoonte põletik, koos liiges e valu ja palavikuga (leukotsütoklastiline vaskuliit); mao- või seedekulgla seina purunemine. See võib põhjustada väga tõsise infektsiooni. Öelge oma arstile, kui teil tekivad tuge v kõhu valu, palavik, iiveldus, oksendamine, veri väljaheites või muutused sooletegevuses ; viirusinfektsioonid, sealhulgas Herpes zoster (ehk vöötohatis, valulikku villist nahalöövet põhjustav viirushaigus) ja B-hepatiidi kordumine (võib põhjustada naha ja silmade kollaseks muutumist, uriini tumepruuni värvust, valu paremal pool kõhupiirkonnas, palavikku ja iiveldust või oksendamist); siirdatud elundi (nt neer, süda) äratõuge. Kõrvaltoimetest tea tamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise tea tada www.ravimiamet.ee kaudu. Tea tades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest. Kuidas Lenalidomide Auxilia’t säilitada Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blistril ja karbil pärast „EXP”. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Ärge kasutage seda ravimit, kui täheldate pakendi vigastusi või rikkumise märke. Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka . Kasutamata jäänud ravimid tagastage apteeki. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda. Pakendi sisu ja muu teave Mida Lenalidomide Auxilia sisaldab Lenalidomide Auxilia 5 mg kõvakapslid: Toimeaine on lenalidomiid . Iga kapsel sisaldab 5 mg lenalidomiidi . Abiained on: kapsli sisu: laktoos , mikrokristalliline tselluloos, naatriumkroskarmelloos ja magneesiumstearaat ; kapsli kest: želatiin ja titaandioksiid (E171); trükivärv: šellak, propüleenglükool, kaaliumhüdroksiid ja must rau doksiid (E172). Lenalidomide Auxilia 10 mg kõvakapslid: Toimeaine on lenalidomiid . Iga kapsel sisaldab 10 mg lenalidomiidi . Abiained on: kapsli sisu: laktoos , mikrokristalliline tselluloos, naatriumkroskarmelloos ja magneesiumstearaat ; kapsli kest: želatiin, titaandioksiid (E171), indigokarmiin (E132) ja kollane raudoksiid (E172); trükivärv: šellak, propüleenglükool, kaaliumhüdroksiid ja must raudoksiid (E172). Lenalidomide Auxilia 15 mg kõvakapslid: Toimeaine on lenalidomiid . Iga kapsel sisaldab 15 mg lenalidomiidi . Abiained on: kapsli sisu: laktoos , mikrokristalliline tselluloos, naatriumkroskarmelloos ja magneesiumstearaat ; kapsli kest: želatiin, titaandioksiid (E171) ja indigokarmiin (E132); trükivärv: šellak, propüleenglükool, kaaliumhüdroksiid ja must raudoksiid (E172). Lenalidomide Auxilia 25 mg kõvakapslid: Toimeaine on lenalidomiid . Iga kapsel sisaldab 25 mg lenalidomiidi . Abiained on: kapsli sisu: laktoos , mikrokristalliline tselluloos, naatriumkroskarmelloos ja magneesiumstearaat ; kapsli kest: želatiin ja titaandioksiid (E171); trükivärv: šellak, propüleenglükool, kaaliumhüdroksiid ja must raudoksiid (E172). Kuidas Lenalidomide Auxilia välja näeb ja pakendi sisu Lenalidomide Auxilia 5 mg kõvakapslid on valge läbipaistmatu kapslikeha ja kapslikaanega ning märgistusega "L9NL" ja "5". Kõvakapsli pikkus on ligikaudu 18,0 mm. Lenalidomide Auxilia 10 mg kõvakapslid on kollase läbipaistmatu kapslikeha ning rohelise kuni helerohelise läbipa istmatu kapslikaanega, märgistusega „L9NL" ja "10“. Kõvakapsli pikkus on ligikaudu 21,7 mm. Lenalidomide Auxilia 15 mg kõvakapslid on valge läbipaistmatu kapslikeha ja sinise kuni helesinise läbipaistmatu kapslikaanega, märgistusega „L9NL" ja „15“. Kõvakapsli pikkus on ligikaudu 21,7 mm. Lenalidomide Auxilia 25 mg kõvakapslid on valge läbipaistmatu kapslikeha ja ka pslikaanega ning märgistusega "L9NL" ja "25". Kõvakapsli pikkus on ligikaudu 21,7 mm. Pakend sisaldab 7, 14, 21, 28 või 42 kapslit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil. Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Auxilia Pharma OÜ Salme 33, 50106 Tartu, Eesti Tootja d Synthon B.V Microweg 22, 6545CM Nijmegen, Holland Synthon Hispania S.L. Castello 1, Poligono Las Salinas, 08830 Sant Boi de Llobregat, Hispaania Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole: Auxilia Pharma OÜ Tel: +372 605 0007 Infoleht on viimati uuendatud aprillis 2023. VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED K ARP 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Lenalidomide Auxilia 5 mg kõvakapslid Lenalidomide Auxilia 10 mg kõvakapslid Lenalidomide Auxilia 15 mg kõvakapslid Lenalidomide Auxilia 25 mg kõvakapslid Lenalidomiid 2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS Iga kapsel sisaldab 5 mg lenalidomiidi . Iga kapsel sisaldab 10 mg lenalidomiidi . Iga kapsel sisaldab 15 mg lenalidomiidi . Iga kapsel sisaldab 25 mg lenalidomiidi . 3. ABIAINED Sisaldab laktoosi ja naatriumi. Lisateavet vt infolehelt. 4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS 7 kõvakapslit 14 kõvakapslit 21 kõvakapslit 28 kõvakapslit 42 kõvakapslit 5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D) Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. 6. ERIHOIATUS, ET RAVIM IT TULEB HOIDA LASTE E E ST VARJATUD JA KÄTT ES AAMATUS KOHAS Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. 7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL) HOIATUS! Raskete sünnidefektide oht. Mitte kasutada raseduse ega imetamise ajal. Peate järgima Lenalidomide Auxilia raseduse ennetusprogrammi. 8. KÕLBLIKKUSAEG EXP : 9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED 10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI S E LL ES T TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAM I S EKS, VASTAVA LT VAJADUSELE Kasutamata ravim tagastage apteeki hävitamiseks . 11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS Auxilia Pharma OÜ Salme 33 50106 Tartu Eesti 12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID) 5 mg Müügiloa nr: 974018 10 mg Müügiloa nr: 974118 15 mg Müügiloa nr: 974218 25 mg Müügiloa nr: 974318 13. PARTII NUMBER LOT : 14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED Retseptiravim. 15. KASUTUSJUHEND 16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS) l enalidomide a uxilia 5 mg l enalidomide a uxilia 10 mg l enalidomide a uxilia 15 mg l enalidomide a uxilia 25 mg 17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit. 18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED PC: SN: NN: MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL BLISTERPAKEND 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Lenalidomide Auxilia 5 mg kõvakapslid Lenalidomide Auxilia 10 mg kõvakapslid Lenalidomide Auxilia 15 mg kõvakapslid Lenalidomide Auxilia 25 mg kõvakapslid Lenalidomiid 2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI Auxilia Pharma OÜ logo 3. KÕLBLIKKUSAEG EXP : 4. PARTII NUMBER LOT : 5. MUU Lisa – Riskijuhtimissüsteemi meetmed ravimi ohutu kasutamise tagamiseks 1. Enne ravimi turuletulekut peab müügiloa hoidja Ravimiametiga kokku leppima kontrollitud jaotussüsteemi üksikasjad ja rakendama selle programmi üleriigiliselt, tagades, et: • enne turustamise algust saavad k õ ik lenalidomiid i v ä lja kirjutada kavatsevad arstid ja lenalidomiid i väljastada võivad apteekrid tervishoiuspetsialistidele mõeldud otseteatise, mille kirjeldus on allpool; • enne väljakirjutamist (ja kohaldatavuse korral ja kokkuleppel riikliku pädeva asutusega enne v ä ljastamist) saavad k õ ik lenalidomiid i v ä lja kirjutada kavatsevad tervishoiuspetsialistid arsti infopaketi, milles on: - tervi shoiuspetsialisti teabematerjal; - patsi entidele mõeldud õppematerjalid; - patsiendikaardid; - ravimi omaduste kokkuvõte, pakendi infoleht ja pakendi märgistus. 2. Müügiloa hoidja peab Eestis raken dama raseduse ennetusprogrammi . Raseduse ennetusprogrammi üksikasjad peavad olema kooskõlastatud Ravimaimetiga ning kohaldatud enne ravimi turuletulekut . 3. Müügiloa hoidja peab kooskõlastama tervishoiuspetsialistidele mõeldud otseteatise ja arsti infopaketi lõpliku teksti sisu Ravimiametiga ja tagama, et need materjalid sisaldavad allpool kirjeldatud võtmeelemente. 4. Müügiloa hoidja peab kokku leppima patsiendikaardi süsteemi rakendamise . 5. Müügiloa hoidja peab iga-aastaselt monitoorima lenalidomiidi kasutamist raseduse ajal ning raseduse ennetusprogrammi efektiivsust. Raseduse ennetusprogrammi efektiivsuse hindamiseks tuleb koostada aruanne globaalsel tasandil kõigi riikide kohta, kus meetmeid nõutakse. Kaaluda tuleb indikaatorite kahte kategooriat: protsessi indikaatorid (levitamise mõõdikud) ja tulemuse indikaatorid ( turuletulekujärgselt spontaanselt teatatud spetsiifiliste kõrvaltoimete teatamise määr ja teatiste analüüs). Tuvastatakse kõik täiendavate riskivähendamise meetmete ebaõnnestumise näitajad, samuti ravimi ja spetsiifilise riski vahelise seose uued aspektid. Iga-aastaselt tuleb hinnata ka lenalidomiidi näidustusevälist kasutamist. Järgmised võtmeelemendid peavad olema hõlmatud Tervishoiuspetsialistidele mõeldud otseteatised Turuletulekueelses tervishoiuspetsialistidele mõeldud otseteatises on järgmised kaks osa: • Põhitekst, milles on kokku lepitud inimravimite komiteega. • Ravimiametiga kokku lepitud riiklikud erinõuded järgmistes küsimustes: o ravimi jaotussüsteem, o k õ igi n õ uete t ä itmise tagamine enne lenalidomiid i v ä ljastamise algust. Tervishoiuspetsialisti infopakett Tervishoiuspetsialisti infopaketis on järgmine teave: • lühike taustateave lenalidomiidi ja selle kinnitatud näidustuse kohta; • annustamine; • retseptiga määratud ravi maksimaalne kestus - rasestumisvõimelistel naistel 4 nädalat, - meestel ja mitterasestumisvõimelistel naistel 12 nädalat, • vajadus ära hoida loote kokkupuutumine lenalidomiidiga selle teratogeensuse tõttu loomkatsetes ning lenalidomiidi eeldatava teratogeense toime tõttu inimestele, k.a uuringu CC-5013-TOX-004 tulemuste kokkuvõte; • tervishoiuspetsialisti kohustused lenalidomiid i v ä ljakirjutamisel: - patsientide kõikehõlmava teavitamise ja nõustamise vajadus, - patsient peab olema suuteline j ä rgmina lenalidomiid i ohutu kasutamise n õ udeid, - vajadus varustada patsiendid asjakohase õppematerjali ja patsiendikaardiga. • Ohutusteave kõigi patsientide osas: - mittevajaliku ravimi hävitamine; - vastava riigi erin õ uded lenalidomiid i välja kirjutamisel; - mantelrakulise lümfoomiga patsientidel esineva kasvaja ägenemisreaktsiooni riski kirjeldus; - ägedaks müeloidleukeemiaks progresseerumise riski kirjeldus müelodüsplastilise sündroomiga patsientidel, sealhulgas esinemissagedused kliinilistes uuringutes - teiste primaarsete pahaloomuliste kasvajate riski kirjeldus. • Raseduse ennetusprogrammi (PPP) kirjeldus ja patsientide rühmitamine soo ja fertiilsuse põhjal - PPP rakendamise algoritm; - rasestumisvõimelise naise määratlus ja mida peab arst tegema, kui fertiilsus ei ole teada. • Ohutusteave rasestumisvõimelistele naistele - vajadus vältida loote kokkupuutumist lenalidomiidiga ; - raseduse ennetusprogrammi (PPP) kirjeldus; - tõhusa rasestumisvastast meetodi kasutamise vajadus (ka amenorröaga naistel) ja tõhusa rasestumisvastase meetodi määratlus; - rasedustestide kord: ▪ teave sobivate testide kohta; ▪ ravieelne testimine; ▪ testimine ravi ajal vastavalt kasutatavale rasestumisvastasele meetodile; ▪ ravijärgne testimine; - vajadus l õ petada otsekohe ravi lenalidomiid iga raseduse kahtlusel; - vajadus teavitada otsekohe raviarsti raseduse kahtlusest. • Ohutusteave meestele - vajadus vältida loote kokkupuutumist lenalidomiidiga ; - kondoomi kasutamise vajadus vahekorras raseda või rasestumisvõimelise naispartneriga, kes ei kasuta efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (isegi juhul, kui mehele on tehtud vasektoomia ): ▪ ravi ajal lenalidomiid iga ; ▪ ühe nädala jooksul pärast viimast annust; - vajadus teavitada otsekohe raviarsti partneri rases tumisest mehe ravi ajal lenalidomiid iga või lühikest aega pärast ravi. • Nõuded rasestumise korral - juhised lõpetada rasestumisvõimelistel naistel otsekohe ravi lenalidomiid iga raseduse kahtlusel; - vajadus konsulteerida teratoloogiaspetsialisti või teratoloogias kogenud arstiga diagnostiliseks hindamiseks ja nõustamiseks; - kohalikud kontaktandmed raseduse kahtlusest teatamiseks; - rasedusest teavitamise vorm. • Kontroll-loend arstile , et tagada patsiendi asjakohane nõustamine ravi, rasestumisvastaste meetodite ja raseduse vältimise kohta vastavalt soole ja fertiilsusseisundile. • Kõrvaltoimetest teatamise vorm T äiendavad küsimustikud järgmiste spetsiaalsete kõrvaltoimete hindamiseks: - Tõsine infektsioon neutropeenia tõttu - tei ne primaar ne pahaloomuli ne kasvaja - südame puudulikkus ja südame rütmihäired - isheemiline südamehaigus (sh müokardi infarkt) - teratogeensus Patsientide teabematerjalid Patsientide teabematerjale peab olema 3 eri tüüpi: • bro šüür rasestumisv õ imelistele naispatsientidele; • bro šüür rasestumisv õ imetutele naispatsientidele; • bro šüür meespatsientidele. K õ ik patsiendi bro šüür id peavad sisaldama j ä rgmist teavet: • Lenalidomiid on teratogeenne loomadele ja on eeldatavalt teratogeenne inimestele; • patsiendikaardi kirjeldus ja selle vajalikkuse põhjendus; • mittevajaliku ravimi hävitamine; • juhised lenalidomiidi käsitsemiseks patsientidele, hooldajatele ja pereliikmetele; • riiklikud v õ i muud erin õ uded lenalidomiid i v ä ljakirjutamisel; • patsient ei tohi anda lenalidomiid i kellelegi teisele; • patsiendil ei ole lubatud olla veredoonor; • patsient peab informeerima oma arsti kõigist kõrvaltoimetest; • ravimi ohutuse kohta teabe kogumiseks ja selle õige kasutamise jälgimiseks viiakse läbi uuring; ning et müelodüsplastilise sündroomiga patsiendid tuleb kaasata sellesse uuringusse enne ravi alustamist lenalidomiid iga Lisaks peab eri patsiendir ü hmade bro šüürides olema j ä rgmine teave: Brošüür rasestumisv õ imelistele naistele • vajadus vältida loote kokkupuutumist lenalidomiidiga ; • raseduse ennetusprogrammi (PPP) kirjeldus; • tõhusa rasestumisvastast meetodi kasutamise vajadus (ka amenorröaga naistel) ja tõhusa rasestumisvastase meetodi määratlus; • rasedustestide kord: - ravieelne testimine; - testimine ravi ajal iga 4 nädala järel, väljaarvatud munajuha tõendatud steriliseerimise korral; - ravijärgne testimine; - vajadus lõpetada otsekohe ravi lenalidomiid iga raseduse kahtlusel; - vajadus teavitada otsekohe raviarsti raseduse kahtlusest; Brošüür meestele • vajadus vältida loote kokkupuutumist lenalidomiidiga ; • kondoomi kasutamise vajadus vahekorras raseda või rasestumisvõimelise naispartneriga, kes ei kasuta efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (isegi juhul, kui mehele on tehtud vasektoomia ): - ravi ajal lenalidomiid iga ; - ühe nädala jooksul pärast viimast annust; • vajadus teavitada raviarsti viivitamatult partneri rasestumisest. Patsiendikaart Patsiendikaart peab sisaldama järgmisi elemente: • tõestus, et vastav nõustamine on toimunud; • dokumenteeritud fertiilsusseisund; • rasedu stestide kuupäevad ja tulemused. Snovi Group SIA Ilukstes Iela 54 K-3 66 1082 Riga 03.04.2023 nr ML-4/974318 Läti [email protected] OTSUS Müügiloa väljastamiseks detsentraliseeritud müügiloa uuendamise menetluses Ravimiamet, võttes aluseks ravimite müügilubade komisjonile 10.03.2023 arvamuse andmiseks esitatud müügilubade osakonna hinnangu ravimi efektiivsuse, ohutuse ja kvaliteedi kohta, ravimite müügilubade komisjoni 17.03.2023 protokolli ning tuginedes ravimiseaduse § 68 lõigetele 3 ja 4, § 69 lõigetele 1 ja 2, § 70 lõigetele 1, 3 ja 4, § 71 lõigetele 2 ja 3, § 72, § 73 lõigetele 1 ja 3, otsustab välja anda ravimi tähtajatu kehtivusega müügiloa tingimusel, et riskijuhtimissüsteemi täiendatakse meetmetega ravimi ohutu kasutamise tagamiseks: ravimi nimetus LENALIDOMIDE AUXILIA tugevus ja ravimvorm 25 mg kõvakapsel toimeaine lenalidomiid müügiloa number 974318 ravimi klassifikatsioon retseptiravim pakendisuurus 7, 14, 21, 28, 42 kapslit kõlblikkusaeg 36 kuud müügiloa hoidja Auxilia Pharma OÜ Salme Tn 33 50106 Tartu Linn Tartu Maakond Eesti ravimipartii väljastamiseks vabastamise eest vastutavad tootjad Orion Corporation Orionintie 1 02200 Espoo Helsinki-Uusimaa Soome Synthon B.V. Microweg 22 Nooruse 1 / 50411 Tartu / 737 4140 / [email protected] / www.ravimiamet.ee / Registrikood 70003477 6545 CM Nijmegen Holland Synthon Hispania S.L. Poligon Les Salines Calle De Castello 1 08830 Sant Boi De Llobregat Barcelona Hispaania Koos müügiloa andmisega kinnitab Ravimiamet ravimi omaduste kokkuvõtte, pakendi infolehe, pakendi märgistuse ja riskijuhtimissüsteemi meetmed ravimi ohutu kasutamise tagamiseks ning need on käesoleva otsuse lisad. Müügiloa väljaandmise tingimuseks ravimiseaduse § 70 lõike 4 punkti 1 kohaselt on käesoleva otsuse lisas 4 toodud meetmed, mida tuleb rakendada ravimi ohutu kasutamise tagamiseks. Perioodilise ohutusaruande esitamise kuupäevad ja sageduse määrab Euroopa Ravimiameti riskihindamise komitee ja need avaldatakse www.ema.europa.eu ning on käesoleva otsuse osa. Vaide käesolevale otsusele saab esitada Ravimiametile 30 päeva jooksul arvates otsuse teatavakstegemisest. Kui otsuse saaja soovib otsust vaidlustada halduskohtus, võib ta vastavalt halduskohtumenetluse seadustiku § 7 lõikele 1 ja 46 lõikele 1 esitada kaebuse otsuse peale Tartu Halduskohtule 30 päeva jooksul otsuse teatavaks tegemisest arvates. (allkirjastatud digitaalselt) Ravimiamet Lisad: 1. Ravimi omaduste kokkuvõte; 2. Pakendi infoleht; 3. Pakendi märgistus; 4. Riskijuhtimissüsteemi meetmed ravimi ohutu kasutamise tagamiseks. Aiki Rümmel [email protected] 2 (2) RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE RAVIMPREPARAADI NIMETUS Lenalidomide Auxilia 5 mg kõvakapslid Lenalidomide Auxilia 10 mg kõvakapslid Lenalidomide Auxilia 15 mg kõvakapslid Lenalidomide Auxilia 25 mg kõvakapslid KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS 5 mg kõvakapslid: Iga kapsel sisaldab 5 mg lenalidomiidi. 10 mg kõvakapslid: Iga kapsel sisaldab 10 mg lenalidomiidi. 15 mg kõvakapslid: Iga kapsel sisaldab 15 mg lenalidomiidi. 25 mg kõvakapslid: Iga kapsel sisaldab 25 mg lenalidomiidi. INN. Lenalidomidum Teadaolevat toimet omav ad abiaine d 5 mg kõvakapslid: Iga kapsel sisaldab 66,4 mg laktoosi. 10 mg kõvakapslid: Iga kapsel sisaldab 132,9 mg laktoosi. 15 mg kõvakapslid: Iga kapsel sisaldab 199,3 mg laktoosi. 25 mg kõvakapslid: Iga kapsel sisaldab 332,2 mg laktoosi. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1. RAVIMVORM Kõvakapsel. 5 mg: Valge läbipaistmatu kapslikeha ja kapslikaanega kõvakapsel pikkusega ligikaudu 18,0 mm ning märgistusega "L9NL" ja "5". 10 mg: Kollase läbipaistmatu kapslikeha ja rohelise kuni helerohelise läbipaistmatu kapslikaanega kõvakapsel pikkusega ligikaudu 21,7 mm ning märgistusega „L9NL" ja "10“. 15 mg: Valge läbipaistmatu kapslikeha ja sinise kuni helesinise läbipaistmatu kapslikaanega kõvakapsel pikkusega ligikaudu 21,7 mm ning märgistusega „L9NL" ja "15“. 25 mg: Valge läbipaistmatu kapslikeha ja kapslikaanega kõvakapsel pikkusega ligikaudu 21 ,7 mm ning märgistusega "L9NL" ja "25". KLIINILISED ANDMED Näidustused Hulgimüeloom Lenalidomiidi monoteraapia on näidustatud säilitusravina esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kellele on te osta tud autoloog ne vereloome tüvirakkude siirdamine. Lenalidomiidi kombinatsioonravi deksametasooniga või bortesomiibi ja deksametasooniga või melfalaani ja prednisooniga (vt lõik 4.2) on näidustatud eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kellele siirdamine ei ole näidustatud. Lenalidomiidi kombinatsioon deksametasooniga on näidustatud hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kes on eelnevalt saanud vähemalt ühe ravikuuri. Follikulaarne lümfoom Lenalidomi i d kombinatsioonis rituksimabiga (CD20-vastane antikeha) on näidustatud täiskasvanud patsientide raviks, kellel on (1. kuni 3a astme) follikulaarset lümfoomi varem ravitud. 4.2 Annustamine ja manustamisviise Ravi Lenalidomide Auxilia ’ ga peab toimuma vähiravis kogenud arsti järelevalve all. Kõikide allpool kirjeldatud näidustuste puhul: peab annuse muutmine põhinema kliinilisel ja laboratoorsel leiul (vt lõik 4.4); on soovitatav kohandada annust ravi ajal ja ravi taasalustamisel 3. või 4. astme trombotsütopeenia, neutropeenia või lenalidomiidiga seotud muu 3. või 4. astme toksilisuse käsitlemiseks; neutropeenia korral tuleb kaaluda kasvufaktorite kasutamist patsi endi ravis; kui unustatud annusest on möödunud vähem kui 12 tundi, võib patsient annuse sisse võtta; kui ettenähtud manustamisajast on möödunud üle 12 tunni, ei ole annuse võtmine lubatud, vaid patsiendil tuleb järgmine annus võtta järgmisel päeval ettenäh tud ajal. Annustamine Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom Lenalidomiid kombinatsioonis deksametasooniga kuni haiguse progresseerumiseni patsientidel, kellele siirdamine ei ole näidustatud Ravi lenalidomiidiga ei tohi alustada, kui neutrofiilide absoluutarv on < 1,0 x 10 9 /l ja/või trombotsüütide arv on < 50 x 10 9 /l. Soovitatav annus Lenalidomiidi soovitatav algannus on 25 mg suukaudselt üks kord ööpäevas korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval. Deksametasooni soovitatav annus on 40 mg suukaudselt üks kord ööpäevas korduvate 28-päevaste tsüklite 1., 8., 15. ja 22. päeval. Patsiendid võiva d jätkata ravi lenalidomiidi ja deksametasooniga kuni haiguse progresseerumiseni või talumatuseni. Annuse vähendamise astmed Lenalidomiid a Deksametasoon a Algannus 25 mg 40 mg Annusetase -1 20 mg 20 mg Annusetase -2 15 mg 12 mg Annusetase -3 10 mg 8 mg Annusetase -4 5 mg 4 mg Annusetase -5 2,5 mg Ei ole kohaldatav a Kummagi ravimi annust võib vähendada eraldi . Trombotsütopeenia Kui trombotsüütide arv Soovitatav tegevus l angeb tasemele< 25 x 10 9 /l Lõpetada lenalidomiidi annustamine tsükli lõpuniª t õuseb jälle ≥ 50 x 10 9 /l Ravi taasalustamisel vähendada annust ühe taseme võrra ª Kui tsükli > 15. päeval tekib annust piirav toksilisus, tuleb lenalidomiidi manustamine katkestada vähemalt käimasoleva 28 päevase tsükli lõpuni. Neutrofiilide absoluutarvud – n eutropeenia Kui neutrofiilide absoluut arv Soovitatav tegevus ª l angeb esmakordselt < 0,5 x 10 9 /l Katkesta da ravi lenalidomiidiga t õuseb jälle ≥ 1 x 10 9 /l ja neutropeenia on ainus täheldatud toksilisus e ilming Taasalusta da ravi lenalidomiidiga algannuses üks kord ööpäevas t õuseb jälle ≥ 0,5 x 10 9 /l ja lisaks neutropeeniale täheldatakse ka teisi annusest sõltuvaid hematoloogilisi toksilisus e ilminguid Taasalusta da e ravi lenalidomiidiga annusetasemel -1 üks kord ööpäevas i gal järgmisel langemisel < 0,5 x 10 9 /l Katkesta da ravi lenalidomiidiga t õuseb jälle ≥ 0,5 x 10 9 /l Taasalusta da ravi lenalidomiidiga järgmise madalama annusetasemega üks kord ööpäevas a Kui neutropeenia on mingil annusetasemel ainus toksilisuse ilming, võib arst lisada oma äranägemisel granulotsüütide kolooniaid stimuleerivat faktorit (G-CSF) ja jätta lenalidomiidi annusetaseme samaks. Hematoloogilise toksilisuse korral võib lenalidomii di annuse uuesti suurendada järgmisele, kõrgemale annusetasemele (kuni algannuseni) pärast luuüdi talitluse taastumist (hematoloogilise toksilisuse puudumine vähemalt 2 järjestikust tsüklit: uue tsükli alustamisel neutrofiilide absoluutarv ≥ 1,5 x 10 9 /l ja trombotsüütide arv ≥ 100 x 10 9 /l ) . Lenalidomiid kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga koos järgneva lenalidomiidi ja deksametasooniga kuni haiguse progresseerumiseni patsientidel, kellele siirdamine ei ole näidustatud Algne ravi: lenalidomiid kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga Ravi lenalidomiidiga kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga ei tohi alustada, kui neutrofiilide absoluutarv on < 1,0 × 10 9 /l ja/või trombotsüütide arv on < 50 × 10 9 /l. Lenalidomiidi soovitatav algannus on 25 mg suu kaudu üks kord ööpäevas iga 21-päevase tsükli 1…14. päeval kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga. Bortesomiibi tuleb manustada subkutaanse süstina (1,3 mg/m 2 kehapinna kohta) kaks korda nädalas iga 21-päevase tsükli 1., 4., 8. ja 11. päeval. Lisateavet koos lenalidomiidiga manustatavate ravimite annuse, ajakava ja annuse kohandamiste kohta vt lõigust 5.1 ja nende ravimi omaduste kokkuvõtetest. Soovitatav ravi kestus on kuni kaheksa 21-päevast ravit süklit (24 nädalat algset ravi). Ravi jätkamine: lenalidomiid kombinatsioonis deksametasooniga kuni progresseerumiseni Jätkata ravi lenalidomiidiga 25 mg suu kaudu üks kord ööpäevas korduvate 28-päevaste tsüklite 1…21. päeval kombinatsioonis deksametasooniga. Ravi tuleb jätkata kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Annuse vähendamise astmed Lenalidomiid a Algannus 25 mg Annusetase -1 20 mg Annusetase -2 15 mg Annusetase -3 10 mg Annusetase -4 5 mg Annusetase -5 2,5 mg a Kõikide ravimite annust võib vähendada teistest sõltumatult. Trombotsütopeenia Kui trombotsüütide arv Soovitatav tegevus langeb tasemele < 30 x 10 9 /l tõuseb jälle ≥ 50 x 10 9 /l Katkestada ravi lenalidomiidiga Alustada ravi lenalidomiidiga uuesti annusetasemel -1 üks kord ööpäevas igal järgmisel langemisel < 30×10 9 /l tõuseb jälle ≥ 50×10 9 /l Katkestada ravi lenalidomiidiga Alustada ravi lenalidomiidiga uuesti järgmisel madalamal annusetasemel üks kord ööpäevas Neutrofiilide absoluutarvud - n eutropeenia Kui neutrofiilide absoluutarv Soovitatav tegevus a langeb esmakordselt < 0,5 x 10 9 /l tõuseb jälle ≥ 1 x 10 9 /l ja neutropeenia on ainus täheldatud toksilisuse ilming Katkestada ravi lenalidomiidiga Taasalustada ravi lenalidomiidiga algannuses üks kord ööpäevas tõuseb jälle ≥ 0,5 x 10 9 /l ja lisaks neutropeeniale täheldatakse ka teisi annusest sõltuvaid hematoloogilisi toksilisuse ilminguid Taasalustada ravi lenalidomiidiga annusetasemel -1 üks kord ööpäevas igal järgmisel langemisel alla < 0,5 x 10 9 /l tõuseb jälle ≥ 0,5 x 10 9 /l Katkestada ravi lenalidomiidiga T aasalustada ravi lenalidomiidiga järgmise madalama annusetasemega üks kord ööpäevas. a Kui neutropeenia on mingil annusetasemel ainus toksilisuse ilming, võib arst lisada oma äranägemisel granulotsüütide kolooniaid stimuleerivat faktorit (G-CSF) ja jätta lenalidomiidi annusetaseme samaks. Lenalidomiid kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga koos järgneva lenalidomiidi säilitusraviga patsientidel, kellele siirdamine ei ole näidustatud Ravi lenalidomiidiga ei tohi alustada, kui neutrofiilide absoluutarv on < 1,5 x 10 9 /l ja/või trombotsüütide arv on < 75 x 10 9 /l. Soovitatav annus Lenalidomiidi soovitatav algannus on 10 mg üks kord ööpäevas suukaudselt korduvate 28 päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval kuni 9 tsüklit, melfalaan 0,18 mg/kg suukaudselt korduvate 28 päevaste tsüklite 1. kuni 4. päeval, prednisoon 2 mg/kg suukaudselt korduvate 28 päevaste tsüklite 1. kuni 4 päeval. Patsiente, kes on läbinud 9 ravitsüklit või kes talumatuse tõttu ei saa kombinatsio onravi lõpuni, ravitakse lenalidomiidi monoteraapiaga järgmiselt: 10 mg üks kord ööpäevas suukaudselt korduvate 28 päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval kuni haiguse progresseerumiseni. Annuse vähendamise astmed Lenalidomiid Melfalaan Prednisoon Algannus 10 mgª 0,18 mg/kg 2 mg/kg Annusetase -1 7,5 mg 0,14 mg/kg 1 mg/kg Annusetase -2 5 mg 0,10 mg/kg 0,5 mg/kg Annusetase -3 2,5 mg Ei ole kohaldatav 0,25 mg/kg ª Kui neutropeenia on mõnel annusetasemel ainus toksilisus e ilming , lisa da granulotsüütide kolooniaid stimuleeriv faktor (G-CSF) ja jät ta lenalidomiidi annusetase samaks . Trombotsütopeenia Kui trombotsüütide arv Soovitatav tegevus l angeb esmakordselt < 25 x 10 9 /l Katkesta da ravi lenalidomiidiga t õuseb jälle ≥ 25 x 10 9 /l Taasalusta da ravi lenalidomiidi ja melfalaaniga annusetasemel -1 i gal järgmisel langemisel < 30 x 10 9 /l Katkesta da ravi lenalidomiidiga t õuseb jälle ≥ 30 x 10 9 /l Taasalusta da ravi lenalidomiidiga järgmise madalama annusetasemega (annusetase -2 või -3) üks kord ööpäevas Neutrofiilide absoluutarvud – n eutropeenia Kui neutrofiilide absoluut arv Soovitatav tegevus ª l angeb esmakordselt < 0,5 x 10 9 /lª t õuseb jälle ≥ 0,5 x 10 9 /l ja neutropeenia on ainus täheldatud toksilisus e ilming Katkesta da ravi lenalidomiidiga Taasalusta da ravi lenalidomiidiga uuesti algannuses üks kord ööpäevas t õuseb jälle ≥ 0,5 x 10 9 /l ja lisaks neutropeeniale täheldatakse ka teisi annusest sõltuvaid hematoloogilisi toksilisus e ilminguid Taasalusta da ravi lenalidomiidiga annusetasemel -1 üks kord ööpäevas i gal järgmisel langemisel alla < 0,5 x 10 9 /l Katkesta da ravi lenalidomiidiga t õuseb jälle ≥ 0,5 x 10 9 /l Taasalusta da ravi lenalidomiidiga uuesti järgmisel madalamal annusetasemel üks kord ööpäevas a Kui neutropeenia on mingil annusetasemel ainus toksilisuse ilming, võib arst lisada oma äranägemisel granulotsüütide kolooniaid stimuleerivat faktorit (G-CSF) ja jätta lenalidomiidi annusetaseme samaks. Säilitusravi lenalidomiidiga patsientidel, kellele on tehtud autoloogsete tüvirakkude siirdamine Säilitusravi lenalidomiidiga võib alustada pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamise järgset piisavat hematoloogilist paranemist patsientidel, kellel puuduvad tõendid progresseerumise kohta. Ravi lenalidomiidiga ei tohi alustada, kui neutrofiilide absoluutarv on < 1,0 × 10 9 /l ja /või trombotsüütide arv on < 75 × 10 9 /l. Soovitatav annus Lenalidomiidi soovitatav algannus on 10 mg suu kaudu üks kord ööpäevas pidevalt (korduvate 28 päevaste tsüklite 1. ... 28. päeval) kuni haiguse progresseerumiseni või talumatuse tekkimiseni. Pärast lenalidomiidi säilitusravi 3 tsüklit võib annust suurendada taluvuse korral 15 mg-ni suu kaudu üks kord ööpäevas. Annuse vähendamise astmed Algannus (10 mg) Kui annust on suurendatud (15 mg) a Annusetase -1 5 mg 10 mg Annusetase -2 5 mg (päevad 1 ... 21 iga 28 päeva järel) 5 mg Annusetase -3 Ei ole kohaldatav 5 mg (päevad 1 ... 21 iga 28 päeva järel) Mitte kasutada annust alla 5 mg ( päevad 1…21 iga 28 päeva järel ) a Pärast 3 tsüklit säilitusravi lenalidomiidiga võib annust taluvuse korral suurendada 15 mg-ni suu kaudu üks kord ööpäevas. Trombotsütopeenia Kui trombotsüütide arv Soovitatav tegevus l angeb tasemele < 30 × 10 9 /l Katkesta da ravi lenalidomiidiga t õuseb jälle ≥ 30 × 10 9 /l Alusta da ravi lenalidomiidiga uuesti annusetasemel -1 üks kord ööpäevas i gal järgmisel langemisel < 30 × 10 9 /l Katkesta da ravi lenalidomiidiga t õuseb jälle ≥ 30 × 10 9 /l Alusta da ravi lenalidomiidiga uuesti järgmisel madalamal annusetasemel üks kord ööpäevas Neutrofiilide absoluutarvud – n eutropeenia Kui neutrofiilide absoluut arv Soovitatav tegevus a l angeb tasemele < 0,5 × 10 9 /l Katkesta da ravi lenalidomiidiga t õuseb jälle ≥ 0,5 × 10 9 /l Alusta da ravi lenalidomiidiga uuesti annusetasemel -1 üks kord ööpäevas i gal järgmisel langemisel < 0,5 × 10 9 /l Katkesta da ravi lenalidomiidiga t õuseb jälle ≥ 0,5 × 10 9 /l Alusta da ravi lenalidomiidiga uuesti järgmisel madalamal annusetasemel üks kord ööpäevas a Kui neutropeenia on mingil annusetasemel ainus toksilisuse ilming, võib arst lisada oma äranägemisel granulotsüütide kolooniaid stimuleerivat faktorit (G-CSF) ja jätta lenalidomiidi annusetasem e samaks. Hulgimüeloom, mida on vähemalt üks kord eelnevalt ravitud Ravi lenalidomiidiga ei tohi alustada, kui neutrofiilide absoluutarv on < 1,0 x 10 9 /l ja/või trombotsüütide arv < 75 x 10 9 /l või olenevalt luuüdi infiltreeritusest plasmarakkudega on trombotsüütide arv < 30 x 10 9 /l. Soovitatav annus Soovitatavaks algannuseks on 25 mg lenalidomiidi suukaudselt üks kord ööpäevas korduva 28 päevase tsükli 1. kuni 21. päeval. Deksametasooni soovitatav annus on 40 mg suukaudselt üks kord ööpäevas iga 28 päevase tsükli 1. kuni 4., 9. kuni 12. ja 17. kuni 20. päeval esimese 4 ravitsükli jooksul ning seejärel 40 mg üks kord ööpäevas iga 28 päeva järel 1. kuni 4. päeval. Ravimit määrav arst peab hoolikalt hindama, millist deksametasooni annus t kasutada, võttes arvesse patsiendi seisundit ja haiguse raskust. Annuse vähendamise astmed Algannus 25 mg Annusetase -1 15 mg Annusetase -2 10 mg Annusetase -3 5 mg Trombotsütopeenia Kui trombotsüütide arv Soovitatav tegevus e smakordselt langeb < 30 x 10 9 /l Katkesta da ravi lenalidomiidiga t õuseb jälle ≥ 30 x 10 9 /l Jätka ta lenalidomiidiga annusetasemel -1 i gal järgmisel langemisel < 30 x 10 9 /l Katkesta da ravi lenalidomiidiga t õuseb jälle ≥ 30 x 10 9 /l Jätka ta lenalidomiidiga ühe astme võrra väiksemal annusetasemel (annusetase -2 või -3) üks kord ööpäevas. Mitte annustada vähem kui 5 mg üks kord ööpäevas Neutrofiilide absoluutarvud – n eutropeenia Kui neutrofiilide absoluut arv Soovitatav tegevus ª e smakordselt langeb < 0,5 x 10 9 /l Katkesta da ravi lenalidomiidiga t õuseb jälle ≥ 0,5 x 10 9 /l ja kui neutropeenia on ainuke ilmnev toksilisus Jätka ta lenalidomiidiga algannuses üks kord ööpäevas Tõuseb jälle ≥ 0,5 x 10 9 /l ja kui ilmneb muu annusest sõltuv hematoloogiline toksilisus kui neutropeenia Jätka ta lenalidomiidiga annusetasemel -1 üks kord ööpäevas i gal järgmisel langemisel alla < 0,5 x 10 9 /l Katkesta da ravi lenalidomiidiga t õuseb jälle ≥ 0,5 x 10 9 /l Jätka ta lenalidomiidiga ühe astme võrra väiksemal annusetasemel (annusetase -1, -2 või -3) üks kord ööpäevas. Mitte annustada vähem kui 5 mg üks kord ööpäevas a Kui neutropeenia on mingil annusetasemel ainus toksilisuse ilming, võib arst lisada oma ära nägemisel granulotsüütide kolooniaid stimuleerivat faktorit (G-CSF) ja jätta lenalidomiidi annusetaseme samaks. Follikulaarne lümfoom Ravi lenalidomiidiga ei tohi alustada, kui neutrofiilide absoluutarv on < 1 x 10 9 /l ja/või trombotsüütide arv on < 50 x 10 9 /l, välja arvatud, kui see on sekundaarne lümfoomi infiltratsioonile luuüdisse. Soovitatav annus Lenalidomiidi soovitatav algannus on 20 mg suukaudselt üks kord ööpäevas korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval kuni 12 ravitsükli jooksul. Rituksimabi soovitatav algannus on 375 mg/m 2 intravenoosselt (i.v.) esimeses tsüklis (1., 8., 15. ja 22. päeval) üks kord nädalas ja 2. kuni 5. tsükli jooksul iga 28-päevase tsükli 1. päeval. Annuse vähendamise astmed Algannus 20 mg ük s kord ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1. kuni 21. päeval Annusetase -1 15 mg üks kord ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1. kuni 21. päeval Annusetase -2 10 mg üks kord ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1. kuni 21. päeval Annusetase -3 , 5 mg üks kord ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1. kuni 21. päeval Annuse kohandamise kohta rituksimabist põhjustatud toksilisuse korral vt vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet. Trombotsütopeenia Kui trombotsüütide arv Soovitatav tegevus langeb tasemele < 50 × 10 9 /l tõuseb jälle ≥ 50 × 10 9 /l igal järgmisel vähenemisel alla < 50 × 10 9 /l tõuseb jälle ≥ 50 × 10 9 /l Katkestada ravi lenalidomiidiga ja teha vähemalt iga 7 päeva järel täielik vereanalüüs Jätkata ravi lenalidomiidiga ühe astme võrra väiksemal annusetasemel (annusetase -1) Katkestada ravi lenalidomiidiga ja teha vähemalt iga 7 päeva järel täielik vereanalüüs Jätkata ravi lenalidomiidiga ühe astme võrra väiksemal annusetasemel (annusetase -2, -3). Mitte annustada madal amal annusetasemel kui -3 Neutrofiilide absoluutarvud – n eutropeenia Kui neutrofiilide absoluutarv Soovitatav tegevus a langeb tasemele <1 ,0 × 10 9 /l vähemalt 7 päevaks või väheneb <1 ,0 × 10 9 /l koos palavikuga (kehatemperatuur ≥ 38,5°C) või väheneb < 0,5 × 10 9 /l Katkestada ravi lenalidomiidiga ja teha vähemalt iga 7 päeva järel täielik vereanalüüs tõuseb jälle ≥ 1 ,0 × 10 9 /l Jätkata ravi lenalidomiidiga ühe astme võrra väiksemal annusetasemel (annusetase -1) igal järgmisel vähenemisel alla < 1 ,0 x 10 9 /l vähemalt 7 päevaks või vähenemisel < 1 ,0 x 10 9 /l koos palavikuga (kehatemperatuur ≥ 38,5°C) või vähenemisel < 0,5 x 10 9 /l tõuseb jälle ≥ 1 ,0 × 10 9 /l Katkestada ravi lenalidomiidiga ja teha vähemalt iga 7 päeva järel täielik vereanalüüs Jätkata ravi lenalidomiidiga ühe astme võrra väiksemal annusetasemel (annusetase -2, -3). Mitte annustada madalamal annusetasemel kui -3 a Kui neutropeenia on mingi l annusetasemel ainus toksilisuse ilming, võib arst lisada oma äranägemisel granulotsüütide kolooniaid stimuleerivat faktorit (G-CSF) . Follikulaarne lümfoom Kasvaja lahustussündroom Kõik patsiendid peavad saama esimese tsükli esi mesel nädalal või kliinilise näidustuse korral kauem kasvaja lahustussündroomi ennetavat ravi (allopurinool, rasburikaas või samaväärne , olenevalt raviasutuse juhistest) ja neid tuleb piisavalt hüdreerida (suu kaudu). Kasvaja lahustussündroomi suhtes jälgi miseks tuleb patsientidele teha esimese tsükli jooksul kord nädalas ja olenevalt kliinilisest näidustusest biokeemia vereanalüüsid. Ravi lenalidomiidiga võib jätkata (annuse säilitada), kui patsiendil tekib kasvaja lahustussündroom laboratoorsete näitajate põhjal või 1. astme kliiniline kasvaja lahustussündroom või jätkata ravi lenalidomiidiga arsti äranägemisel ühe taseme võrra väiksema annusega. Patsienti tuleb rohkelt intravenoosselt hüdreerida ja ravida kohalike ravijuhiste kohaselt , kuni elektrolüütide kõrvalekallete korrigeerimiseni. Hüperurikeemia vähendamiseks võidakse vajada ravi rasburikaasiga. Arsti otsusel võidakse patsient võtta haiglaravile. 2. kuni 4. astme kliinilise kasvaja lahutussündroomiga patsientidel tuleb ravi lenalidomiidiga katkestad a ja teha kord nädalas või olenevalt kliinilisest näidustusest biokeemia vereanalüüsid. Patsienti tuleb rohkelt intravenoosselt hüdreerida ja ravida kohalike ravijuhiste kohaselt , kuni elektrolüütide kõrvalekallete korrigeerimiseni. Arsti otsusel võidakse määrata ravi rasburikaasiga ja võtta patsient haiglaravile. Kui kasvaja lahustussündroom väheneb 0-astmeni, võib arsti otsusel alustada ravi lenalidomiidiga uuesti järgmisel annusetasemel (vt lõik 4.4). Kasvaja ägenemisreaktsioon (TFR, tumour flare reaction) Kasvaja ägenemisreaktsiooni 1. või 2. raskusastme korral võib arst otsustada jätkata patsiendi ravi lenalidomiidiga ilma katkestuseta või annust kohandamata. Arsti otsusel võidakse kasutada ravi mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega, piiratud aja jooksul kortikosteroididega ja/või narkootiliste analgeetikumidega. TFR 3. või 4. raskus astme korral tuleb ravi lenalidomiidiga katkestada ja alustada ravi mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega, kortikosteroididega ja/või narkootiliste analgeetikumidega. Kui TFR on taandunud ≤ 1. raskusastmeni, võib uuesti alu stada ravi lenalidomiidiga samal annusetasemel tsükli lõpuni. Patsiente võib sümptomite leevendamiseks ravida vastavalt kasvaja 1. ja 2. raskusastme TFR ravijuhendile (vt lõik 4.4). Kõik näidustused Lenalidomiidiga seotud 3. või 4. rask usastme toksilisuse korral tuleb ravi lenalidomiidiga peatada ja seda võib arsti otsusel taasalustada ühe astme võrra madalamal annusetasemel, kui toksilisus on vähenenud ≤ 2. raskusastmeni . 2. või 3. astme nahalööbe korral tuleb kaaluda ravi katkestamis t või lõpetamist lenalidomiidiga. Ravi lenalidomiidiga tuleb lõpetada angioödeemi, anafülaktilise reaktsiooni, 4. raskusastme lööbe, eksfoliatiivse või bulloosse lööbe korral või kui on Stevensi-Johnsoni sündroomi, epidermise toksilise nekrolüüsi või ravim ireaktsioon koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ( Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms , DRESS) kahtlus, ning nende reaktsioonide tõttu lõpetatud ravi ei tohi uuesti alustada. Erirühmad Lapsed Ohutusprobleemide tõttu ei tohi Lenalidomide Auxilia’t kasutada lastel ja noorukitel alates sünnist kuni vanuseni18 aastat (vt lõik 5.1). Eakad Praeguseks teadaolevad farmakokineetilised andmed on esitatud lõigus 5.2. Lenalidomiidi on kliinilistes uuringu tes kasutatud hulgimüeloomiga patsientidel, vanuses kuni 91 aastat (vt lõik 5.1). Eakatel patsientidel on neerufunktsioon suurema tõenäosusega langenud, mistõttu peab annuse valimisel olema ettevaatlik ning on mõttekas neerufunktsiooni edaspidi jälgida. Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom : patsien did , kellele siirdamine ei ole näidustatud Enne ravi kaalumist tuleb esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga 75 aastaseid ja vanemaid patsiente hoolikalt hinnata (vt lõik 4.4). Lenalidomiidi ja deksametasooni kombinatsiooniga ravitavatel patsientidel vanuses üle 75 aasta on deksametasooni algannus 20 mg üks kord ööpäevas iga 28 päevase ravitsükli 1., 8., 15. ja 22. päeval. Patsientidel vanuses üle 75 aasta, keda ravitakse lenalidomiidiga kombina tsioonis melfalaani ja prednisooniga, ei ole annuse kohandamine vajalik. 75 aastastel ja vanematel esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kellele manustati lenalidomiidi, oli sagedamini tõsiseid kõrvaltoimeid ja ravi katkestamist põhjustanud kõrvaltoimeid. Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidest talusid patsiendid vanuses üle 75 aasta kombinatsioonravi lenalidomiidiga halvemini kui noorem populatsioon. Need patsiendid katkestasid ravi talumatuse tõttu (3. või 4. raskusastme kõrval nähud ja tõsised kõrvalnähud) sagedamini kui patsiendid vanuses < 75 aastat. Hulgimüeloom : patsiendid, keda on vähemalt üks kord eelnevalt ravitud 65 - aastaste või vanemate hulgimüeloomiga patsientide osakaal ei olnud lenalidomiidi/deksametasooni ning platseebo/deksametasooni gruppide vahel oluliselt erinev. Nende ja nooremate patsientide võrdlemisel erinevusi ohutuse või efektiivsuse osas ei täheldatud, kuid eakamate isikute suuremat soodumust ei saa välistada. Follikulaarne lümfoom Follikulaarse lümfoomiga 65-aastastel või vanematel patsientidel, keda ravitakse lenalidomiidiga kombinatsioonis rituksimabiga, on kõrvaltoimete üldine esinemissagedus sarnane nende sagedusega alla 65 aasta vanustel patsientidel. Efektiivsuses nende kahe vanuserühma vah el üldisi erinevusi ei täheldatud. Neerukahjustusega patsiendid Lenalidomiid eritub eelkõige neerude kaudu; raskema neerukahjustusega patsiendid võivad taluda ravi halvemini (vt lõik 4.4). Annuse valimisel tuleb olla ettevaatlik, samuti on soovitatav jäl gida neerufunktsiooni. Kerge neerukahjustusega ja hulgimüeloomi ga või follikulaarse lümfoomiga patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Mõõduka või raske neerufunktsiooni häirega või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel on ravi algul ja kogu ravi ajal soovitatav kohandada annust vastavalt järgnevale tabelile. 3 faasi uuringutes lõppstaadiumis neeruhaigusega (kreatiniini kliirens CLcr < 30 ml/min, vajab dialüüsi) kogemusi ei ole. Hulgimüeloom Neerufunktsioon (CLcr) Annuse kohandamine Mõõdukas neerukahjustus (30 ≤ CLcr < 50 ml/min) 10 mg üks kord ööpäevas 1 Raske neerukahjustus (CLcr < 30 ml/min, mis ei vaja dialüüsi) 7,5 mg üks kord ööpäevas 2 15 mg igal teisel päeval Lõppstaadiumi neeruhaigus (CLcr < 30 ml/min, vajab dialüüsi) 5 mg üks kord ööpäevas. Dialüüsipäevadel tuleb annus manustada pärast dialüüsi. 1 Annust võib 2 ravitsükli järel suurendada 15 mg-ni üks kord ööpäevas, kui väiksem raviannus ei toimi ja patsient talub ravi hästi. 2 Riikides, kus on saadaval 7,5 mg kapsl id. Follikulaarne lümfoom Neeru funktsioon ( CLcr) Annuse kohandamine (korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval) Mõõdukas neerukahjustus (30 £ CLcr < 60 ml/min) 10 mg üks kord ööpäevas 1, 2 Raske neerukahjustus (CLcr < 30 mL/min, ei vaja dialüüsi) Andmed puuduvad 3 Lõppstaadiumis neeruhaigus (CLcr < 30 ml/min, vajab dialüüsi) Andmed puuduvad 3 1 Annust võib 2 ravitsükli järel suurendada kuni 15 mg üks kord ööpäevas, kui patsient talub ravi hästi. 2 Algannust 10 mg kasutavatel patsientidel annuse vähendamisel 3. või 4. astme neutropeenia või trombotsütopeenia või muu 3. või 4. astme toksilisuse vähendamiseks . Toksilisuse korral , mida seostatakse lenalidomiidiga, ei tohi annus olla väiksem kui 5 mg üle päeva või 2,5 mg üks kord ööpäevas. 3 Raske n eerukahjustuse või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiendid jäeti uuringust välja. Neerukahjustusega patsientidel peavad pärast ravi alustamist lenalidomiidiga järgnevad lenalidomiidi annuse muutused põhinema patsiendi individuaalsel ravimitaluvusel, nagu ülalpool kirjeldatud. Maksakahjustusega patsiendid Lenalidomiidi ei ole kahjustunud maksafunktsiooniga patsientidel vormikohaselt uuritud, samuti puuduvad spetsiifilised soovitused annustamise osas. Manustamisviis Suukaudne. Lenalidomide Auxilia kapsleid peab võtma suu kaudu ettenähtud päevadel ligikaudu samal kellaajal. Kapsleid ei tohi avada, purustada ega närida. Kapslid tuleb alla neelata tervelt, soovitavalt koos veega, toiduga või ilma. Kapsli väljutamiseks blistrist on soovitatav vajutada ainult kapsli ühele otsale, vähendades niimoodi kapsli deformeerumise või purunemise ohtu. 4.3 Vastunäidustused Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Rasedad naised. Rasestumisvõimelised naised, välja arvatud juhtu del, kus on täidetud kõik raseduse ennetusprogrammi tingimused (vt lõigud 4.4 ja 4.6). Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel Lenalidomiidi kasutamisel kombinatsioonis teiste ravimitega tuleb enne ravi alustamist tutvuda nende ravimi omaduste kokk uvõttega. Hoiatus raseduse korral Lenalidomiid on struktuurilt sarnane talidomiidiga. Talidomiid on inimesele teadaolevalt teratogeenne toimeaine, mis põhjustab raskeid ja eluohtlikke sünnidefekte. Ahvidel põhjustas lenalidomiid sarnaseid väärarendeid nag u kirjeldatud talidomiidiga (vt lõigud 4.6 ja 5.3). Lenalidomiidi kasutamisel raseduse ajal on lenalidomiid inimesele eeldatavasti teratogeenne. Kõikide patsientide puhul peavad olema täidetud raseduse ennetusprogrammi nõuded, välja arvatud juhtudel, kus on usaldusväärne tõendus selle kohta, et patsient ei ole võimeline rasestuma. Rasestumisvõimetu naise määratluskriteeriumid Naispatsienti või meespatsiendi naispartnerit tuleb pidada rasestumisvõimeliseks, välja arvatud juhtudel, kus on täidetud vähemalt üks alltoodud kriteeriumidest: vanus ≥ 50 aastat ja loomulik amenorröa ≥ 1 aasta jooksul (vähiravijärgne või imetamisaegne amenorröa ei välista fertiilsuse olemasolu) ; günekoloogi poolt tõendatud enneaegne munasarjade puudulikkus; anamnee sis bilateraalne salpingo-ooforektoomia või hüsterektoomia; XY-genotüüp, Turneri sündroom, emaka agenees. Nõustamine Rasestumisvõimelistele naistele on lenalidomiid vastunäidustatud, välja arvatud juhtudel, kus on täidetud kõik alltoodud tingimused: patsi ent saab aru eeldatavast teratogeensusohust sündimata lapsele; patsient saab aru efektiivse katkestusteta ravieelse kontratseptsiooni vajalikkusest vähemalt 4 nädala jooksul enne ravi algust, kogu ravi kestel ja vähemalt 4 nädala jooksul pärast ravi lõppu; isegi kui rasestumisvõimelisel naisel on amenorröa, peab ta järgima efektiivse kontratseptsiooni nõuet; patsient peab olema võimeline rakendama efektiivse kontratseptsiooni meetmeid; patsienti on teavitatud ning ta on aru saanud raseduse potentsiaalsetest tagajärgedest ja vajadusest potentsiaalse rasestumise korral viivitamatult pidada nõu arstiga; patsient saab aru ravi alustamise vajalikkusest, niipea kui lenalidomiid on väljastatud pärast rasedust välistavat laboriuuringut; patsient saab aru rasedust vä listava laboriuuringu vajalikkusest ja nõustub selle tegemisega iga vähemalt 4 nädala järel, välja arvatud tõendatud munajuhade kirurgilise sulgemise puhul; patsient kinnitab, et saab aru lenalidomiidi kasutamisega kaasnevatest ohtudest ja vajalikest e ttevaatusabinõudest. Lenalidomiidiga ravitavate meespatsientide farmakokineetilised andmed näitasid, et lenalidomiidi sisaldub inimese spermas ravi ajal äärmiselt vähesel määral ning tervete uuritavate spermas seda 3 päeva pärast aine manustamise lõppu en am ei leidunud (vt lõik 5.2). Ettevaatusabinõuna ja arvestades pikenenud eliminatsiooniajaga erirühmi, nt neerukahjustusega isikuid, peavad kõikide lenalidomiidi manustavate meespatsientide korral olema täidetud järgmised tingimused: patsient saab aru eeld atavast teratogeensusohust, mis kaasneb seksuaalvahekorraga raseda või rasestumisvõimelise naisega; patsient saab aru kondoomi kasutamise vajalikkusest, kui ta astub seksuaalvahekorda raseda või rasestumisvõimelise naisega, kes ei kasuta efektiivset rasestumisvastast vahendit (isegi kui mehele on tehtud vasektoomia), ravi ajal ja vähemalt 7 päeva pärast manustamise katkestamist ja/või ravi lõpetamist; patsient saab aru, et kui ravi ajal Lenalidomide Auxilia’ga või vahetult pärast ravi lõpetamist tema naispartner rasestub, peab ta kohe teavitama oma raviarsti ning soovitatav on suunata naispartner hindamiseks ja nõustamiseks teratoloogiale spetsialiseerunud või selles kogenud arsti juurde. Ravimi väljakirjutaja peab rasestumisvõimeliste naiste korral tagama järgnevat: patsient järgib raseduse ennetusprogrammi nõudeid, sh on tagatud, et patsient on suuteline nendest nõuetest adekvaatselt aru saama; patsient on eelnimetatud tingimustega nõus. Kontratseptsioon Ras estumisvõimelised naised peavad kasutama vähemalt ühte tõhusat kontratseptsioonimeetodit vähemalt 4 ravieelse nädala jooksul, ravi kestel ja kuni vähemalt 4 nädala jooksul pärast ravi lenalidomiidiga, ning isegi ravi katkestamisel, v.a juhul, kui patsient peab täielikult ja pidevalt kinni seksuaalvahekorrast hoidumisest, mida kinnitatakse igal kuul. Kui tõhus kontratseptsioon puudub, tuleb patsient suunata vastava väljaõppega tervishoiuspetsialisti juurde kontratseptsioonialasele nõustamisele, et alustada k ontratseptsiooniga. Järgmine loetelu hõlmab näiteid sobivatest kontratseptsioonimeetoditest: implantaat; levonorgestreeli vabastav emakasisene vahend; medroksüprogesteroonatsetaati sisaldav depoopreparaat, munajuhade kirurgiline sulgemine (tubaalne steril isatsioon); seksuaalvahekord ainult meespatsiendiga, kellele on tehtud vasektoomia; vasektoomia peab olema kinnitatud kahe negatiivse spermaanalüüsiga; ovulatsiooni pärssivad progesterooni sisaldavad ravimid (st desogestreel). Lenalidomiidi kombinatsioonr avi saavatel hulgimüeloomiga patsientidel ja vähemal määral lenalidomiidi monoteraapiat saavatel hulgimüeloomi ga patsientidel on suurenenud risk venoosse trombemboolia tekkeks, mistõttu ei ole kombineeritud suukaudsed rasestumisvastased ravimid soovitatavad (vt ka lõik 4.5). Kui patsient juba kasutab kombineeritud suukaudset kontratseptsiooni , peab patsient minema üle ühele eelnevalt loetletud tõhusatest meetoditest. Venoosse trombemboolia risk püsib 4...6 nädala jooksul pärast suukaudse kombineeritud kontratseptsiooni katkestamist. Kontratseptiivsete steroidide efektiivsus võib väheneda kaasuva ravi korral deksametasooniga (vt lõik 4.5). Implantaadid ja levonorgestreeli vaba stavad emakasisesed vahendid on seotud suurema infektsiooniriskiga paigaldamise ajal, samuti on suurenenud ebaregulaarse tupeverejooksu risk. Profülaktilist antibiootikumravi tuleb iseäranis kaaluda neutropeeniaga patsientidel. Vaske sisaldavad emakasisesed vahendid ei ole üldiselt soovitatavad paigaldamisega kaasneva infektsiooniohu tõttu ning menstruatsiooniaegse verekaotuse ohu tõttu, mis võib halvendada neutropeenia või trombotsütopeeniaga patsientide seisundit. Rasedusuuring Vastavalt allto odule tuleb kõikidel rasestumisvõimelistel naistel teha rasedusuuring (minimaalse tundlikkusega 25 mRÜ/ml) vastavalt kohalikule praktikale ja arstliku järelevalve tingimustes. See nõue hõlmab ka rasestumisvõimelisi naisi, kes hoiduvad täielikult ja pideval t seksuaalvahekorrast. Ideaalis peaks rasedusuuringu tegemine, ravimi väljakirjutamine ja väljaostmine toimuma ühel ja samal päeval. Lenalidomiidi väljastamine rasestumisvõimelistele naistele peab toimuma 7 päeva jooksul pärast retsepti väljakirjutamist. Enne ravi alustamist Rasedusuuring meditsiinilise järelevalve all tuleb teha vastuvõtul, kus lenalidomiid välja kirjutatakse või 3 päeva jooksul enne ravimi väljakirjutamist eeldusel, et patsient on kasutanud vähemalt 4 nädala jooksul efektiivset kontratse ptsiooni. Uuring peab tagama, et patsient ei ole rase alustades ravi lenalidomiidiga. Jälgimine ja ravi lõpetamine Rasedusuuringut meditsiinilise järelevalve all tuleb korrata vähemalt iga 4 nädala järel, sh vähemalt 4 nädalat pärast ravi lõppu, välja arvatud juhul, kui on tõendatud, et patsiendi munajuhad on kirurgiliselt suletud. Need rasedusuuringud tuleb teha vastuvõtul, kus ravimit välja kirjutatakse või 3 päeva jooksul enne seda. Täiendavad ettevaatusabinõud Patsiente tuleb juhendada, et na d ei annaks seda ravimit ühelegi teisele isikule ja viiksid ravi lõppemisel kõik kasutamata kapslid tagasi apteeki ohutuks hävitamiseks. Ravi ajal ja vähemalt 7 päeva pärast ravi lõppu lenalidomiidiga ei ole patsientidel lubatud olla vere doonor. Tervishoiutöötajad ja hooldajad peavad kandma blistri või kapsli käsitsemisel ühekordselt kasutatavaid kindaid. Rasedad või naised, kes arvavad, et võivad olla rasedad, ei tohi blistrit või kapslit käsitseda (vt lõik 6.6). Teabematerjalid, piir angud ravimi määramisele ja väljastamisele Müügiloa hoidja ülesandeks on varustada tervishoiutöötajaid teabematerjalidega, et aidata patsientidel vältida loote kokkupuudet lenalidomiidiga, rõhutades lenalidomiidi eeldatavat teratogeensust, andes nõu raviee lse kontratseptsiooni osas ja juhiseid rasedusuuringute vajalikkuse kohta. Ravi määraja peab teavitama mees- ja naispatsiente eeldatavast teratogeensusohust ja raseduse ennetusprogrammis ette nähtud rangete rasestumisvastaste meetmete vajalikkusest ning an dma patsientidele asjakohase patsiendi teabematerjali, patsiendikaardi ja/või samaväärse vahendi vastavalt riiklikult kehtestatud patsiendikaardi süsteemile. Koostöös iga riigi pädeva ametiasutusega on kehtestatud riigisisene kontrollitud turustamissüsteem . Kontrollitud turustamissüsteem hõlmab patsiendikaardi ja/või samaväärse vahendi kasutamist ravimi väljakirjutamise ja väljastamise kontrollimiseks ja üksikasjalike andmete kogumist näidustuse kohta, et jälgida hoolikalt ravimi kasutamist kinnitamata kasu tusnäidustusel riigi territooriumil. Ideaaljuhul peaksid rasedusuuring, retsepti väljakirjutamine ja ravimi väljastamine toimuma kõik samal päeval. Lenalidomiidi väljastamine rasestumisvõimelisele naisele peab toimuma 7 päeva jooksul alates selle väljakirj utamisest ja pärast meditsiinilise järelevalve all tehtud rasedusuuringu negatiivset tulemust. Rasestumisvõimelisele naisele võib ravimit välja kirjutada maksimaalselt 4 ravinädalaks vastavalt ametlike näidustuste annustamisskeemidele (vt lõik 4.2) ja kõikidele teistele patsientidele maksimaalselt 12 ravinädalaks. Muud erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel Müokardiinfarkt Lenalidomiidiga ravitud patsientidel on teatatud müokardiinfarktist, eriti neil, kellel on teadaolevaid riskitegureid, ja esimese 12 kuu jooksul kombinatsioonravi korral deksametasooniga. Teadaolevate riskiteguritega, sealhulgas varasema tromboosiga patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja püüda minimeerida kõik võimalikud riskitegurid (nt suitsetamine, hüperten sioon ja hüperlipideemia). Venoosne ja arteriaalne trombemboolia Hulgimüeloomiga patsientidel suurendab lenalidomiidi ja deksametasooni kombinatsioonravi venoosse trombemboolia (eelkõige süvaveenitromboosi ja kopsuarteri trombemboolia) tekkeriski . V enoos se trombemboolia tekkeriski täheldati vähem lenalidomiidi kasutamisel kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga . Hulgimüeloomi ga patsientide monoteraapia lenalidomiidiga oli seotud venoosse trombemboolia (valdavalt süvaveenitromboosi ja kopsuarteri trombemboolia) väiksema tekke riskiga kui lenalidomiidi kombinatsioonravi saanud hulgimüeloomiga patsientidel (vt lõigud 4.5 ja 4.8). H ulgimüeloomiga patsientidel suurendab lenalidomiidi ja deksametasooni kombinatsioonravi arteriaalse trombemboolia (eelkõige müokardiinfarkti ja tserebrovaskulaarsete juhtude) tekkeriski ja seda täheldati vähemal määral lenalidomiidi kombinatsioonravi korra l melfalaani ja prednisooniga. Arteriaalse trombemboolia risk on väiksem hulgimüeloomiga patsientidel, kes said monoteraapiat lenalidomiidiga, kui hulgimüeloomiga patsientidel, kes said kombinatsioonravi lenalidomiidiga. Seetõttu tuleb teadaolevate riskit eguritega, sealhulgas varasema tromboosiga patsiente hoolikalt jälgida. Tuleb püüda minimeerida kõik võimalikud riskitegurid (nt suitsetamine, hüpertensioon ja hüperlipideemia). Tromboosiriski võib nendel patsientidel suurendada ka erütropoeesi stimuleeriv ate ravimite samaaegne manustamine või varasem trombemboolia. Seetõttu peab olema ettevaatlik erütropoeesi stimuleerivate ravimite või muude tromboosiriski suurendavate ravimite (nt hormoonasendusravi) manustamisel hulgimüeloomiga patsientidele, kes saavad kombinatsioonravi lenalidomiidi ja deksametasooniga. Kui hemoglobiini kontsentratsioon on üle 12 g/dl, tuleb ravi erütropoeesi stimuleerivate ravimitega katkestada. Patsientidel ja arstidel soovitatakse olla tähelepanelikud võimaliku trombemboolia tunnus te ja sümptomite tekke osas. Patsiente tuleb juhendada, et selliste sümptomite korral , nagu õhupuudus, valu rindkeres, käe või jala turse , tuleb pöörduda arsti poole. Soovitatavad on profülaktilised tromboosivastased ravimid, eriti täiendavate tromboosi ri skiteguritega patsientidel. Otsus tromboosivastaste profülaktiliste abinõude rakendamise kohta tuleb teha individuaalselt, pärast patsiendi riskifaktorite tausta hoolikat analüüsimist. Kui patsiendil tekib ükskõik milline trombembooliajuht, tuleb ravi kat kestada ja alustada standardset antikoagulantravi. Kui patsient on antikoagulantravil stabiliseerunud ja trombembooliajuhu tüsistused on ravitud, võib uuesti alustada ravi lenalidomiidi originaalannusega sõltuvalt kasu-riski hinnangust. Patsient peab ravi ajal lenalidomiidiga saama edasi antikoagulantravi. Pulmonaalne hüpertensioon Lenalidomiidiga ravitud patsientidel on teatatud pulmonaalse hüpertensiooni juhtudest, millest mõned on lõppenud surmaga. Enne ravi alustamist lenalidomiidiga ja ravi ajal peab patsientidel hindama kaasuva kardiopulmonaalse haiguse nähte ja sümptomeid. Neutropeenia ja trombotsütopeenia Lenalidomiidi peamisteks annust piiravateks toksilisteks toimeteks on neutropeenia ja trombotsütopeenia. Enne ravi alustamist lenalidomiidiga, iga nädal ravikuuri esimese 8 nädala jooksul ja seejärel üks kord kuus, tuleb tsütopeenia jälgimise eesmärgil teh a täisvere analüüs, sh määrata leukotsüütide arv koos diferentsiaalloendusega, trombotsüütide arv, hemoglobiin ja hematokrit. Follikulaarse lümfoomiga patsiente tuleb jälgida 1. tsükli (28 päeva) esimese 3 nädala jooksul kord nädalas, 2. kuni 4. tsükli jooksul kord 2 nädala jooksul ja seejärel iga tsükli algul. Vajalikuks võib osutuda annustamise katkestamine ja/või annuse vähendamine (vt lõik 4.2). Neutropeenia korral peab arst kaaluma kasvufaktorite kasutamist patsiendi ravis. Patsienti tuleb nõustada, et ta teavitaks kohe arsti palavikuepisoodist. Patsientidel ja arstidel on soovitatav olla tähelepanelik veritsemise tunnuste ja sümptomite, sealhulgas petehhiate ja ninaverejooksude suhtes, eriti kui patsient kasutab samaaegselt ravimeid, mis võivad esile kutsuda veritsusi (vt lõik 4.8 „Veritsemishäired”). Lenalidomiidi manustamisel koos teiste müelosupressiivsete ravimitega peab olema ettevaatlik. Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom : patsien did , kes saavad säilitusravi lenalidomiidiga pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist Kõrvaltoimed uuringus CALGB 100104 hõlmasid juhte, millest teatati pärast melfalaani suurte annuste manustamist ( high dose melphalan , HDM) ja autoloogsete tüvirakkude siirdamist (autologous stem cell transplantation , ASCT) (HDM/ASCT) ning juhte säilitusravi perioodil. Teine analüüs tuvastas juhud, mis ilmnesid pärast säilitusravi algust. Uuringu IFM 2005-02 kõrvaltoimed pärinesid ainult säilitusravi perioodist. Kahes uuringus, milles hinnati lenalidomiidi säilitusravi esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kellele oli tehtud autoloogse tüviraku siirdamine, täheldati 4. raskusastme ne utropeeniat kokku sagedamini lenalidomiidi säilitusravi rühmades, võrreldes rühmadega, kes said säilitusraviks platseebot (uuringus CALGB 100104 vastavalt 32,1% vs 26,7% [16,1% vs 1,8% pärast säilitusravi algust] ja uuringus IFM 2005-02 vastavalt 16,4% vs 0,7%). Raviga seotud neutropeenia kõrvaltoimejuhtudest, mis põhjustasid ravi lõpetamise lenalidomiidiga, teatati vastavalt 2,2% uuringu CALGB 100104 patsientidest ja 2,4% uuringu IFM 2005-02 patsientidest. Mõlemas uuringus teatati 4. raskusastme febriilses t neutropeeniast sarnase sagedusega säilitusravi lenalidomiidi- ja platseeborühmades (uuringus CALGB 100104 vastavalt 0,4% vs 0,5% [0,4% vs 0,5% pärast säilitusravi algust] ja uuringus IFM 2005-02 vastavalt 0,3% vs 0%). Patsiente peab juhendama teatama viivitamatult kõikidest palavikuepisoodidest, sest vajalikuks võib osutuda ravi katkestamine ja/või annuse vähendamine (vt lõik 4.2). Uuringutes, milles hinnati lenalidomiidiga säilitusravi esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kelle le oli tehtud autoloogsete tüvirakkude siirdamine, täheldati lenalidomiidiga säilitusravi rühmades 3. ja 4. raskusastme neutropeenia suuremat esinemissagedust võrreldes platseeboga (uuringus CALGB 100104 vastavalt 37,5% vs 30,3% [17,9% vs 4,1% pärast säili tusravi algust] ja uuringus IFM 2005-02 vastavalt 13,0% vs 2,9%). Patsientidel ja arstidel on soovitatav olla tähelepanelik veritsemise tunnuste ja sümptomite, sealhulgas petehhiate ja ninaverejooksude suhtes, eriti kui patsient kasutab samal ajal ravimeid , mis võivad soodustada veritsemist (vt lõik 4.8 „Veritsemishäired”). • Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom: patsiendid, kellele siirdamine ei ole näidustatud ja keda ravitakse lenalidomiidiga kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga Uuringus SWOG S0777 täheldati 4. astme neutropeeniat harvem lenalidomiidi, bortesomiibi ja deksametasooni kombinatsioonravi (RVd) rühmas kui Rd võrdlusravi rühmas (2,7% vs 5,9%). 4. astme febriilsest neutropeeniast teatati RVd rühmas ja R d rühmas võrdsel määral (0,0% vs 0,4%). Patsiente peab juhendama, et nad teataks palavikuepisoodidest kohe; võib osutuda vajalikuks ravi katkestada ja/või annust vähendada (vt lõik 4.2). 3. või 4. astme trombotsütopeeniat täheldati RVd rühmas sagedamini kui Rd võrdlusrühmas (17,2 % vs 9,4%). Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom: patsiendid, kellele siirdamine ei ole näidustatud ja keda ravitakse lenalidomiidiga kombinatsioonis väikeses annuses deksametasooniga Lenalidomiidi ja väik e ses annuses deksametasoo ni kombinatsioonravi rühmades täheldati 4. raskusastme neutropeeniat vähem kui võrdlusrühmas (8,5% rühmades Rd [pidev ravi] ja Rd18 [18 neljanädalas t ravitsüklit]), võrreldes 15% melfalaani / prednisooni / talidomiidi rühmas, vt lõik 4.8). 4. raskusastme febriilse neutropeenia episoode oli võrdlusrühmaga samavõrra (0,6% rühmades Rd ja Rd18 lenalidomiidi / deksametasooniga ravitud patsientidel, võrreldes 0,7% melfalaani / prednisooni / talidomiidi rühmas, vt lõik 4 .8). 3 või 4. astme trombotsütopeeniat täheldati Rd- ja Rd18-rühmas vähem kui võrdlusrühmas (vastavalt 8,1% vs 11,1%). Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom : patsiendid, kellele siirdamine ei ole näidustatud ja keda ravitakse lenalidomiidiga kombinatsio onis melfalaani ja prednisooniga Kliinilistes uuringutes oli esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientide lenalidomiidi kombinatsioonravi melfalaani ja prednisooniga seotud 4. raskusastme neutropeenia suurema esinemissagedusega (34,1% melfalaani, pred nisooni ja lenalidomiidirühmas koos järgneva lenalidomiidiga [MPR+R] ning melfalaami, prednisooni ja lenalidomiidirühmas koos järgneva platseeboga [MPR+p], võrreldes 7,8% MPp+p rühma patsientidel; vt lõik 4.8). 4. raskusastme febriilse neutropeenia episo ode täheldati harva (1,7% MPR+R/MPR+p rühma patsientidel ja 0,0% MPp+p rühma patsientidel; vt lõik 4.8). Hulgimüeloomiga patsientide lenalidomiidi kombinatsioonravi melfalaani ja prednisooniga on seotud 3 ja 4. raskusastme trombotsütopeenia suurema esinem issagedusega (40,4% MPR+R/MPR+p rühma patsientidel ja 13,7% MPp+p rühma patsientidel; vt lõik 4.8). Hulgimüeloom : patsiendid, keda on vähemalt üks kord eelnevalt ravitud Vähemalt ühe korra eelnevalt ravitud hulgimüeloomiga patsientide lenalidomiidi kombinatsioonravi deksametasooniga on seotud 4. raskusastme neutropeenia suurema esinemissagedusega (5,1% lenalidomiidi / deksametasooniga ravitud patsientidel, võrreldes 0,6% platseebo / deksametasooniga ravitud patsientidel; vt lõik 4.8). 4. raskusastme febriilse neutropeenia episoode esines harva (0,6% lenalidomiidi / deksametasooniga ravitud patsientidel, võrreldes 0,0% platseebo / deksametasoon i ga ravi saanud patsientidel; vt lõik 4.8). Hulgimüeloomiga patsientide lenalidomiidi kombinatsioonravi deksametasooniga on seotud 3. ja 4. raskusastme trombotsütopeenia suurema esinemissagedusega (vastavalt 9,9% ja 1,4% lena lidomiidi / deksametasooniga ravitud patsientidel, võrreldes 2,3% ja 0,0% platseebo/deksametasooniga ravitud patsientidel; vt lõik 4.8). Follikulaarne lümfoom Lenalidomiidi ja rituksimabi kombinatsioonravi kasutamist follikulaarse lümfoomiga patsientidel seostatakse 3. või 4. astme neutropeenia suurema esinemissagedusega võrreldes platseebo/rituksimabi rühma patsientidega. Lenalidomiidi/rituksimabi rühmas täheldati sagedamini febriilset neutropeeniat ja 3. või 4. astme trombotsütopeeniat (vt lõik 4.8). Kilpnäärmehäired Teatatud on hüpotüreoosi ja hüpertüreoosi juhtudest. Enne ravi alustamis t on soovitatav kilpnäärmetalitlust mõjutavate kaasnevate haiguste optimaalne ravi. Soovitatav on hinnata kilpnäärmetalitlust enne ravi ja ravi ajal. Perifeerne neuropaatia Lenalidomiid on struktuurilt sarnane talidomiidiga, mis tekitab teadaolevalt raske t perifeerset neuropaatiat. Lenalidomiidi kasutamisel kombinatsioonis deksametasooniga või melfalaani ja prednisooniga või lenalidomiidi monoravi korral või lenalidomiidi pikaajalisel kasutamisel esmaselt diagnoositud hulgimüeloomi raviks perifeerse neutr opaatia sagenemist ei täheldatud. Hulgimüeloomiga patsientide kombinatsioonravi lenalidomiidi, intravenoosse bortesomiibi ja deksametasooniga on seotud perifeerse neuropaatia esinemissageduse suurenemisega. Bortesomiibi subkutaansel manustamisel oli esine missagedus väiksem. Lisateavet vt lõigust 4.8 ja bortesomiibi ravimi omaduste kokkuvõttest. Kasvaja ägenemisreaktsioon ja kasvaja lahustussündroom Lenalidomiidil on antineoplastiline toime, mistõttu võivad tekkida kasvaja lahustusündroomi tüsistused. Teatatud on k asvaja lahustussündroomi st ja kasvaja ägenemisreaktsiooni st (TFR) , sh surmaga lõppenud juh ud (vt lõik4.8) . Kasvaja lahustussündroomi ja TFR oht on nendel patsientidel, kellel on enne ravi alustamist suur kasvajakoormus. Alustades selliste patsientide ravi lenalidomiidiga peab olema ettevaatlik. Neid patsiente tul eb tähelepanelikult jälgida, eriti esimese tsükli ja annuse suurendamise ajal ning võtta kasutusele asjakohased ettevaatusabinõud. Follikulaarne lümfoom Soovitatav on hoolikas jälgimine ja hindamine TFR suhtes. TFR võib jäljendada haiguse progresseerumist. Patsiente, kellel tekkis 1. ja 2. raskusastme TFR , raviti kortikosteroidide, mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite ja/või narkootiliste analgeetikumidega TFR sümptomite leevendamiseks. Otsus TFR ravimeetmete rakendamiseks tuleb lange tada pärast konkreetse patsiendi hoolikat kliinilist hindamist (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Soovitatav on hoolikas jälgimine ja hindamine TFR suhtes. Patsiente tuleb hüdreerida ja nad peavad saama TFR ennetavat ravi lisaks üks kord nädalas biokeemia vereanalüüside tegemisele esimese tsükli jooksul või kauem , vastavalt kliinilisele näidustusele (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Allergilised reaktsioonid ja rasked nahareaktsioonid Lenalidomiidiga ravitud patsientidel on teatatud allergiliste reaktsioonide juhtudest, k.a angioödeem, anafülaktiline reaktsioon ja rasked nahareaktsioo nid, sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs ning eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (DRESS - sündroom) (vt lõik 4.8). Ravi määraja peab patsiente nende reaktsioonide tunnustest ja sümptomitest teavit ama ning andma juhise nende sümptomite tekkimisel kohe arsti poole pöörduda. Angioödeemi, anafülaktilise reaktsiooni, eksfoliatiivse või bulloosse lööbe tekkimisel või Stevensi-Johnsoni sündroomi, toksilise epidermaalse nekrolüüsi või DRESS -i kahtluse korral tuleb ravi lenalidomiidiga katkestada ning ravi ei tohi pärast nende reaktsioonide taandumist jätkata. Teist liiki nahareaktsioonide tekkimisel tuleb nende raskusastmest lähtudes kaaluda lenalidomiidiga ravi katkestamist või lõpetamist. Patsiente, kellel on varem ravi ajal talidomiidiga tekkinud allergilisi reaktsioone, tuleb hoolikalt jälgida, sest kirjanduses on teatatud lenalidomiidi ja talidomiidi vahelisest võimalikust ristreaktsioonist. Patsiente, kellel on varem tekkinud raske lööve seoses talidomiidiga, ei tohi lenalidomiidiga ravida . Laktoositalumatus Lenalidomide Auxilia kapslid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse ga , täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Teine primaarne pahaloomuline kasvaja Varem ravitud müeloomiga patsientide kliinilistes uuringutes täheldati lenalidomiidi/deksametasooni rühmas teise primaarse pahaloomulise kasvaja esinemissageduse suurenemist (3,98 juhtu 100 inimaasta kohta), võrreldes kontro llrühmadega (1,38 juhtu 100 inimaasta kohta). Mitteinvasiivse teise primaarse pahaloomulise kasvaja juhtumid on basaal- või lamerakulised nahavähid. Enamik invasiivse teise primaarse pahaloomulise kasvaja juhtumitest olid pahaloomulised soliidtuumorid. Kl iinilistes uuringutes esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidega, kellele siirdamine ei olnud näidustatud, täheldati patsientidel, kes said kombinatsioonravi lenalidomiidi, melfalaani ja prednisooniga kuni haiguse progresseerumiseni teise primaars e pahaloomulise hematoloogilise kasvaja tekkesageduse 4,9-kordset suurenemist (ägeda müeloidse leukeemia juhud; 1,75 juhtu 100 inimaasta kohta), võrreldes melfalaani ja prednisooni kombinatsioonraviga (0,36 juhtu 100 inimaasta kohta). Patsientidel, kes said kombinatsioonravi (9 tsüklit) lenalidomiidi, melfalaani ja prednisooniga, täheldati teiste primaarsete pahaloomuliste soliidtuumorite tekkesageduse 2,12-kordset suurenemist (1,57 juhtu 100 inimaasta kohta ), võrreldes melfa laani ja prednisooni kombinatsioonraviga (0,74 juhtu 100 inimaasta kohta). Lenalidomiidi koos deksametasooniga kuni progresseerumi seni või 18 kuu täitumiseni kasutavatel patsientidel teise primaarse pahaloomulise hematoloogilise kasvaja esinemissageduse suurenemist ei täheldatud (0,16 juhtu 100 inimaasta kohta), võrreldes talidomiidi kasutamisega kombinatsioonis melfalaani ja prednis ooniga (0,79 juhtu 100 inimaasta kohta). Patsientidel, kes said lenalidomiidi kombinatsioonravi deksametasooniga kuni haiguse progresseerumiseni või 18 kuud, täheldati teise primaarse pahaloomulise soliidtuumori tekkesageduse 1,3 kordset suurenemist (1,58 juhtu 100 inimaasta kohta), võrreldes talidomiidi kombinatsioonraviga melfalaani ja prednisooniga (1,19 juhtu 100 inimaasta kohta). Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kes said kombinatsioonravi lenalidomiidi, bortesomiibi ja deksametasooniga, oli teise primaarse hematoloogilise pahaloomulise kasvaja esinemissagedus 100 inimaasta kohta 0,00…0,16 juhtu ja teise primaarse pahaloomulise soliidtuumori esinemissagedus 100 inimaasta kohta 0,21…1,04 juhtu. Lenalidomiidiga seotud tei seste primaarsete pahaloomuliste kasvajate suurenenud risk on esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientide kontekstis relevantne ka pärast tüvirakkude siirdamist. Kuigi see risk ei ole veel täiesti selge, tuleb sellega arvestada, kasutades Lenalidomid e Auxilia ’t sellises olukorras või kaaludes kasutamist. Hematoloogiliste kasvajate, eriti ägeda müeloidse leukeemia ja B rakkude pahaloomuliste kasvajate (sh Hodgkini lümfoom) tekkesagedus oli 1,31 juhtu 100 inimaasta kohta lenalidomiidi rühmades ja 0,58 juhtu 100 inimaasta kohta platseebo rühmades (1,02 juhtu 100 inimaasta kohta lenalidomiidiga ravitud patsientidel pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist ja 0,60 ju htu 100 inimaasta kohta patsientidel, kellele ei manustatud lenalidomiidi pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist). Teise primaarse pahaloomulise soliidtuumori tekkesagedus oli 1,36 juhtu 100 inimaasta kohta lenalidomiidi rühmades ja 1,05 juhtu 100 inim aasta kohta platseeborühmades (1,26 juhtu 100 inimaasta kohta lenalidomiidiga ravitud patsientidel pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist ja 1 ,60 juhtu 100 inimaasta kohta patsientidel, kellele ei manustatud lenalidomiidi pärast autoloogsete tüvirakku de siirdamist). Teise primaarse pahaloomulise hematoloogilise kasvaja tekkeriski peab arvestama enne ravi alustamist lenalidomiidiga kas kombinatsioonis melfalaaniga või vahetult pärast suureannuselist ravi melfalaaniga ja autoloogse tüviraku siirdamist. Arst peab patsiente enne ravi ja ravi ajal hoolikalt hindama standardsete vähiskriinimismeetoditega teise primaarse pahaloomulise kasvaja tekkimise suhtes ja alustama ravi vastavalt näidustusele. Teised primaarsed pahaloomulised kasvajad follikulaarse lümfoomi korral Kliini li ses uuringus retsidiveerunud/refraktoorse indolentse mitte-Hodgkini lümfoomiga, sealhulgas follikulaarse lümfoomiga patsientidel teiste primaarsete pahaloomuliste kasvajate tekkimise riski suurenemist lenalidomiidi/rituksimabi rühmas võrreldes platseebo/ri tuksimabi rühmaga ei täheldatud. Teise primaarse pahaloomulise hematoloogilise kasvaja ägeda müeloidse lümfoomi tekkimist esines lenalidomiidi/rituksimabi rühmas 100 inimaasta kohta 0,29 võrreldes 0,29-ga 100 inimaasta kohta platseebot/rituksimabi kasutanu d patsientidel. Hematoloogiliste ja soliidtuumorite esinemissagedus teise primaarse pahaloomulise kasvajana (välja arvatud mittemelanoomsed nahavähid) oli lenalidomiidi/rituksimabi rühmas 100 inimaasta kohta 0,87 võrreldes 1,17-ga 100 inimaasta kohta plats eebot/rituksimabi kasutanud patsientidel, mediaanne järelkontrolli kestus oli 30,59 kuud (vahemikus 0,6 kuni 50,9 kuud). Mittemelanoomsed nahavähid on tuvastatud risk ja hõlmavad lame- või basaalrakulisi nahavähke. Arst peab jälgima patsiente teiste prim aarsete pahaloomuliste kasvajate arenemise suhtes. Kaaludes ravi alustamist lenalidomiidiga, tuleb võtta arvesse nii lenalidomiidist saadavat potentsiaalset kasu kui ka teiste primaarsete pahaloomuliste kasvajate tekkimise riski. Maksa häired Patsientidel, kes said kombinatsioonravi lenalidomiidiga, on teatatud maksapuudulikkusest, ka surmaga lõppenud juhud: äge maksapuudulikkus, toksiline hepatiit, tsütolüütiline hepatiit, kolestaatiline hepatiit ning tsütolüütilise ja kolestaatilise hepatiidi segavorm. Ravimitest põhjustatud raske hepatotoksilisuse tekkemehhanism ei ole teada, kuigi mõnel juhul võivad riskiteguriteks olla kaasuv maksa viirusinfektsioon, maksaensüümide suurenenud aktiivsus ravieelselt ja võimalik, et ka antibioot ikumravi. Sageli teatati kõrvalekalletest maksafunktsiooni laboratoorsetes näitajates, mis olid üldjuhul asümptomaatilised ja annustamise katkestamisel pöörduvad. Näitajate ravieelsete tasemete taastumisel võib kaaluda ravi väiksema annusega. Lenalidomii d eritub neerude kaudu. Neerukahjustusega patsientidel on tähtis annust kohandada, et vältida kontsentratsioone vereplasmas, mis võivad suurendada hematoloogiliste kõrvaltoimete sagenemise või hepatotoksilisuse riski. Soovitatav on jälgida maksafunktsiooni , eriti samaaegse või varasema maksa viirusinfektsiooni korral või kui lenalidomiidi kasutatakse koos ravimitega, mis on teadaolevalt seotud maksafunktsiooni häiretega. Infektsioon koos neutropeeniaga või ilma Hulgimüeloomiga patsientidel on soodumus infe ktsioonide, k.a pneumoonia tekkeks. Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kellele siirdamine ei olnud näidustatud, täheldati lenalidomiidi ja deksametasooni kombinatsioonravi korral infektsioone sagedamini kui MPT raviskeemiga ning esmaselt d iagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kellele oli tehtud autoloogne tüviraku siirdamine, sagedamini säilitusravi korral lenalidomiidiga kui platseebo korral. Neutropeeniaga kaasnesid ≥ 3. raskusastme infektsioonid vähem kui kolmandikul patsientidest. T eadaolevate infektsiooni riskiteguritega patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Kõikidel patsientidel tuleb soovitada pöörduda infektsiooni esmaste tunnuste (nt köha, palavik jt) tekkimisel kohe arsti poole, et varase raviga selle raskust vähendada. Viiruse r eaktiveerumine Lenalidomiidiga ravitud patsientidel on teatatud viiruse reaktiveerumise juhtudest, k.a tõsiseid herpes zoster ’i või B-hepatiidi viiruse ( hepatitis B virus , HBV) reaktiveerumise juhud. Mõned viiruse reaktiveerumise juhud lõppesid sur maga. Mõnel juhul oli herpes zoster ’i reaktiveerumise tulemuseks dissemineeritud herpesinfektsioon, herpesmeningiit või silmade herpesinfektsioon, mistõttu tuli ravi lenalidomiidiga katkestada või püsivalt lõpetada ning rakendada asjakohast viirusvastast ravi. B hepatiidi reaktiveerumisest on harva teatatud lenalidomiidiga ravitavatel patsientidel, kes on varem nakatunud HBV -ga . Mõnel juhul on see progresseerunud ägedaks maksapuudulikkuseks, mille tõttu tuli ravi lenalidomiidiga lõpetada ja rakendada asjakohast viirusvastast ravi. Enne ravi alustamist lenalidomiidiga tuleb määrata kindlaks B hepatiidi viirusnakkuse olukord. Patsientide suhtes, kelle uuringutulemus näitab HBV infektsiooni olemasolu, on soovitatav ko nsulteerida B hepatiidi ravis pädeva arstiga. Eelnevalt HBV-ga nakatunud patsientide, ka anti HBc positiivsete, kuid HBsAg negatiivsete patsientide ravimisel lenalidomiidiga peab olema ettevaatlik. Neid patsiente tuleb kogu ravi jooksul hoolikalt jälgida aktiivse HBV infektsiooni tunnuste ja sümptomite suhtes. Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia Lenalidomiidi kasutajatel on teatatud progressiivse multifokaalse leukoentsefalopaatia ( progressive multifocal leukoencephalopathy , PML ) juhtudest, sealhulgas fataalsetest. PML-i tekkest on teatatud mitu kuud kuni mitu aastat pärast ravi alustamist lenalidomiidiga . Teatatud juhud on üldiselt seotud patsientidega, kes võtsid samaaegselt deksametasooni või kes olid varem saanud muud immuunosupresseerivat keemiaravi. Uute või süvenevate neuroloogiliste sümptomite , kognitiivsete või käitumuslike nähtude või sümptomitega patsiente peab arst korrapäraselt jälgima ja arvestama diferentsiaaldiagnostikas PML-i võimalust. Patsientide le tuleb samuti soovitada rääkida ravist oma partnerile või hooldajale, kes võivad märgata sümptomeid, millest patsiendid ei ole ise teadlikud. PML-i hindamine peab põhinema neuroloogilisel läbivaatusel, peaaju magnetresonantstomograafial ja liikvorianalü üsil JC-viiruse (JCV) DNA suhtes polümeraasi ahelreaktsiooni ( polymerase chain reaction , PCR) meetodil või ajubiopsial koos JCV määramisega. JCV suhtes negatiivne PCR ei välista PML-i. Alternatiivse diagnoosi puudumisel on põhjendatud edasine jälgimine ja hindamine. PML-i kahtluse korral tuleb ravimi edasine manustamine peatada, kuni PML-i diagnoos on välistatud. PML-i kinnitamisel tuleb ravi lenalidomiid iga lõplikult katkestada. Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsiendid Lenalidomiidi manustamisel osana kombinatsioonravist oli talumatuse (3. või 4. raskusastme kõrvalnähud, tõsised kõrvalnähud, ravi katkestamine) esinemissagedus suurem patsientidel vanuses > 75 aastat, III staadiumi haiguse korral ISS määratluse alusel, ECO G PS ≥ 2 või CLcr < 60 ml/min korral. Patsientide võimekust taluda kombinatsioonravi lenalidomiidiga tuleb hoolikalt hinnata, arvestades nende vanust , ISS III staadiumi, ECOG PS ≥ 2 või CLcr < 60 ml/min (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Katar akt Patsientidel, kes saavad lenalidomiidi kombinatsioonravi deksametasooniga on sagedamini teatatud katarakti tekkest, eriti pikaajalise ravi korral. Soovitatav on nägemisvõimet regulaarselt jälgida. 4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed Erütropoeesi stimuleerivate ravimite või teiste tromboosiohtu suurendavate ravimite (nt hormoonasendusravi) manustamisel patsientidele, kes saavad lenalidomiidi kombinatsioonravi deksametasooniga, peab olema ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Suukaudsed rasestumisvastased ravimid Koostoimeuuringuid suukaudsete rasestumisvastaste ravimitega ei ole tehtud. Lenalidomiid ei ole ensüümide indutseerija. In vitro uuringus inimese hepatotsüütidega ei indutseerinud lenalidomiid erinevates testitud kontsentratsioon ides CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ega CYP34A/5. Seetõttu ei ole tõenäoline indutseerimine, mis viib ravimite, k.a hormonaalsete kontratseptiivide, efektiivsuse languseni, kui lenalidomiidi manustatakse monoravimina. Deksametasoon on siiski teadaolevalt CYP3A4 nõrk indutseerija ja mõjutab tõenäoliselt ka teisi ensüüme ja kandurvalke. Suukaudsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsuse vähenemine ravi ajal ei ole välistatud. Raseduse vältimiseks peab rakendama tõhusaid meetmeid (vt lõigud 4.4 ja 4.6). V arfariin Mitmete lenalidomiidi 10 mg annuste koosmanustamine ei mõjutanud R- ja S varfariini üksikannuse farmakokineetikat. Üksiku 25 mg varfariini annuse koosmanustamine ei mõjustanud lenalidomiidi farmakokineetikat. Ei ole siiski teada, kas koostoime eks isteerib kliinilise kasutuse korral (kombinatsioonravi deksametasooniga). Deksametasoon on nõrk kuni mõõdukas ensüümide indutseerija ja selle toime varfariinile on teadmata. Ravi ajal on soovitav tähelepanelikult jälgida varfariini kontsentratsiooni. Digoksiin Samaaegne 10 mg lenalidomiidi manustamine üks kord ööpäevas suurendas digoksiini (0,5 mg, üksikannus) süsteemset saadavust vereplasmas 14% võrra (90% usaldusvahemik: 0,52%...28,2%.) Ei ole teada, kas toime on erinev kliinilise kasutuse korral (le nalidomiidi suuremad annused ja kaasuv ravi deksametasooniga). Seetõttu on ravi ajal lenalidomiidiga soovitatav jälgida digoksiini kontsentratsiooni. Statiinid Statiinide samaaegsel manustamisel lenalidomiidiga suureneb rabdomüolüüsi risk, mis võib olla l ihtsalt aditiivne risk. Eriti ravi esimestel nädalatel tuleb patsienti põhjalikumalt kliiniliselt ja laboratoorselt jälgida. Deksametasoon Deksametasooni samaaegsel manustamisel (40 mg üks kord ööpäevas) ühekordselt või korduvalt ei ole kliiniliselt oluli st mõju korduvalt manustatava lenalidomiidi (25 mg üks kord ööpäevas) farmakokineetikale. Koostoimed P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitoritega Lenalidomiid on P-gp substraat in vitro , kuid ei ole P-gp inhibiitor. P-gp tugeva inhibiitori, kinidiini (600 mg k aks korda ööpäevas) või mõõduka P-gp inhibiitori/substraadi temsiroliimuse (25 mg) samaaegsel korduval manustamisel ei ole kliiniliselt olulist mõju lenalidomiidi (25 mg) farmakokineetikale. Lenalidomiidi samaaegne manustamine ei mõjuta temsiroliimuse farm akokineetikat. 4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine Potentsiaalse teratogeensuse tõttu tuleb lenalidomiidi määrata raseduse ennetusprogrammi järgides (vt lõik 4.4), välja arvatud juhtudel, mil on usaldusväärne tõendus selle kohta, et patsient ei ole võim eline rasestuma. Rasestumisvõimelised naised/kontratseptsioon meestel ja naistel Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama tõhusat rasestumisvastast meetodit. Kui lenalidomiidiga ravitav naine rasestub, tuleb ravi katkestada ning suunata patsient hindam iseks ja nõustamiseks teratoloogiale spetsialiseerunud või selles kogenud arsti juurde. Kui lenalidomiidiga ravitava meespatsiendi partner rasestub, soovitatakse naispartner suunata hindamiseks ja nõustamiseks teratoloogiale spetsialiseerunud või selles ko genud arsti juurde. Lenalidomiidi sisaldub inimese spermas ravi ajal äärmiselt vähesel määral ning tervete uuritavate spermas seda 3 päeva pärast aine manustamise lõppu enam ei leidunud (vt lõik 5.2). Ettevaatusabinõuna ja arvestades pikenenud eliminatsiooniajaga erirühmi, nt neerukahjustusega isikuid, peavad kõik lenalidomiidiga ravitavad meespatsiendid kasutama kondoomi terve ravikuuri vältel , ravimi võtmise katkestamise ajal ja 1 nädala jooksul pärast ravi lõppu , kui nende partner on rase või rasestumisvõimeline ja kontratseptsioon puudub. Rasedus Lenalidomiid on struktuurilt sarnane talidomiidiga. Talidomiid on inimesele teadaolevalt teratogeenne toimeaine, mis põhjustab raskeid ja eluohtlikke sünnidefekte. Ahvidel põhjustas lenalidomiid sarnaseid väärarendeid nagu on kirjeldatud talidomiidiga (vt lõik 5.3). Seetõttu avaldab lenalidomiid eeldatavat teratogeenset toimet ja lenalidomiid on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Imetamine Lenalidomiidi eritumise kohta rinnapiima andmed puuduvad. Seetõttu t uleb ravi ajal lenalidomiidiga imetamine lõpetada. Fertiilsus Fertiilsuse uuringus rottidega ei põhjustanud lenalidomiidi annused kuni 500 mg/kg (ligikaudu 200 kuni 500 korda suurem inimannustest , vastavalt 25 mg ja 10 mg, kehapindala põhjal) kõrvaltoimei d fertiilsusele ega toksilisust emasloomale. 4.7 Toime reaktsioonikiirusele Lenalidomiid mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Lenalidomiidi kasutamisel on teadaolevalt esinenud väsimust, pearinglust , unisust, vertiigot ja nägemishäireid. Seetõttu soovitatakse autojuhtimisel või masinatega töötamisel olla ettevaatlik. Kõrvaltoimed Ohutusprofiili kokkuvõte Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom iga patsien did , kes saavad pärast a utoloogsete tüvirakkude siirdamist säilitusravi lenalidomiidiga Kõrvaltoimete määratlemisel uuringus CALGB 100104 rakendati konservatiivset lähenemist. Tabelis 1 kirjeldatud kõrvaltoimed hõlmasid juhte pärast suureannuselist ravi melfalaaniga ja autoloogse t tüviraku siirdamist ning sündmusi säilitusravi perioodist. Teine analüüs, mis tuvastas pärast säilitusravi algust ilmnenud kõrvaltoimed, viitab sellele, et tabelis 1 kirjeldatud sagedused võivad olla suuremad kui tegelikult säilitusravi perioodil tähelda tud. Uuringu IFM 2005-02 kõrvaltoimed pärinesid ainult säilitusravi perioodist. Lenalidomiidiga säilitusravi saavatel patsientidel täheldati platseeboga võrreldes sagedamini (≥ 5%) järgmisi tõsiseid kõrvaltoimeid: uuringus IFM 2005-02 kopsupõletik (10,6%; üldtermin); uuringus CALGB 100104 kopsuinfektsioon (9,4% [9,4% pärast säilitusravi algust]). Uuringus IFM 2005-02 täheldati lenalidomiidiga säilitusravi saavatel patsientidel platseeboga võrreldes sagedamini järgmisi kõrvaltoimeid: neutropeenia (60,8%), bronhiit (47,4%), kõhulahtisus (38,9%), nasofarüngiit (34,8%), lihasspasmid (33,4%), leukopeenia (31,7%), asteenia (29,7%), köha (27,3%), trombotsütopeenia (23,5%), gastroenteriit (22,5%) ja palavik (20,5%). Uuringus C ALGB 100104 täheldati lenalidomiidiga säilitusravi saavatel patsientidel platseeboga võrreldes sagedamini järgmisi kõrvaltoimeid: neutropeenia (79,0% [71,9% pärast säilitusravi algust]), trombotsütopeenia (72,3% [61,6%]), kõhulahtisus (54,5% [46,4%]), lööv e (31,7% [25,0%]), ülemiste hingamisteede infektsioon (26,8% [26,8%]), väsimus (22,8% [17,9%]), leukopeenia (22,8% [18,8%]) ja aneemia (21,0% [13,8%]). Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsiendid, kellele siirdamine ei ole näidustatud ning keda ravit akse lenalidomiidiga kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga Uuringus SWOG S0777 lenalidomiidi kasutamisel kombinatsioonis intravenoosse bortesomiibi ja deksametasooniga sagedamini (≥ 5%) täheldatud tõsised kõrvaltoimed, võrreldes lenalidomiidi ja deksametasooni kombinatsioonraviga, olid hüpotensioon (6,5%), kopsuinfektsioon (5,7%), dehüdratsioon (5,0%) . Kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini lenalidomiidi kasutamisel kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga , võrreldes lenalidomiidi ja deksametasooni kombinatsioonraviga, olid väsimus (73,7%), perifeerne neuropaatia (71,8%), trombotsütopeenia (57,6%), kõhukinnisus (56,1%), hüpokaltseemia (50,0%). Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsiendid, kellele siird amine ei ole näidustatud ja kes saavad lenalidomiidi kombinatsioonravi väik e ses annuses deksametasooniga Tõsised kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini (≥ 5%) lenalidomiidi kombinatsioonravi korral väikeses annuses deksametasooniga (Rd ja Rd18), võrreldes melfalaani, prednisooni ja talidomiidi kombinatsioonraviga (MPT), olid järgmised: kopsupõletik (9,8%); neerupuudulikkus (sealhulgas äge ) ( 6,3%). Kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini Rd- või Rd18-rühmas kui MPT-rühmas, olid kõhulahtisus (45,5%), väsimus (32,8%), seljavalu (32,0%), asteenia (28,2%), unetus (27,6%), lööve (24,3%), söögi isu vähenemine (23,1%), köha (22,7%), palavik (21,4%) ja lihasspasmid (20,5%). Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom ga patsiendid, kellele siirdamine ei ole näidustatud ja kes saavad lenalidomiidi kombinatsioonravi melfalaani ja prednisooniga Tõsised kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini (≥ 5%) kombinatsioonrav i korral melfalaani, prednisooni ja lenalidomiidiga, millele järgnes säilitusravi lenalidomiidiga (MPR+R) või melfalaani, prednisooni ja lenalidomiidiga, millele järgnes platseebo (MPR+p), võrreldes melfalaani, prednisooni ja platseebo kombinatsioonraviga, millele järgnes platseebo (MPp+p), olid järgmised: febriilne neutropeenia (6,0%); aneemia (5,3%). Kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini MPR+R või MPR+p korral kui MPp+p korral, olid neutropeenia (83,3%), aneemia (70,7%), trombotsütopeenia (70,0%), leuk opeenia (38,8%), kõhukinnisus (34,0%), kõhulahtisus (33,3%), lööve (28,9%), palavik (27,0%), perifeerne turse (25,0%), köha (24,0%), söögiisu vähenemine (23,7%) ja asteenia (22,0%). Hulgimüeloomiga patsiendid, keda on vähemalt üks kord eelnevalt ravitud K ahes 3 . faasi platseebokontrolliga uuringus said 353 hulgimüeloomiga patsienti kombinatsioonravi lenalidomiidi / deksametasooniga ning 351 patsienti kombinatsioonravi platseebo / deksametasooniga. Kõige tõsise mad kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini kombinatsioonravi korral lenalidomiid / deksametasooniga kui platseebo / deksametasooni kombinatsioonravi korral, olid järgmised: venoosne trombemboolia (süvaveenitromboos , kopsuarteri trombemboolia ) ( v t lõik 4.4); 4. raskusastme neutropeenia (vt lõik 4.4). K õrvaltoimed, mis tekkisid sagedamini lenalidomiidi ja deksametasooniga kui platseebo ja deksametasooniga hulgimüeloomi kliiniliste uuringute (MM-009 ja MM-010) koondandmete põhjal, olid väsimus (43,9%), neutropeenia (42,2%), kõhukinnisus (40,5%), kõhulahtisus (38,5%), lihaskramp (33,4%), aneemia (31,4%), trombotsütopeenia (21,5%) ja lööve (21,2%). Müelodüsplastilised sündroomid Lenalidomiidi üldine ohutusprofiil müelodüsplastiliste sündroomidega patsientidel põhineb kokku 286 patsiendi andmetel ühest 2 . faasi uuringust ja ühest 3 . faasi uuringust (vt lõik 5.1). 2 . faasi uuringus said kõik 148 patsienti ravi lenalidomiidiga. 3 . faasi uuringu topeltpimedas faasis manustati 69 patsiendile lenalidomiidi annuses 5 mg, 69 patsiendile lenalidomiidi annuses 10 mg ja 67 patsienti said platseebot. Enamik lenalidomiidi k õrvaltoimeid tekkis esimesel 16 ravinädalal. Tõsised kõrvaltoimed on muuhulgas: venoosne trombemboolia (süvaveenitromboos, kopsuarteri tromb emboolia ) ( vt lõik 4.4); 3. või 4. raskusastme neutropeenia, febriilne neutropeenia ja 3. või 4. raskusastme tro mbotsütopeenia (vt lõik 4.4). Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed, mis tekkisid sagedamini 3 . faasi uuringu lenalidomiidi rühmades kui kontrollrühmas, olid neutropeenia (76,8%), trombotsütopeenia (46,4%), kõhulahtisus (34,8%), kõhukinnisus (19,6% ), iiveldus (19,6%), sügelus (25,4%), lööve (18,1%), väsimus (18,1%) ja lihasspasmid (16,7%). Mantelrakuline lümfoom Lenalidomiidi üldine ohutusprofiil mantelrakulise lümfoomiga patsientidel põhineb kokku 254 patsiendi andmetel 2 . faasi randomiseeritud kontrollitud uuringust MCL-002 (vt lõik 5.1). Tabelisse 3 on täiendavalt lisatud kõrvaltoimed toetavast uuringust MCL-001. Tõsised kõrvaltoimed, mida täheldati uuringu MCL-002 (vähemalt 2 protsendine erinevus) lenalidomiidi rühmas s agedamini kui kontrollrühmas, olid: neutropeenia (3,6%); kopsuarteri trombemboolia (3,6%); kõhulahtisus (3,6%). Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed, mis tekkisid uuringu MCL-002 lenalidomiidi rühmas sagedamini kui kontrollrühmas, olid neutropeenia (50,9%), aneemia (28,7%), kõhulahtisus (22,8%), väsimus (21,0%), kõhukinnisus (17,4%), palavik (16,8%) ja lööve (sh allergiline dermatiit ) ( 16,2%). Uuringus MCL-002 oli üldise varajase suremuse (20 nädala jooksul) ilmne suurenemine. Patsien tidel, kellel ravieelselt on suur kasvajakoormus, on varajase surma tõenäosus suurem: varajane suremus lenalidomiidi rühmas oli 16/81 (20%) ja kontrollrühmas 2/28 (7%). 52 nädala jooksul olid vastavad näitajad 32/81 (39,5%) ja 6/28 (21%) ( vt lõik 5.1 ) . 1 . ravitsükli jooksul katkestati suure kasvajakoormusega patsientide ravi lenalidomiidi rühmas 11/81 (14%) vs. kontrollrühmas 1/28 (4%). Suure kasvajakoormusega patsientide ravi katkestamise peamiseks põhjuseks lenalidomiidi rühmas 1. ravitsükli jooksul olid kõrvalnähud , 7/11 (64%). Suur kasvajakoormus määratleti kui vähemalt üks kasvajakolle läbimõõduga ≥ 5 cm või 3 kasvajakollet ≥ 3 cm. Follikulaarne lümfoom Lenalidomiidi üldine ohutusprofiil kasutamisel kombinatsioonis ri tuksimabiga patsientidel, kellel on follikulaarset lümfoomi varem ravitud, põhineb 3. faasi randomiseeritud, kontrollrühmaga uuringust NHL-007 294 patsiendi kohta saadud andmetel. Peale selle on tabelisse 5 lisatud toetavas uuringus NHL-008 esinenud kõrval toimete andmed. Uuringu NHL-007 lenalidomiidi/rituksimabi rühmas võrreldes platseebo/rituksimabi rühmaga kõige sagedamini esinenud tõsised kõrvaltoimed (erinevusega vähemalt 1 protsendipunkti võrra) on: febriilne neutropeenia (2,7%) ; kopsuarteri trombembo olia (2,7%) ; kopsupõletik (2,7%) . Uuringus NHL-007 lenalidomiidi/rituksimabi rühmas võrreldes platseebo/rituksimabi rühmaga kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed (esinemissagedus teise rühmaga võrreldes vähemalt 2% suurem) olid neutropeenia (58,2%), kõhulahtisus (30,8%), leukopeenia (28,8%), kõhukinnisus (21,9%), köha (21,9%) ja väsimus (21,9%). Kõrvaltoimete loetelu tabel ina Kõrvaltoimed, mida täheldati patsientidel, keda raviti lenalidomiidiga, on loetletud allpool organsüsteemi klasside ja esinemissageduste kaupa. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Allolevas tabelis on kõrvaltoimed jagatud vastavatesse kategooriatesse suurima esinemissageduse põhjal, mida täheldati mis tahes peami ses kliinilises uuringus. Hulgimüeloomi monoteraapia kokkuvõtlik tabel Järgmine tabel põhineb andmetel esmaselt diagnoositud hulgimüeloomi uuringutest lenalidomiidi säilitusravi saanud patsientidega, kellele oli tehtud autoloogsete tüvirakkude siirdamine. Kesksetes hulgimüeloomi uuringutes ei kohandatud andmeid ravi pikema kestuse suhtes lenalidomiidi ravirühmades, kus ravi jätkati kuni haiguse progresseerumiseni vs platseeborühmadega (vt lõik 5.1). Tabel 1. Kõrvaltoimed, millest teatati kliinilistes uuri ngutes hulgimüeloomiga patsientidel, kes said säilitusravi lenalidomiidiga Organsüsteem i klass / eelistermin Kõik kõrvaltoimed/ esinemissagedus 3…4. raskusastme kõrvaltoimed/esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage kopsupõletik ◊,a , ülemiste hingamisteede infektsioon, neutropeeniline infektsioon, bronhiit ◊ , gripp ◊ , gastroenteriit ◊ , sinusiit, nasofarüngiit, riniit Sage infektsioon ◊ , kuseteede infektsioon ◊,* , alumiste hingamisteede infektsioon, kopsuinfektsioon ◊ Väga sage kopsupõletik ◊,a , neutropeeniline infektsioon Sage sepsis ◊,b , baktereemia, kopsuinfektsioon ◊ , alumiste hingamisteede bakteriaalne infektsioon, bronhiit ◊ , gripp ◊ , gastroenteriit ◊ , vöötohatis ◊ , infektsioon ◊ Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Sage müelodüsplastiline sündroom ◊,* Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage neutropeenia ^,◊ , febriilne neutropeenia ^,◊ , trombotsütopeenia ^,◊ , aneemia, leukopeenia ◊ , lümfopeenia Väga sage neutropeenia ^,◊ , febriilne neutropeenia ^,◊ , trombotsütopeenia ^,◊ , aneemia, leukopeenia ◊ , lümfopeenia Sage pantsütopeenia ◊ Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage hüpokaleemia Sage hüpokaleemia, dehüdratsioon Närvisüsteemi häired Väga sage paresteesia Sage perifeerne neuropaatia c Sage peavalu Vaskulaarsed häired Sage kopsuarteri trombemboolia ◊,* Sage süvaveeni tromboos ^,◊,d Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage köha Sage düspnoe ◊ , rinorröa Sage düspnoe ◊ Seedetrakti häired Väga sage kõhulahtisus, kõhukinnisus, kõhuvalu, iiveldus Sage oksendamine, üla kõhuvalu Sage kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus Maksa ja sapiteede häired Väga sage kõrvalekalded maksafunktsiooni laboratoorsetes näitajates Sage kõrvalekalded maksafunktsiooni laboratoorsetes näitajates Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage lööve, nahakuivus Sage lööve, sügelus Lihas te, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage Lihasspasmid Sage müalgia, lihas te ja luustiku valu Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage väsimus, asteenia, palavik Sage väsimus, asteenia ◊ Tõsised kõrvaltoimed, millest teatati kliinilistes uuringutes esmaselt diagnoostitud hulgimüeloomiga patsientidel, kellele oli tehtud autoloogsete tüvirakkude siirdamine. * Kehtib ainult ravimi tõsiste kõrvaltoimete kohta. ^ Vt lõik 4.8, „Valitud kõrvaltoimete kirjeldused”. a Kõrvaltoime üldtermin „kopsupõletik ” hõlmab järgmisi eelistermineid: koldeline kopsupõletik, krupoosne kopsupõletik, Pneumocystis jiroveci põhjustatud kopsupõletik, kopsupõletik, Klebsiella pneumoniae põhjustatud kopsupõletik, Legionella kopsupõletik, mükoplasma- kopsupõletik, pneumokokk-kopsupõletik, streptokokk-kopsupõlet ik, viiruslik kopsupõletik, kopsude häire, pneumoniit. b Kõrvaltoime üldtermin „sepsis” hõlmab järgmisi eelistermineid: bakteriaalne sepsis, pneumokokk-sepsis, septiline šokk, stafülokokk-sepsis. c Kõrvaltoime üldtermin „perifeerne neuropaatia” hõl mab järgmisi eelistermineid: perifeerne neuropaatia, perifeerne sensoorne neuropaatia, polüneuropaatia. d Kõrvaltoime üldtermin „süvaveeni tromboos” hõlmab järgmisi eelistermineid: süvaveeni tromboos, tromboos, venoosne tromboos. Kokkuvõtlik tabel hulgimü eloomi kombinatsioonravi kohta Järgnev tabel on koostatud andmete põhjal, mis on kogutud hulgimüeloomi kombinatsioonravi uuringutest. Andmeid ei ole kohandatud ravi pikema kestuse suhtes lenalidomiidi sisaldava ravi rühmades, milles ravi jätk ati kuni haiguse progresseerumiseni, võrreldes võrdlusravi rühmadega hulgimüeloomi olulise tähtsusega uuringutes (vt lõik 5.1). Tabel 2. Kõrvaltoimed, millest teatati kliinilistes uuringutes hulgimüeloomiga patsientidel, keda raviti lenalidomiidiga kombin atsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga, deksametasooniga või melfalaani ja prednisooniga Organsüsteem i klass / eelistermin Kõik kõrvaltoimed/esinemissagedus 3…4. raskusastme kõrvaltoimed/ esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage kopsupõletik ◊ ,◊◊ , ülemiste hingamisteede infektsioon ◊ , bakteriaalsed, viirus- ja seeninfektsioonid (s h oportunistlikud infektsioonid) ◊ , nasofarüngiit, farüngiit, bronhiit ◊ , riniit Sage sepsis ◊,◊◊ , kopsuinfektsioon ◊◊ , kuseteede infektsioon ◊◊ , sinusiit ◊ Sage kopsupõletik ◊ ,◊◊ , bakteriaalsed, viirus- ja seeninfektsioonid (s h oportunistlikud infektsioonid) ◊ , tselluliit ◊ , sepsis ◊ ,◊◊ , kopsuinfektsioon ◊◊ , bronhiit ◊ , hingamisteede infektsioon ◊◊ , kuseteede infektsioon ◊◊ , nakkuslik enterokoliit Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (k.a tsüstid ja polüübid) Aeg-ajalt basaalrakuline kartsinoom ^,◊ , lamerakuline nahavähk ^,◊,* Sage äge müeloidne leukeemia ◊ , müelodüsplastiline sündroom ◊ , lamerakuline nahavähk ^,◊,** Aeg-ajalt T-rakuline äge leukeemia ◊ , basaalrakuline kartsinoom ^,◊ , kasvaja lahustussündroom Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage neutropeenia ^,◊ ,◊◊ , trombotsütopeenia ^,◊ ,◊◊ , aneemia ◊ , hemorraagiline häire ^ , leukopeenia , lümfopeeni a Sage febriilne neutropeenia ^,◊ , pantsütopeenia ◊ Aeg-ajalt hemolüüs, autoimmuunne hemolüütiline aneemia, hemolüütiline aneemia Väga sage neutropeenia ^,◊ ,◊◊ , trombotsütopeenia ^,◊ ,◊◊ , aneemia ◊ , leukopeenia , lümfopeeni a Sage febriilne neutropeenia ^,◊ , pantsütopeenia ◊ , hemolüütiline aneemia Aeg-ajalt hüperkoagulatsioon, koagulopaatia Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt ülitundlikkus ^ Endokriinsüsteemi häired Sage hüpotüreoos Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage hüpokaleemia ◊ ,◊◊ , hüperglükeemia, hüpoglükeemia, hüpokaltseemia ◊ , hüponatreemia ◊ , dehüdratsioon ◊◊ , söögiisu vähenemine ◊◊ , kehakaalu langus Sage hüpomagneseemia, hüperurikeemia, dehüdratsioon ◊ , hüperkal ts eemia + Sage hüpokaleemia ◊ ,◊◊ , hüperglükeemia, hüpokaltseemia ◊ , suhkurtõbi ◊ , hüpofosfateemia, hüponatreemia ◊ , hüperurikeemia, podagra, dehüdratsioon ◊◊ , söögiisu vähenemine ◊◊ , kehakaalu langus Psühhiaatrilised häired Väga sage depressioon, unetus Aeg-ajalt libiido kadu Sage depressioon, unetus Närvisüsteemi häired Väga sage perifeersed neuropaatiad ◊◊ , paresteesia , pea ringlus ◊◊ , treemor, maitsehäire, peavalu Sage ataksia, tasakaaluhäired , minestamine ◊◊ , neuralgia, düsesteesia Väga sage perifeersed neuropaatiad ◊◊ Sage aju-veresoonkonna häire ◊ , p earinglus ◊◊ , sünkoop ◊◊ , neuralgia Aeg-ajalt koljusisene verejooks ^ , transitoorne isheemiline atakk, tserebraalne isheemia Silma kahjustused Väga sage kataraktid, nägemise hägustumine Sage vähenenud nägemisteravus Sage katarakt Aeg-ajalt nägemise kadumine Kõrva ja labürindi kahjustused Sage kurtus (s h kuulmislangus), tinnitus Südame häired Sage kodade virvendus ◊ ,◊◊ , bradükardia Aeg-ajalt arütmia, QT-intervalli pikenemine, kodade laperdus, ventrikulaarsed ekstrasüstolid Sage müokardiinfarkt (sh äge) ^,◊ , kodade virvendus ◊ ,◊◊ , südame paispuudulikkus ◊ , tahhükardia, südamepuudulikkus ◊ ,◊◊ , müokardi isheemia ◊ Vaskulaarsed häired Väga sage venoosse trombemboolia nähud , valdavalt süvaveeni tromboos ja kopsuarteri trombemboolia ^,◊ ,◊◊ , hüpotensioon ◊◊ Sage hüpertensioon, ekhümoos ^ Väga sage venoosse trombemboolia nähud, valdavalt süvaveenitromboos ja kopsuarteri trombemboolia ^,◊ ,◊◊ Sage vaskuliit , hüpotensioon ◊◊ , hüpertensioon Aeg-ajalt isheemia, perifeerne isheemia, tserebraalne venoosne siinustromboos Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage düspnoe ◊ ,◊◊ , ninaverejooks ^ , köha Sage düsfoonia Sage respiratoorne distress ◊ , düspnoe ◊ , ◊◊ , pleuriidivalu ◊◊ , hüpoksia ◊◊ Seedetrakti häired Väga sage kõhulahtisus ◊ ,◊◊ , kõhukinnisus ◊ , kõhuvalu ◊◊ , iiveldus, oksendamine ◊◊ , düspepsia , suukuivus, stomatiit Sage seedetrakti verejooks (s h päraku verejooks, hemorroidide veritsemine, peptilise haavandi veritsemine ja igemete veritsemine) ^ ,◊◊ , düsfaagia Aeg-ajalt koliit, tüfliit Sage seedetrakti verejooks ^ ,◊,◊◊ , peensoole sulgus ◊◊ , kõhulahtisus ◊ ◊ , kõhukinnisus ◊ , kõhuvalu ◊ ◊ , iiveldus, oksendamine ◊◊ Maksa ja sapiteede häired Väga sage alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine Sage maksarakkude kahjustus ◊◊ , kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides ◊ , hüperbilirubineemia Aeg-ajalt maksapuudulikkus ^ Sage kolestaas ◊ , hepatotoksilisus, maksarakkude kahjustus ◊◊ , alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides ◊ Aeg-ajalt maksapuudulikkus ^ Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage lööbed ◊◊ , sügelus Sage nõgestõbi, hüperhidroos, nahakuivus, naha hüperpigmentatsioon, ekseem, erüteem Aeg-ajalt ravimilööve koos eosinofi ilia ja süsteemsete sümptomitega ◊◊ , nahavärvuse muutused, valgusülitundlikkuse reaktsioon Sage lööbed ◊◊ Aeg-ajalt ravimilööve koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ◊◊ Lihas te, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage lihasnõrkus ◊◊ , lihasspasmid, luuvalu ◊ , lihaste, luustiku ja sidekoe valu ning ebamugavustunne ( sh seljavalu ◊ ,◊◊ ), jäsemevalu, müalgia, artralgia ◊ Sage liigeste turse Sage lihasnõrkus, luuvalu ◊ , lihas te, luustiku ja sidekoe valu ning ebamugavustunne ( sh seljavalu ◊ ) Aeg-ajalt liigeste turse Neerude ja kuseteede häired Väga sage neerupuudulikkus (s h äge) ◊ , ◊◊ Sage hematuuria ^ , kusepeetus, kusepidamatus Aeg-ajalt omandatud Fanconi sündroom Aeg-ajalt neerutorukeste nekroos Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Sage erektsioonihäire Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage väsimus ◊ ,◊◊ , turse (s h perifeerne turse), palavik ◊ ,◊◊ , asteenia, gripitaoline haigestumine (s h palavik, köha, lihasvalu, lihas te ja luustiku valu, peavalu ja külmavärinad) Sage valu rindkeres ◊,◊◊ , letargia Väga s age väsimus ◊ ,◊◊ Sage perifeerne turse, palavik ◊,◊◊ , asteenia Uuringud Väga sage aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemine veres Sage C-reaktiivse valgu taseme tõus Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Sage kukkumine, põrutus ^ ◊◊ Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel kliinilistes uuringutes tõsistena esinenud kõrvaltoimed lenalidomiidi kasutamisel kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga. ^ V t lõik 4.8 „Valitud kõrvaltoimete kirjeldused” . ◊ Tõsistena teatatud kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes hulgimüeloomiga patsientidel, keda raviti lenalidomiidiga koos deksametasooniga või melfalaani ja prednisooniga. + Kehtib ainult tõsiste kõrvaltoimete kohta . * Lamerakulist nahavähki esines kliinilistes uuringu tes varem ravitud müeloomiga patsientidel lenalidomiidi/deksametasooni rühmas võrreldes kontrollrühmadega . ** Lamerakulist nahavähki esines kliinilises uuringus müeloomi esmasdiagnoosiga patsientidel lenalidomiidi/deksametasooni rühmas võrreldes kontrollrü hmadega . Kokkuvõtlik tabel monoteraapia kohta Järgnevad tabelid on koostatud andmete põhjal, mis on kogutud müelodüsplastiliste sündroomide ja mantelrakulise lümfoomi monoteraapia peamistest kliinilistest uuringutest. Tabel 3. Kõrvaltoimed, millest teata ti kliinilistes uuringutes müelodüsplastiliste sündroomidega patsientidel, keda raviti lenalidomiidiga# Organsüsteem i klass / eelistermin Kõik kõrvaltoimed/esinemissagedus 3…4. raskusastme kõrvaltoimed/ esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage bakteriaalsed, viirus- ja seeninfektsioonid ( sh oportunistlikud infektsioonid) ◊ Väga sage kopsupõletik ◊ Sage bakteriaalsed, viirus- ja seeninfektsioonid ( sh oportunistlikud infektsioonid) ◊ , bronhiit Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage trombotsütopeenia ^,◊ , neutropeenia ^,◊ , leukopeeniad Väga sage trombotsütopeenia ^,◊ , neutropeenia ^,◊ , leukopeeniad Sage febriilne neutropeenia ^,◊ Endokriinsüsteemi häired Väga sage hüpotüreoos Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage söögiisu vähenemine Sage hemokromatoos, kehakaalu langus Sage hüperglükeemia ◊ , söögiisu vähenemine Psühhiaatrilised häired Sage meeleolu muutus ◊,~ Närvisüsteemi häired Väga sage p earinglus , peavalu Sage paresteesia Südame häired Sage äge müokardiinfarkt ^,◊ , kodade virvendus ◊ , südamepuudulikkus ◊ Vaskulaarsed häired Sage hüpertensioon, hematoom Sage venoosse trombemboolia juhud, valdavalt süvaveenitromboos ja kopsuarteri trombemboolia ^,◊ Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage ninaverejooks ^ Seedetrakti häired Väga sage kõhulahtisus ◊ , kõhuvalu ( s h ülakõhus), iiveldus, oksendamine, kõhukinnisus Sage suukuivus, düspepsia Sage kõhulahtisus ◊ , iiveldus, hambavalu Maksa ja sapiteede häired Sage kõrvalekalded maksa funktsiooni laboratoorsetes näitajates Sage kõrvalekalded maksafunktsiooni laboratoorsetes näitajates Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage lööbed, nahakuivus, sügelus Sage lööbed, sügelus Lihas te, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage lihasspasmid, lihas te ja luustiku valu ( sh seljavalu ◊ ja jäsemevalu), artralgia, müalgia Sage seljavalu ◊ Neerude ja kuseteede häired Sage neerupuudulikkus ◊ Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage väsimus, perifeerne turse, gripitaoline haigestumine ( sh palavik, köha, farüngiit, müalgia, lihas te ja luustiku valu, peavalu) Sage palavik Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Sage kukkumine ^ V t lõik 4.8 „Valitud kõrvaltoimete kirjeldused” . ◊ Müelodüsplastiliste sündroomide kliinilistes uuringutes teatatud tõsiste kõrvalnähtudena. ~ Meeleolu muutusest teatati müelodüsplastiliste sündroomide 3 . faasi uuringus sageda tõsise kõrvalnähuna; sellest ei teatatud 3. või 4. astme kõrvalnähuna. Ravimi omaduste kokkuvõttesse lisamiseks kasutatud algoritm: kõik 3 . faasi uuringu algoritmiga arvesse võetud kõrvaltoimed on lisatud EL-i ravimi omaduste kokkuvõttesse. Nende kõrvaltoimete esinemissagedust kontrolliti täiendavalt 2 . faasi uuringu algoritmiga ja kui nende kõrvaltoimete esinemissagedus oli 2 . faasi uuringus suurem kui 3 . faasi uuringus, lisati kõrvaltoime EL-i ravimi omaduste kokkuvõttesse 2 . faasi uuringus esinenud sagedusega. # Müelodüsplastiliste sündroomide puhul kasutatud algoritm: Müelodüsplastiliste sündroomide 3 . faasi uuring (topeltpime ohutuspopulatsioon, lenalidomiidi 5/10 mg ja platseebo vahel algse annustamisskeemiga tekkinud erinevus vähemalt 2 uuringus osalejal) Kõik raviga seotud kõrvalnähud ≥ 5% uuringus osalejatest lenalidomiidi puhul ja osakaalude vähemalt 2% erinevus lenalidomiidi ja platseebo vahel . Kõik raviga seotud 3. või 4. astme kõ rvalnähud 1% uuringus osalejatest lenalidomiidi puhul ja osakaalude vähemalt 1% erinevus lenalidomiidi ja platseebo vahel . Kõik raviga seotud tõsised kõrvalnähud 1% uuringus osalejatest lenalidomiidi puhul ja osakaalude vähemalt 1% erinevus lenalidomiidi j a platseebo vahel . Müelodüsplastiliste sündroomide 2 . faasi uuring Kõik raviga seotud kõrvalnähud ≥ 5% lenalidomiidiga ravitud uuritavatest . Kõik raviga seotud 3. või 4. astme kõrvalnähud 1% lenalidomiidiga ravitud uuritavatest . Kõik raviga seotud tõsised kõrvalnähud 1% lenalidomiidiga ravitud uuritavatest . Tabel 4. Kõrvaltoimed, millest teatati kliinilistes uuringutes mantelrakulise lümfoomiga patsientidel, keda raviti lenalidomiidiga Organsüsteem i klass / eelistermin Kõik kõrvaltoimed/esinemissagedus 3…4. raskusastme kõrvaltoimed/ esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage bakteriaalsed, viirus- ja seeninfektsioonid ( sh oportunistlikud infektsioonid) ◊ , nasofarüngiit, kopsupõletik ◊ Sage bakteriaalsed, viirus- ja seeninfektsioonid ( sh oportunistlikud infektsioonid) ◊ , kopsupõletik ◊ Sage sinusiit Hea-, pahaloomulised Sage Sage ja täpsustamata kasvaja ägenemisreaktsioon kasvaja ägenemisreaktsioon, kasvajad (k.a tsüstid lamerakuline nahavähk ^,◊ , ja polüübid basaalrakuline kartsinoom ^,◊ Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage trombotsütopeenia ^ , neutropeenia ^,◊ , leukopeenia ◊ , aneemia ◊ Väga sage trombotsütopeenia ^ , neutropeenia ^,◊ , aneemia ◊ Sage febriilne neutropeenia ^,◊ Sage febriilne neutropeenia ^,◊ , leukopeenia ◊ Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage söögiisu vähenemine, kehakaalu langus, hüpokaleemia Sage dehüdratsioon ◊ Sage dehüdratsioon ◊ , hüponatreemia, hüpokaltseemia Psühhiaatrilised häired Sage insomnia Närvisüsteemi häired Sage düsgeusia, peavalu, perifeerne neuropaatia Sage perifeerne sensoorne neuropaatia, letargia Kõrva ja labürindi kahjustused Sage vertiigo Südame häired Sage müokardiinfarkt (s h äge) ^,◊ , südamepuudulikkus Vaskulaarsed häired Sage hüpotensioon ◊ Sage süvaveenitromboos ◊ , kopsuarteri trombemboolia ^,◊ , hüpotensioon ◊ Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage düspnoe ◊ Sage düspnoe ◊ Seedetrakti häired Väga sage kõhulahtisus ◊ , iiveldus ◊ , oksendamine ◊ , kõhukinnisus Sage kõhuvalu ◊ Sage kõhulahtisus ◊ , kõhuvalu ◊ , kõhukinnisus Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage lööbed (sh allergiline dermatiit), sügelus Sage öine higistamine, nahakuivus Sage lööbed Lihas te, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage lihasspasmid, seljavalu Sage artralgia, jäsemevalu, lihasnõrkus ◊ Sage seljavalu, lihasnõrkus ◊ , artralgia, jäsemevalu Neerude ja kuseteede häired Sage neerupuudulikkus ◊ Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage väsimus, asteenia ◊ , perifeerne turse, gripitaoline haigestumine ( sh palavik ◊ , köha) Sage külmavärinad Sage palavik ◊ , asteenia ◊ , väsimus ^ V t lõik 4.8 „Valitud kõrvaltoimete kirjeldused” . ◊ Mantelrakulise lümfoomi kliinilistes uuringutes teatatud tõsiste kõrvalnähtudena. Mantelrakulise lümfoomi puhul kasutatud algoritm: Mantelrakulise lümfoomi kontrolliga 2 . faasi uuring Kõik raviga seotud kõrvalnähud ≥ 5% uur ingus osalejatest lenalidomiidi rühmas ja osakaalude vähemalt 2% erinevus lenalidomiidi ja kontrollrühma vahel. Kõik raviga seotud 3. või 4. astme kõrvalnähud ≥ 1% uuringus osalejatest lenalidomiidi rühmas ja osakaalude vähemalt 1,0% erinevus lenalidomiidi ja kontrollrühma vahel. Kõik raviga seotud tõsised kõrvalnähud ≥ 1% uuringus osalejatest lenalidomiidi rühmas ja osakaalude vähemalt 1,0% erinevus lenalidomiidi ja kontrollrühma vahel. Mantelrakulise lümfoomi 2 . faasi ühe rühmaga uuring Kõik raviga seotud kõrvalnähud ≥ 5% uuritavatest. Kõik raviga seotud 3. või 4. astme kõrvalnähud, millest teatati vähemalt 2 uuritaval. Kõik raviga seotud tõsised kõrvalnähud, millest teatati vähemalt 2 uuritaval. Kokkuvõtlik tabel follikul aarse lümfoomi kombinatsioonravi kohta Järgmine tabel on koostatud põhiuuringutest (NHL-007 ja NHL-008) kogutud andmete põhjal lenalidomiidi kasutamise kohta kombinatsioonis rituksimabiga follikulaarse lümfoomiga patsientidel. Tabel 5. Kõrvaltoimed, mille st teatati kliinilistes uuringutes follikulaarse lümfoomiga patsientidel, keda raviti lenalidomiidi ja rituksimabi kombinatsiooniga Organsüsteem i klass / eelistermin Kõik kõrvaltoimed / esinemissagedus 3…4. raskusastme kõrvaltoimed / esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Väge sage ülemiste hingamisteede infektsioon Sage kopsupõletik ◊ , gripp, bronhiit, sinusiit, kuseteede infektsioon Sage kopsupõletik ◊ , sepsis ◊ , kopsuinfektsioon, bronhiit, gastroenteriit, sinusiit, kuseteede infektsioon, tselluliit ◊ Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (k.a tsüstid ja polüübid Väga sage kasvaja ägenemisreaktsioon^ Sage lamerakuline nahavähk ◊, ^ ,+ Sage basaalrakuline kartsinoom^ ,◊ Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage neutropeenia ^ ,◊ , aneemia ◊ , trombotsütopeenia ^ , leukopeenia ** , lümfopeenia *** Väga sage neutropeenia^ ,◊ Sage aneemia ◊ , trombotsütopeenia^, febriilne neutropeenia ◊ , pantsütopeenia, leukopeenia ** , lümfopeenia *** Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage söögiisu vähenemine, hüpokaleemia Sage hüpofosfateemia, dehüdratsioon ◊ Sage dehüdratsioon, hüperkaltseemia ◊ , hüpokaleemia, hüpofosfateemia, hüperurikeemia Psühhiaatrilised häired Sage depressioon, unetus Närvisüsteemi häired Väga sage peavalu, pearinglus Sage perifeerne sensoorne neuropaatia, düsgeusia Sage sünkoop Südame häired Aeg-ajalt arütmia ◊ Vaskulaarsed häired Sage hüpotensioon Sage kopsuarteri trombemboolia^ ,◊ , hüpotensioon Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage düspnoe ◊ , köha Sage orofarüngeaalne valu, düsfoonia Sage düspnoe ◊ Seedetrakti häired Väga sage kõhuvalu ◊ , kõhulahtisus, kõhukinnisus, iiveldus, oksendamine, düspepsia Sage valu ülakõhus, stomatiit, suukuivus Sage kõhuvalu ◊ , kõhulahtisus, kõhukinnisus, stomatiit Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage lööve * , sügelus Sage nahakuivus, öine higistamine, erüteem Sage lööve * , sügelus Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage lihasspasmid, seljavalu, artralgia Sage jäsemevalu, lihasnõrkus, lihas t e ja luustiku valu, müalgia, kaelavalu Sage lihasnõrkus, kaelavalu Neerude ja kuseteede häired Sage äge neerukahjustus ◊ Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage palavik, väsimus, asteenia, perifeerne turse Sage halb enesetunne, külmavärinad Sage väsimus, asteenia Uuringud Väga sage alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine Sage kehakaalu langus, vere bilirubiinisisalduse tõus ^ V t lõik 4.8 „Valitud kõrvaltoimete kirjeldused” . Follikulaarse lümfoomi puhul kasutatud algoritm: Kontrolliga 3. faasi uuring: NHL-007 kõrvaltoimed – kõik raviga seotud kõrvalnähud ≥ 5,0%-l uuringus osalejatest lenalidomiidi/rituksimabi rühmas ja esinemissagedus vähemalt 2,0% suurem lenalidomiidi rühmas võrreldes kontrollrühmaga (ohutusalane populatsioon) . NHL-007 3./4. astme kõrvaltoimed – kõik raviga seotud 3. või 4. astme kõrvaltoimed vähemalt 1,0%-l uuringus osalejatest lenalidomiidi/rituksimabi rühmas ja esinemissagedus vähemalt 1,0% suurem lenalidomiidi rühmas võrreldes kontrollrühmaga (ohutusalane populatsioon). NHL-007 tõsised kõrvaltoimed – kõik raviga seotud tõsised kõrvaltoimed vähemalt 1,0%-l uuringus osalejatest lenalidomiidi/rituksimabi rühmas ja esinemissagedus vähemalt 1,0% suurem lenalidomiidi rühmas võrreldes kontrollrühmaga (ohutusalane populatsioon). 3. faasi ühe rühmaga uuring FL: NHL-008 kõrvaltoimed – kõik raviga seotud kõrvalnähud ≥ 5,0%-l uu ringus osalejatest . NHL-008 3./4. astme kõrvaltoimed – kõik raviga seotud 3. või 4. astme kõrvaltoimed ≥ 1,0%-l uuringus osalejatest . NHL-008 tõsised kõrvaltoimed – kõik raviga seotud tõsised kõrvaltoimed ≥ 1,0%-l uuringus osalejatest . ◊ Follikulaarse lümfoomi kliinilistes uuringutes esinenud tõsised kõrvaltoimed . + Kohaldatav ainult tõsiste kõrvaltoimete suhtes . * Lööve hõlmab löövet ja makulopapulaarset löövet . ** Leukopeenia hõlmab leukopeeniat ja vere valgeliblede arvu vähenemist . *** Lümfopeenia hõlmab lümfopeeniat ja lümfotsüütide arvu vähenemist . Kokkuvõtlik tabel turuletulekujärgsete kõrvaltoimete kohta Lisaks eelnevalt loetletud kõrvaltoimetele olulise tähtsusega kliinilistes uuringutes on järgnev tabel koostatud turuletulekujärgselt kogutud andmete põhjal. Tabel 6 . Kõrvaltoimed, millest on teatatud turuletulekujärgselt lenalidomiidiga ravitud patsientidel Organsüsteem i klass / eelistermin Kõik kõrvaltoimed/esinemissagedus 3…4. raskusastme kõrvaltoimed / esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Teadmata viirusinfektsioonid, sh herpes zoster ’i ja B-hepatiidi viiruse reaktiveerumine Teadmata v iirusinfektsioonid, s h herpes zoster ’i ja B-hepatiidi viiruse reaktiveerumine Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (k.a tsüstid ja polüübid) Harv kasvaja lahustussündroom Vere ja lümfisüsteemi häired Teadmata omandatud hemofiilia Immu u nsüsteemi häired Harv anafülaktiline reaktsioon^ Teadmata siirdatud soliidorgani äratõuge Harv anafülaktiline reaktsioon^ Endokriinsüsteemi häired Sage hüpertüreoos Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Aeg-ajalt pulmonaalne hüpertensioon Harv pulmonaalne hüpertensioon Teadmata interstitsiaalne pneumoniit Seedetrakti häired Teadmata pankreatiit, seedetrakti perforatsioon (s h divertikulaarne, soole ja jämesoole perforatsioon) ^ Maksa ja sapiteede häired Teadmata äge maksapuudulikkus ^ , toksiline hepatiit ^ , tsütolüütiline hepatiit ^ , kolestaatiline hepatiit ^ , tsütolüütilise/kolestaatilise hepatiidi segavorm ^ Teadmata äge maksapuudulikkus ^ , toksiline hepatiit ^ Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt angioödeem Harv Stevensi-Johnsoni sündroom ^ , epidermise toksiline nekrolüüs ^ Teadmata leukotsütoklastiline vaskuliit, ravimi reaktsioon eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ^ ^ V t lõik 4.8 „Valitud kõrvaltoimete kirjeldused” . Valitud kõrvaltoimete kirjeldused Teratogeensus Lenalidomiid on struktuurilt sarnane talidomiidiga. Talidomiid on inimesele teadaolevalt teratogeenne toimeaine, mis põhjustab raskeid ja eluohtlikke sünnidefekte. Ahvidel põhjustas lenalidomiid sarnaseid väärarendeid, nagu kirjeldatud talidomiidiga (vt lõigud 4.6 ja 5.3). Lenalidomiidi kasutamisel raseduse ajal on lenalidomiid inimestele eeldatavasti teratogeenne. Neutropeenia ja trombotsütopeenia Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom: patsien did , kes saavad pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist säilitusravi lenalidomiidiga Lenalidomiidiga säilitusravi pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist seostatakse 4. raskusastme neutropeenia suurema esinemissagedusega võrreldes platse eboga säilitusravi rühmaga (uuringus CALGB 100104 vastavalt 32,1% vs 26,7% [16,1% vs 1,8% pärast säilitussravi algust] ja uuringus IFM 2005-02 16,4% vs 0,7%). Raviga seotud neutropeenia kõrvaltoime juhtudest, mis põhjustasid ravi lõpetamise lenalidomiidiga , teatati vastavalt 2,2% uuringu CALGB 100104 patsientidest ja 2,4% uuringu IFM 2005-02 patsientidest. Mõlemas uuringus teatati 4. raskusastme febriilsest neutropeeniast sarnase sagedusega säilitusravi lenalidomiidi ja platseebo rühmades (vastavalt uuringus CALGB 100104 0,4% vs 0,5% [0,4% vs 0,5% pärast säilitusravi algust] ja uuringus IFM 2005-02 0,3% vs 0%). Lenalidomiidiga säilitusravi pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist seostati 3. või 4. raskusastme trombotsütopeenia suurema esinemissagedusega võrreldes platseeboga säilitusravi rühmaga (uuringus CALGB 100104 vastavalt 37,5% vs. 30,3% [17,9% vs 4,1% pärast säilitusravi algust] ja uuringus IFM 2005-02 vastavalt 13,0% vs 2,9%). Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom : patsi en did , kellele siirdamine ei ole näidustatud ning keda ravitakse lenalidomiidiga kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga Uuringus SWOG S0777 täheldati 4. astme neutropeenia t RVd rühmas vähem kui Rd võrdlusravi rühmas (2,7% vs 5,9%). 4. astme febriilsest neutropeeniast teatati RVd rühmas ja Rd rühmas samavõrra (0,0% vs 0,4%). 3. või 4. astme trombotsütopeeniat täheldati RVd rühmas sagedamini kui Rd võrdlusrühmas (17,2 % vs 9 ,4%). Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom: patsiendid, kes ei sobinud siirdamiseks ja kes said kombinatsioonravi lenalidomiidi ja deksametasooniga Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientide kombinatsioonravi lenalidomiidi ja deksametasooniga on seotud 4. astme neutropeenia madalama tekkesagedusega (8,5% Rd- ja Rd18-rühmas võrreldes MPT-rühmaga (15%)). 4. astme febriilset neutropeeniat täheldati harva (0,6% Rd- ja Rd18-rühmas võrreldes 0,7%-ga MPT-rühmas). Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientide kombinatsioonravi lenalidomiidi ja deksametasooniga on seotud 3. ja 4. astme trombotsütopeenia madalama tekkesagedusega (8,1% Rd- ja Rd18-rühmas ) võrreldes MPT-rühmaga (11 ,1 % ). Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom: patsiendid, kes ei sobinud siirdamiseks ja keda raviti lenalidomiidiga kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientide kombinatsioonravi lenalidomiidi, melfalaani ja prednisooniga on seotud 4. raskusastme neutropeenia suurema tekkesagedusega (34,1% MPR+R/MPR+p rühmades ) , võrreldes MPp+p rühma ga (7,8%) . Täheldati 4. raskusastme febriilse neu tropeenia surremat tekkesagedust (1,7% MPR+R/MPR+p rühmades ja 0,0% MPp+p rühmas). Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientide kombinatsioonravi lenalidomiidi, melfalaani ja prednisooniga on seotud 3. ja 4. raskusastme trombotsütopeenia suurema tekk esagedusega (40,4% MPR+R/MPR+p rühmades), võrreldes MPp+p-rühmaga (13,7%) . Hulgimüeloom: patsiendid, keda on eelnevalt vähemalt üks kord ravitud Lenalidomiidi ja deksametasooni kombineerimine hulgimüeloomiga patsientidel on seotud 4. raskusastme neutropeenia suurema esinemissagedusega (5,1% lenalidomiidi / deksametasooniga ravitud patsientidest, võrreldes 0,6% platseebo / deksametasooniga ravitud patsientidest). 4. raskusastme febriilse neutropeenia e pisoode esines harva (0,6% lenalidomiidi / deksametasooniga ravitud patsientidest, võrreldes 0,0% platseebo / deksametasooniga ravitud patsientidest). Lenalidomiidi ja deksametasooni kombineerimine hulgimüeloomiga patsientidel on seotud 3. ja 4. rasku sastme trombotsütopeenia suurema esinemissagedusega (vastavalt 9,9% ja 1,4% lenaolidomiidi/deksametasooniga ravitud patsientidest, võrreldes 2,3% ja 0,0% platseebo/deksametasooniga ravitud patsientidest). Follikulaarse lümfoomiga patsiendid Lenalidomiidi ja rituksimabi kombinatsioonravi kasutamist follikulaarse lümfoomiga p atsientidel seostatakse 3. või 4. astme neutropeenia suurema esinemissagedusega (50,7% lenalidomiidi/rituksimabiga ravitud patsientidel , võrreldes 12,2%-ga platseebo/rituksimabiga ravitud patsientidel). Kõik 3. või 4. astme neutropeenia juhud olid annustamise katkestamisel, annuse vähendamisel ja/või toetava ravi andmisel kasvufaktoritega p öörduvad. Peale selle täheldati harva febriilset neutropeeniat (2,7% lenalidomiidi/rituksimabiga ravitud patsientidel , võrreldes 0,7%-ga platseebo/rituksimabiga ravitud patsientidel). Lenalidomiidi ja rituksimabi kombinatsioonravi kasutamist seostatakse ka 3. või 4. astme trombotsütopeenia suurema esinemissagedusega (1,4% lenalidomiidi/rituksimabiga ravitud patsientidel , võrreldes 0%-ga platseebo/rituksimabiga ravitud patsientidel). Venoosne trombemboolia Lenalidomiidi kombinatsioonravi deksa metasooniga hulgimüeloomiga patsientidel ja vähemal määral lenalidomiidi kombinatsioonravi melfalaani ja prednisooniga või lenalidomiidi monoravi hulgimüeloomi ga patsientidel on seotud süvaveeni tromboosi ja kopsuarteri trombemboolia riski suurenemisega (vt lõik 4.5). Tromboosiriski võib nendel patsientidel suurendada ka erütropoeesi stimuleerivate ravimite samaaegne manustamine või varasem süvaveenitromboos anamneesis. Müokardiinfarkt Lenalidomiidiga ravitud patsientidel on teatatud müokardiinfarktist, eriti teadaolevate kaasuvate ohutegurite korral. Veritsemishäired Veritsemishäired on loetletud mitme organsüsteemi klassi all: vere ja lümfisüsteemi häired, närvisüsteem i häired (koljusisene verejooks), respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired (ninaverejooks), seedetrakti häired (igemete veritsemine, hemorroidide veritsemine, päraku verejooks), neerude ja kuseteede häired (hematuuria), vigastus, mürgistus ja prots eduuri tüsistused (nahakontusioon) ning vaskulaarsed häired (ekhümoos). Allergilised reaktsioonid ja rasked nahareaktsioonid Lenalidomiidi kasutamise ga seoses on teatatud allergiliste reaktsioonide juhtudest, sh angioödeem, anafülaktiline reaktsioon ja rasked nahareaktsioonid, s h Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs ning DRESS . Kirjanduses on teatatud lenalidomiidi ja talidomiidi vahelisest võimalikust ristreaktsioonist. Patsiente, kellel on varem tekkinud raske lööve seoses talidomiidiga, ei tohi lenalidomiidiga ravida (vt lõik 4.4). Teine primaarne pahaloomuline kasvaja Eelnevalt ravitu d müeloomiga patsientide kliinilistes uuringutes lenalidomiidi/deksametasooniga, võrreldes kontrollrühmadega; põhiliselt basaal- või lamerakulised nahavähid. Äge müeloidne leukeemia Hulgimüeloom Ägeda müeloidse leukeemia juhtumeid on kliinilistes uuringut es täheldatud esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, keda raviti lenalidomiidiga kombinatsioonis melfalaaniga või vahetult pärast ravi suures annuses melfalaaniga ja autoloogsete tüvirakkude siirdamist (vt lõik 4.4). S ellist suure nemist ei täheldatud kliinilistes uuringutes esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kes said lenalidomiidi kombinatsioonis deksametasooniga , võrreldes talidomiidi kasutamisega kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga. Maksa häired Turuletulekujärgselt on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest (teadmata sagedusega): äge maksapuudulikkus ja kolestaas (mõlemad võivad lõppeda surmaga), toksiline hepatiit, tsütolüütiline hepatiit ning tsütolüütilise j a kolestaatilise hepatiidi segavorm. Rabdomüolüüs Harva on täheldatud rabdomüolüüsi juhte, mõned neist juhul, kui lenalidomiidi manustati koos statiiniga. Kilpnäärmehäired Teatatud on hüpotüreoosi ja hüpertüreoosi juhtudest (vt lõik 4.4 „Kilpnäärmehäired “). Kasvaja ägenemisreaktsioon (TFR) ja kasvaja lahustussündroom Uuringus MCL-002 tekkis TFR ligikaudu 10% lenalidomiidiga ravitud patsientidest, võrreldes 0% kontrollrühmas. Enamik juhtudest tekkis 1. tsüklis, kõik olid hinnangu liselt seotud raviga ja enamiku raskusaste oli teatistes 1. või 2. TFR risk võib olla patsientidel, kellel mantelrakulise lümfoomi rahvusvahelise prognostilise indeksi (MIPI) väärtus on haiguse diagnoosimisel kõrge või suuremõõtm elise kasvaja korral (vähemalt üks kahjustus pikima diameetriga ≥ 7 cm). Uuringus MCL-002 teatati kasvaja lahustussündroomist ühel patsiendil kummaski kahest ravirühmast. Toetavas uuringus MCL-001 tekkis TFR ligikaudu 10% uuritava test, kõikide raskusaste teatistes oli 1. või 2. ja kõik olid hinnanguliselt seotud raviga. Enamik kõrvaltoimetest tekkis 1. tsüklis. Uuringus MCL-001 ei teatatud kasvaja lahustussündroomist (vt lõik 4.4). Uuringus NHL-007 esines TFR lenalidomiidi/rituksimabi rühmas 19/146 (13,0%) patsiendil , võrreldes 1/148 (0,7%) patsiendiga platseebo/rituksimabi rühmas. Enamik TFR juhte (19-st 18) lenalidomiidi/rituksimabi rühmas tekkis kahe esimese rav itsükli ajal. Ühel follikulaarse lümfoomiga patsiendil lenalidomiidi/rituksimabi rühmas tekkis 3. astme TFR võrreldes selle nähu puudumisega platseebo/rituksimabi rühma patsientidel. Uuringus NHL-008 tekkis TFR 7/177 (4,0%) follikulaarse lümfoomiga patsiendil (3 juhul oli see 1. raskusastmega ja 4 juhul 2. raskusastmega); 1 juhtu loeti tõsiseks. Uuringus NHL-007 tekkis kasvaja lahustussündroom lenalidomiidi/rituksimabi rühmas 2 follikulaarse lümfoomiga p atsiendil (1,4%) ja platseebo/rituksimabi rühmas mitte ühelgi follikulaarse lümfoomiga patsiendil; kummalgi patsiendil ei olnud see 3. ega 4. raskusastmega. Uuringus NHL-008 tekkis kasvaja lahustussündroom 1 follikulaarse lümfoomiga patsiendil (0,6%). Seda ühte juhtu loeti tõsiseks 3. astme kõrvaltoimeks. Uuringus NHL-007 ei pidanud ükski patsient TFR või kasvaja lahustussündroomi tõttu ravi lenalidomiidi/rituksimabiga lõpetama. Seedetrakti häired Ravi ajal lenalidomiidiga on teatatud seedetrakti perforatsioonidest. Seedetrakti perforatsioonid võivad põhjustada septilisi tüsistusi ja võivad lõppeda s urmaga. Võimalikest kõrvaltoimetest tea tamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline tea tada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võima likest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu. 4.9 Üleannustamine Lenalidomiidi üleannustamise kohta patsientidele spetsiifiline kogemus puudub, kuigi varieeruvate annustega uuringutes on mõnedele patsientidele manustatud kuni 150 mg ja ühekords e annusega uuringutes on mõnele patsiendile manustatud kuni 400 mg. Annust limiteeriv toksilisus oli nendes uuringutes peamiselt hematoloogiline. Üleannustamise korral on näidustatud toetav ravi. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED 5.1 Farm akodünaamilised omadused Farmakoterapeutiline rühm: teised immunosupressandid. ATC-kood: L04AX04. Toimemehhanism Lenalidomiid seondub otseselt tserebloniga, mis on osa cullin-RING E3 ubikvitiini ligaasi ensüümikompleksist, millesse kuuluvad desoksüribonukleiinhappe (DNA) kahjustusega seonduv valk 1(DDB1), cullin 4 valk (CUL4) ja cullin -valkude regulaator 1 (Roc1). V ereloomerakkudes kaasab lenalidomiidi seondumine tserebloniga substraatvalke, lümfoidseid transkriptsioonifaktoreid Aiolos ja Ikaros, põhjustades nende ubikvitiniseerimise ja järgneva lagundamise, mille tulemuseks on otsene tsütotoksiline ja immunomodulee riv toime. Lenalidomiid pärsib t äpsemalt teatud hematopoeetiliste kasvajarakkude (k.a hulgimüeloomi plasmavähirakud, follikulaarse lümfoomi kasvajarakud ja 5. kromosoomi deletsiooniga rakud) proliferatsiooni ja suurendab nende apoptoosi, suurendab T-rakulist ja loomulike tapjarakkude (NK-rakud) vahendatud immuunsust ning NK-, T ja NKT- rakkude arvu. Lenalidomiidi ja rituksimabi kombinatsioon suurendab follikulaarse lümfoomi rakkudes antikehast sõltuvat rakkude tsütotoksilisust ja otsest kasvaja apoptoosi. Lenalidomiidi toimemehhanism hõlmab ka muid toime id, nagu antiangiogeenne ja erütropoeesi stimuleeriv toime. Lenalidomiid pärsib angiogeneesi, blokeerides endoteelirakkude migratsiooni ja adhesiooni ning mikroveresoonte formeerumist, võimendab lootehemoglobiini tootmist CD34+ vereloome tüvirakkudes nin g pärsib proinflammatoorsete tsütokiinide (nt TNF- alfa ja IL-6) tootmist monotsüütides. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Lenalidomiidi efektiivsust ja ohutust on hinnat ud kuues 3. faasi uuringus esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kahes 3. faasi uuringus ägenenud refraktoorse hulgimüeloomiga patsientidel ning ühes 3. faasi ja ühes 3b faasi uuringus indolentse mitte-Hodgkini lümfoomiga patsie ntidel , mida kirjeldatakse järgnevalt. Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom Lenalidomiidiga säilitusravi patsientidel, kellele on tehtud autoloogsete tüvirakkude siirdamine Lenalidomiidi ohutust ja efektiivsust hinnati kahes 3 . faasi mitmekeskuselises, juhuslikustatud, topeltpimemeetodil platseebokontrolliga, 2 paralleelse rühmaga uuringus: CALGB 100104 ja IFM 2005-02. CALGB 100104 Uuringusse kaasamise tingimustele vastasid patsiendid vanuses 18 kuni 70 aastat, kellel oli aktiivne hulgimüeloom, mis vajas ravi ja ei olnud progresseerunud pärast esmast ravi. Patsiendid juhuslikustati 90 ... 100 päeva jooksul pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist suhtega 1 : 1 säilitusravile kas lenalidomiidi või platseeboga. Säilitusannu s oli 10 mg üks kord ööpäevas korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 28. päeval (mida suurendati pärast 3-kuulist ravi annust piirava toksilisuse puudumisel 15 mg-ni üks kord ööpäevas) ning ravi jätkati kuni haiguse progresseerumiseni. Uuringu esmane efe ktiivsuse tulemusnäitaja oli progresseerumisvaba elulemus ( progression free survival , PFS) alates juhuslikustamisest kuni progresseerumise või surmani, olenevalt sellest, kumb juhtus enne; selle uuringuga ei uuritud üldise elulemuse tulemusnäitajat. Kokku jagati juhuvalikuna 460 patsienti: 231 patsienti lenalidomiidi ja 229 patsienti platseeborühma. Demograafilised ja haigustega seotud näitajad olid mõlemas rühmas tasakaalus. Uuringu pimemeetod avati andmete järelevalvekomitee soovitusel pärast progresseer umisvaba elulemuse plaanilise vaheanalüüsi lävendväärtuse ületamist. Pärast avamist lubati platseeborühma patsientidel enne haiguse progresseerumist minna üle ravile lenalidomiidiga. Progresseerumisvaba elulemuse (PFS) tulemused avamisel, pärast plaanilis t vaheanalüüsi, andmete kogumise lõppkuupäevaga 17. detsember 2009 (jälgimisperiood 15,5 kuud), näitasid haiguse progresseerumise või surma riski vähenemist 62% võrra lenalidomiidi rühmas (HR = 0,38; 95% CI 0,27; 0,54; p <0,001). Mediaanne üldine PFS oli 3 3,9 kuud (95% CI NE, NE) lenalidomiidi rühmas vs 19,0 kuud (95% CI 16,2; 25,6) platseebo rühmas. PFS kasu täheldati nii täieliku ravivastusega patsientide alarühmas kui ka ilma täieliku ravivastuseta patsientide alarühmas. Uuringu tulemused, andmete kogu mise lõppkuupäevaga 1. veebruar 2016, on esitatud tabelis 7 . Tabel 7 . Kokkuvõte efektiivsuse üldandmetest Lenalidomiid (N = 231) Platseebo (N = 229) PFS uurijate hinnangu põhjal PFS mediaanne a kestus , kuudes (95% CI) b 56,9 (41,9; 71,7) 29,4 (20,7; 35,5) HR [95% CI] c ; p-väärtus d 0,61 (0,48; 0,76); <0,001 PFS2 e PFS 2 mediaanne a kestus , kuudes (95% CI) b 80,2 (63,3; 101,8) 52,8 (41,3; 64,0) HR [95% CI] c ; p-väärtus d 0,61 (0,48; 0,78); <0,001 Üldine elulemus OS mediaanne a kestus , kuudes (95% CI) b 111,0 (101,8; NE) 84,2 (71,0; 102,7) 8-aastane elulemusmäär, % (SE) 60,9 (3,78) 44,6 (3,98) HR [95% CI] c ; p-väärtus d 0,61 (0,46; 0,81); < 0,001 Järelkontroll Mediaan f (min, max) kuudes: kõik elusolevad patsiendid 81,9 (0,0; 119,8) 81,0 (4,1; 119,5) CI = usaldusintervall; HR = riskitiheduste suhe; max = maksimaalne; min = minimaalne; NE = mittehinnatav; OS = üldine elulemus; PFS = progresseerumiseta elulemus; SE = standardviga. a Mediaan põhineb hinnangul Kaplan-Meieri meetodil. b Mediaani 95% usaldusintervall. c Coxi võrdeliste riskide mudeli põhjal, millega võrreldakse ravirühmadega seotud riske. d p -väärtus põhineb ravirühmade Kaplan-Meieri kõveral avalduvate erinevuste kihitamata logaritmilisel astaktestil. e Uurimuslik tulemusnäitaja (PFS2). Lenalidomiidi, mida said platseebo rühmas uuritavad, kes uuringu lahtipitseerimisel läksid üle enne haiguse progresseerumist, ei võetud arvesse teise astme ravina. f Kõikide elusolevate uuring us osalejate mediaanne järelkontroll pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist. Andmete lõppkuupäev: 17. dets 2009 ja 1. veebr 2016 . IFM 2005-02 Uuringusse kaasamise tingimustele vastasid patsiendid vanuses < 65 aastat diagnoosimise ajal, kellele oli teh tud autoloogsete tüvirakkude siirdamine ja kellel oli saavutatud hematoloogilise taastumise ajal vähemalt stabiilne ravivastus. Patsiendid juhuslikustati suhtes 1 : 1 säilitusravile lenalidomiidi või platseeboga (10 mg üks kord ööpäevas korduvate 28-päevas te tsüklite 1. kuni 28. päeval, mida suurendati pärast 3-kuulist ravi annust piirava toksilisuse puudumisel 15 mg-ni üks kord ööpäevas), millele järgnes 2 tsüklit lenalidomiidi konsolideerimist (25 mg ööpäevas 28-päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval). Ra vi jätkati kuni haiguse progresseerumiseni. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli progresseerumisvaba elulemus alates juhuslikustamisest kuni progresseerumise või surmani, olenevalt sellest, kumb juhtus enne; selle uuringuga ei uuritud üldise elulemuse tulemusnäitajat. Kokku jagati juhuvalikuna 614 patsienti: 307 patsienti lenalidomiidi ja 307 patsienti platseebo rühma. Uuringu pimemeetod avati seirekomisjoni soovitusel pärast plaanilist vaheanalüüsi PFS lävendväärtuse ületamist. Pärast avamis t ei läinud platseebot saanud patsiendid üle ravile lenalidomiidiga enne haiguse progresseerumist. Lenalidomiidi rühm katkestati ennetava ohutusmeetmena pärast teiste primaarsete pahaloomuliste kasvajate tasakaalustamatuse avastamist (vt lõik 4.4). Progre sseerumisvaba elulemuse (PFS) tulemused avamisel, pärast plaanilist vaheanalüüsi, andmete kogumise lõppkuupäevaga 7. juuli 2010 (jälgimisperiood 31,4 kuud), näitasid haiguse progresseerumise või surma riski vähenemist 48% lenalidomiidi kasuks (HR = 0,52; 9 5% CI 0,41; 0,66; p < 0,001). Mediaanne üldine PFS oli 40,1 kuud (95% CI 35,7; 42,4) lenalidomiidi rühmas ja 22,8 kuud (95% CI 20,7; 27,4) platseebo rühmas. PFS kasu oli täieliku ravivastusega patsientide alarühmas väiksem kui täieliku ravivastuseta pats ientide alarühmas. Uuendatud PFS, andmekogumise lõppkuupäevaga 1. veebruar 2016 (jälgimisperiood 96,7 kuud) näitab PFS eelise jätkumist: HR = 0,57 (95% CI 0,47; 0,68; p < 0,001). Mediaanne üldine PFS oli lenalidomiidi rühmas 44,4 kuud (39,6% CI 52,0; NE) ja platseebo rühmas 23,8 kuud (95% CI 21,2; 27,3). Lenalidomiidi ja platseeboga täheldatud PFS2 puhul oli HR 0,80 (95% CI 0,66; 0,98; p = 0,026). Üldine mediaanne PFS2 oli lenalidomiidi rühmas 69,9 kuud (95% CI 58,1, 80,0) ja platseebo rühmas 58,4 kuud (95 % CI 51,1; 65,0). Lenalidomiidi ja platseeboga täheldatud OS puhul oli HR 0,90 (95% CI 0,72; 1,13; p = 0,355). Mediaanne elulemuskestus oli lenalidomiidi rühmas 105,9 kuud (95% CI 88,8; NE) ja platseebo rühmas 88,1 kuud (95% CI 80,7; 108,4). Lenalidomiid kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga patsientidel, kellele tüvirakkude siirdamine ei ole näidustatud Uuringus SWOG S0777 hinnati bortesomiibi lisamist lenalidomiidist ja deksametasoonist koosnevale algsele ravile, millele järgnes Rd ravi kuni h aiguse progresseerumiseni varem ravimata hulgimüeloomiga patsientidel, kellele siirdamine ei olnud näidustatud või kellele oli siirdamine näidustatud, kuid ei olnud kavas kohe teha tüvirakkude siirdamist . Lenalidomiidi, bortesomiibi ja deksametasooni (RVd) rühma patsientidele manustati korduvate 21-päevaste tsüklitena lenalidomiidi 25 mg ööpäevas suu kaudu 1…14. päeval, bortesomiibi intravenoosselt 1,3 mg/m 2 1., 4., 8. ja 11. päeval ning deksametasooni 20 mg ööpäevas suu kaudu 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. ja 12. päeval kuni kaheksa 2 1 -päevast tsüklit (24 nädalat). Lenalidomiidi ja deksametasooni (Rd) rühmale manustati korduvate 28-päevaste tsüklitena lenalidomiidi 25 mg ööpäevas suu kaudu 1…21. päeval ja d eksametasooni 40 mg ööpäevas suu kaudu 1., 8., 15. ja 22. päeval kuni kuus 2 8 -päevast tsüklit (24 nädalat). Mõlema rühma patsiendid jätkasid Rd ravi: korduvate 28-päevaste tsüklitena: lenalidomiid 25 mg ööpäevas suu kaudu 1…21. päeval ja deksametasoon 40 mg ööpäevas suu kaudu 1., 8., 15. ja 22. päeval. Ravi jätkati kuni haiguse progresseerumiseni. Uuringu esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli progresseerumisvaba elulemus. Uuringusse kaasati kokku 523 patsienti, kellest 263 patsienti juhuslikustati RVd rühma ja 260 patsienti juhuslikustati Rd rühma. Patsientide demograafilised ja haigusega seotud ravieelsed iseärasused olid rühmade vahel hästi tasakaalus. Tulemused progresseerumisvaba elulemuse osas näitasid ravivastuse sõltumatu hindamiskomitee hinnang ul esmase analüüsi ajal andmekogumise lõppkuupäevaga 5. november 2015 (50,6 kuud järelkontrolli) haiguse progresseerumise või surma riski 24% vähenemist RVd kasuks ( HR = 0,76; 95% C I 0,61; 0,94; p = 0,010). Mediaanne üldin e progresseerumisvaba elulemus oli RVd rühmas 42,5 kuud (95% C I 34,0; 54,8) võrreldes 29,9 kuuga (95% Cl 25,6; 38,2) Rd rühmas. Paremust täheldati olenemata sobivusest tüvirakkude siirdamiseks. Uuringu tulemused andmekogumise lõppkuupäevaga 1. detsember 2016, mil kõigi elus olnud uuritavate järelkontrolli mediaanne kestus oli 69,0 kuud, on esitatud tabelis 8. Täheldati RVd paremust olenemata sobivusest tüvirakkude siirdamiseks. Tabel 8. Üldiste efektiivsuse andmete kokkuvõte Esmane ravi RVd (3-nädalased tsüklid ´ 8) (N = 263) Rd (4-nädalased tsüklid ´ 6) (N = 260) P FS ravivastuse sõltumatu hindamiskomitee hinnangul (kuudes) Mediaanne a PFS , kuudes (95% C I ) b 41,7 (33,1; 51,5) 29,7 (24,2; 37,8) HR (95% C I ) c ; p-väärtus d 0,76 (0,62, 0,94); 0,010 OS (kuudes) Mediaanne a OS , kuudes (95% C I ) b 89, 1 (76,1; NE ) 67,2 (58,4; 90,8) HR (95% C I ) c ; p-väärtus d 0,72 (0,56, 0,94); 0,013 Ravivastus – n (%) Üldine ravivastus: täielik ravivastus, väga hea osaline ravivastus või osaline ravivastus 199 (75,7) 170 (65,4) ≥ väga hea osaline ravivastus 153 (58,2) 83 (31,9) Järelkontroll (kuudes) Mediaan e (min, max): kõik patsiendid 61,6 (0,2; 99,4) 59,4 (0,4; 99,1) CI = usaldusvahemik; HR = riskitiheduste suhe; max = maksimaalne; min = minimaalne; NE = mittehinnatav; OS = üldine elulemus; PFS = progresseerumisvaba elulemus . a Mediaan põhineb hinnangul Kaplan-Meieri meetodil. b Mediaanse aja kahepoolne 95% usaldusvahemik. c Coxi kihitamata võrdeliste riskide mudeli põhjal, milles võrreldi ravirühmadega (RVd:Rd) seotud riskifunktsioone. d p-väärtus põhineb stratifitseerimata log aritmilisel astaktestil. e Mediaanne järelkontrolli kestus arvutati alates juhuslikustamise kuupäevast. Andmekogumise lõppkuupäev = 1. dets. 2016. Uuendatud tulemused üldise elulemuse osas, andmekogumise lõppkuupäevaga 1. mai 2018 (elusolevate uuritavate mediaanne järelkontroll 84,2 kuud), näitavad jätkuvalt üldise elulemuse osas RVd rühma eelist: riskitiheduste suhe, HR = 0,73 (95% C I 0,57; 0,94; p = 0,014). Elusolevate uuritavate määr pärast 7 aastat oli RVd rühmas 54,7% ja Rd rühmas 44,7%. Lenalidomiid kombinatsioonis deksametasooniga patsientidel, kellele tüviraku siirdamine ei ole näidustatud Lenalidomiidi ohutust ja efektiivsust hinnati 3 . faasi mitmekeskuselises, randomiseeritud, avatud 3 rühmaga uuringus (MM-020) vähemalt 65-aastastel või vanematel patsientidel või patsientidel vanuses alla 65 aasta, kellele ei tehtud tüviraku siirdamist, sest nad keeldusid sellest või see ei olnud teostatav maksumuse tõttu või muudel põhjustel. Uuringus (MM-020) võrreldi 2 erineva kestusega kombinatsioonravi lenalidomiidi ja deksametasooniga (kuni haiguse progresseerumiseni (Rd-rühm) või kuni kaheksateist 28-päevast tsüklit (72 nädalat, Rd1 8-rühm) ja kombinatsioonravi melfalaani, prednisooni ja talidomiidiga (MPT), mida manustati maksimaalselt kaksteist 42-päevast tsüklit (72 nädalat). Patsiendid jagati juhuvalikuna (1:1:1) ühte kolmest ravirühmast. Patsiendid kihitati juhuvaliku käigus vanu se (≤ 75 ja > 75 aastat), staadiumi (ISS I ja II staadium vs III staadium) ja riikide järgi. Rd- ja Rd18-rühma patsientidele manustati lenalidomiidi vastavalt uuringuplaanile 25 mg üks kord ööpäevas 28-päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval. Deksametasooni manustati annuses 40 mg üks kord ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1., 8., 15. ja 22. päeval. Rd- ja Rd18-rühmas kohandati algannust ja raviskeemi vastavalt vanusele ja neerutalitlusele (vt lõik 4.2). Patsientidele vanuses > 75 aastat manustati deksametasooni annuses 20 mg üks kord ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1., 8., 15. ja 22. päeval. Kõikidele patsientidele manustati uuringu vältel profülaktiliselt antikoagulante (madala molekulmassiga hepariin, varfariin, hepariin, atsetüülsalitsüülhape väikses annuses). Uuringu esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli progresseerumisvaba elulemus ( PFS). Uuringusse kaasati kokku 1623 patsienti, kellest 535 patsienti jagati juhuvalikuna Rd rühma, 541 patsienti Rd18-rühma ja 547 patsienti MPT-rühma. Patsientide demograafilised andmed ja haigusega seotud ravieelsed näitajad olid kõigis 3 rühmas hästi tasakaalus. Uuritavatel oli üldjuhul haigus kaugelearenenud staadiumis: kogu uuringu populatsioonist 41% oli haiguse III staadium ISS määratlus e põhjal, 9% oli raske neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens [CLcr] < 30 ml/min). Vanuse mediaan 3 rühmas oli 73 aastat. PFS, PFS2 ja üldise elulemuse uuendatud analüüsi tulemused andmete kogumise lõppkuupäevaga 3. märts 2014, kui kõikide elusolevate uuritavate mediaanne järelkontrolli kestus oli 45,5 kuud, on esitatud tabelis 9 . Tabel 9 . Kokkuvõte efektiivsuse üldandmetest Rd (N = 535) Rd18 (N = 541) MPT (N = 547) PFS uurija hinnangu põhjal (kuud) PFS mediaanne a kestus, kuudes (95% CI) b 26,0 (20,7; 29,7) 21,0 (19,7; 22,4) 21,9 (19,8; 23,9) HR (95% CI) c ; p-väärtus d Rd vs MPT 0,69 (0,59; 0,80); < 0,001 Rd vs Rd18 0,71 (0,61; 0,83); < 0,001 Rd18 vs MPT 0,99 (0,86; 1,14); 0,866 PFS2 e (kuud) PFS2 mediaanne a kestus, kuudes (95% CI) b 42,9 (38,1; 47,4) 40,0 (36,2; 44,2) 35,0 (30,4; 37,8) HR (95% CI) c ; p-väärtus d Rd vs MPT 0,74 (0,63; 0,86); < 0,001 Rd vs Rd18 0,92 (0,78; 1,08); 0,316 Rd18 vs MPT 0,80 (0,69; 0,93); 0,004 Üldine elulemus, (kuud) OS mediaanne a kestus kuudes (95% CI) b 58,9 (56,0; NE) 56,7 (50,1; NE) 48,5 (44,2; 52,0) HR (95% CI) c ; p-väärtus d Rd vs MPT 0,75 (0,62; 0,90); 0,002 Rd vs Rd18 0,91 (0,75; 1,09); 0,305 Rd18 vs MPT 0,83 (0,69; 0,99); 0,034 Järelkontroll (kuud) Mediaan f (min, max), kõik patsiendid 40,8 (0,0; 65,9) 40,1 (0,4; 65,7) 38,7 (0,0; 64,2) Müeloomi ravivastus g , n (%) CR 81 (15,1) 77 (14,2) 51 (9,3) VGPR 152 (28,4) 154 (28,5) 103 (18,8) PR 169 (31,6) 166 (30,7) 187 (34,2) Üldine ravivastus: CR, VGPR või PR 402 (75,1) 397 (73,4) 341 (62,3) Ravivastuse kestus (kuud) h Mediaan a (95% CI ) b 35,0 (27,9; 43,4) 22,1 (20,3; 24,0) 22,3 (20,2, 24,9) CI = usaldusintervall; CR = täielik ravivastus; d = väikeses annuses deksametasoon; HR = riskitiheduste suhe ; M = melfalaan; max = maksimaalne; min = minimaalne; NE = mittehinnatav; OS = üldine elulemus; P = prednisoon; PFS = progresseerumiseta elulemus; PR = osaline ravivastus; R = lenalidomiid; Rd = Rd manustamine kuni haiguse dokumenteeritud progresseerumiseni; Rd18 = Rd manustamine ≤ 18 tsüklit; T = talidomiid; VGPR = väga hea osaline ravivastus; vs = versus. a Mediaan põhineb hinnangul Kaplan-Meieri meetodil. b Mediaani 95% usaldusintervall. c Cox võrdeliste riskide mudeli põhjal, millega võrreldakse ravirühmadega seotud riske. d p-väärtus põhineb ravirühmade Kaplan-Meieri kõveral avalduvate erinevuste kihitamata logaritmilisel astaktestil. e Uurimuslik tulemusnäitaja (PFS2) . f Mediaanid on ühemõõtmelised statistilised andmed, tsenseerimisega kohandamata. g Uuringu ravifaasi kindlaksmääratud ravivastuse parim hinnang (vt iga ravivastuse kategooria määratlused. Andmete kogumise lõppkuupäev: 24.mai 2013) h Andmete kogumise lõppkuupäev: 24. mai 2013. Lenalidomiid kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga, millele jär gnes säilitusravi patsientidele, kellele siirdamine ei olnud näidustatud Lenalidomiidi ohutust ja efektiivsust hinnati 3 . faasi mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimemeetodil platseebokontrolliga, 3 rühmaga uuringus (MM-015) vähemalt 65-aastast el patsientidel, kelle seerumi kreatiniinitase oli < 2,5 mg/dl. Uuringus võrreldi kombinatsioonravi lenalidomiidi, melfalaani ja prednisooniga (MPR) koos järg n e va säilitusraviga lenalidomiidiga või ilma kuni haiguse progresserumiseni ning kombinatsioonra vi melfalaani ja prednisooniga maksimaalselt 9 tsüklit. Patsiendid jagati juhuvalikuna 3 ravirühma suhtega 1:1:1. Patsiendid kihitati juhuvaliku käigus vanuse (  75 vs > 75 aastat) ja staadiumi (I ja II vs III staadium ISS-määratluse alusel) järgi. Selles uuringus hinnati MPR-kombinatsioonravi (melfalaan 0,18 mg/kg suukaudselt korduvate 28 päevaste tsüklite 1. kuni 4. päeval; prednisoon 2 mg/kg suukaudselt korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 4. päeval ja lenalidomiid 10 mg ööpäevas suukaudselt kor duvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval) kasutamist induktsioonraviks kuni 9 tsükli jooksul. Patsiendid, kes läbisid 9 tsüklit või ei suutnud 9 tsüklit läbida talumatuse tõttu, jätkasid säilitusraviga, alustades lenalidomiidiga 10 mg suukaudselt kor duvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval kuni haiguse progresseerumiseni. Uuringu esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli progresseerumisvaba elulemus. Uuringusse kaasati kokku 459 patsienti, kellest 152 patsienti jagati juhuvalikuna MPR+R rühma, 153 patsienti MPR+p rühma ja 154 patsienti MPp+p rühma. Patsientide demograafilised andmed ja haigusega seotud ravieelsed näitajad olid kõigis 3 rühmas hästi tasakaalus; ligikaudu 50% igasse rühma kaasatud patsientidest olid järgmiste näitajatega: haiguse III staadium ISS määratluse alusel ja kreatiniini kliirens < 60 ml/min. Vanuse mediaan rühmades MPR+R ja MPR+p3 oli 71 aastat ja rühmas MPp+p 72 aastat. PFS, PFS2, üldise elulemuse analüüsi andmed kuni aprillini 2013 saadud andmete põhjal, kui kõikide elusolevate uuritavate mediaanne järelkontrolli aeg oli 62,4 kuud, on esitatud tabelis 10 . Tabel 10 . Kokkuvõte efektiivsuse üldandmetest MPR+R (N = 152) MPR+p (N = 153) MPp+p (N = 154) PFS uurijate hinnangu põhjal (kuud) PFS mediaanneª kestus kuudes (95% CI) 27,4 (21,3; 35,0) 14,3 (13,2; 15,7) 13,1 (12,0; 14,8) HR (95% CI); p-väärtus MPR+R vs MPp+p 0,37 (0,27; 0,50); < 0,001 MPR+R vs MPR+p 0,47 (0,35; 0,65); < 0,001 MPR+p vs MPp+p 0,78 (0,60;1,01); 0,059 PFS2 – (kuud) ¤ PFS2 mediaanneª kestus kuudes(95% CI) 39,7 (29,2; 48,4) 27,8 (23,1; 33,1) 28,8 (24,3; 33,8) HR (95% CI); p-väärtus MPR+R vs MPp+p 0,70 (0,54; 0,92); 0,009 MPR+R vs MPR+p 0,77 (0,59; 1,02); 0,065 MPR+p vs MPp+p 0,92 (0,71; 1,19); 0,051 Üldine elulemus (kuud) OS mediaanne a kestus kuudes (95% CI) 55,9 (49,1; 67,5) 51,9 (43,1; 60,6) 53,9 (47,3; 64,2) HR (95% CI); p-väärtus MPR+R vs MPp+p 0,95 (0,70; 1,29); 0,736 MPR+R vs MPR+p 0,88 (0,65; 1,20); 0,43 MPR+p vs MPp+p 1,07 (0,79; 1,45); 0,67 Järelkontroll (kuud) Mediaan (min, max): kõik patsiendid 48,4 (0,8; 73,8) 46,3 (0,5; 71,9) 50,4 (0,5; 73,3) Müeloomi ravivastus uurija hinnangu põhjal n (%) CR 30 (19,7) 17 (11,1) 9 (5,8) PR 90 (59,2) 99 (64,7) 75 (48,7) SD 24 (15,8) 31 (20,3) 63 (40,9) Ravivastus mittemääratav (NE) 8 (5,3) 4 (2,6) 7 (4,5) Ravivastuse (täielik+osaline) kestus uurija hinnangu põhjal (kuud) Mediaan a (95% CI) 26,5 (19,4; 35,8) 12,4 (11,2; 13,9) 12,0 (9,4; 14,5) CI = usaldusintervall; CR = täielik ravivastus; HR = riskitiheduste suhe; M = melfalaan; NE = mittehinnatav; OS = üldine elulemus; p = platseebo; P = prednisoon; PD = progresseeruv haigus; PR = osaline ravivastus; R = lenalidomiid; SD = stabiilne haigus . a Mediaan põhineb hinnangul Kaplan-Meieri meetodil. ¤ PFS2 (uurimuslik tulemusnäitaja) määratleti kõikide randomiseeritud patsientide (ravikavatsuslik populatsioon) puhul ajana randomiseerimisest kun i 3. valiku müeloomiravi (AMT) alustamiseni või surmani Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomi näidustust toetavad uuringud Avatud, randomiseeritud, mitmekeskuseline 3 . faasi uuring (ECOG E4A03) hõlmas 445 patsienti, kellel oli esmaselt diagnoositud hulgimüeloom; 222 patsienti jagati juhuvalikuna lenalidomiidi / väikeses annuses deksametasooni rühma ning 223 patsienti lenalidomiidi / tavaannuses deksametasooni rühma. Lenalidomiidi / tavaannuses deksametasooni rühma patsientidele manustati lenalidomiidi 25 mg ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1. kuni 21. päeval ja deksametasooni 40 mg ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1 kuni 4., 9. kuni 12. ja 17. kuni 20. päeval esimese n elja tsükli jooksul. Lenalidomiidi / väikeses annuses deksametasooni rühma patsientidele manustati lenalidomiidi 25 mg ööpäevas iga 28 päevase tsükli 1. kuni 21. päeval ja väikeses annuses deksametasooni 40 mg ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1., 8., 15. j a 22. päeval. Lenalidomiidi / väikeses annuses deksametasooni rühmas katkestati 20 patsiendil (9,1%) ravi vähemalt ühel korral, võrreldes 65 patsiendiga (29,3%) lenalidomiidi / tavaannuses deksametasooni rühmas. Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga p atsientide populatsiooni järelanalüüsis pärast jälgimisperioodi mediaanse kestusega 72,3 nädalat täheldati lenalidomiidi / väikeses annuses deksametasooni rühmas väiksemat suremust, 6,8% (15/220) kui lenalidomiidi / tavaannuses deksametasooni rühmas, 1 9,3% (43/223). Pikema jälgimisperioodi korral kaldub lenalidomiidi / väikeses annuses deksametasooni üldise elulemuse kasu erinevus vähenema. Hulgimüeloom, mida on eelnevalt vähemalt üks kord ravitud Lenalidomiidi efektiivsust ja ohutust hinnati kahes 3 . faasi mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas ja platseebokontrolli ning paralleelgruppidega uuringus (MM-009 ja MM-010), kus varasemat ravi saanud hulgimüeloomiga patsientidele manustati kas lenalidomiidi ja deksametasooni kombinatsioonra vi või ainult deksametasooni. 353 patsiendist, keda raviti uuringutes MM-009 ja MM-010 lenalidomiidi / deksametasooniga, olid 45,6% 65-aastased või vanemad. Uuringutes MM-009 ja MM-010 hinnatud 704 patsiendist olid 44,6% 65-aastased või vanemad. Mõlemas uuringus võtsid lenalidomiidi/deksametasooni grupi (len/dex) patsiendid iga 28 päevase ravitsükli vältel 25 mg lenalidomiidi suukaudselt üks kord ööpäevas 1. kuni 21. päeval ja sarnase platseebokapsli üks kord ööpäevas 22. kuni 28. päeval. Platseebo/deksametasooni grupis (platseebo/dex) võtsid patsiendid igal 28-päevase ravitsükli päeval (1. kuni 28. päev) ühe platseebokapsli. Mõlema ravigrupi patsiendid võtsid 40 mg deksametasooni suukaudselt üks kord ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1. kuni 4., 9. kuni 12. ja 17. kuni 20. päeval esimese 4 ravitsükli jooksul. Pärast 4 ravitsüklit vähendati suukaudse deksametasooni annustamist, manustades 40 mg üks kord ööpäevas ainult iga 28 päevase tsükli 1. kuni 4. päeval. Mõlemas uuringus pidi ravi kestma k uni haiguse progresseerumiseni. Mõlemas uuringus oli annuste korrigeerimine lubatud vastavalt kliinilisele ja laboratoorsele leiule. Kummagi uuringu esmaseks efektiivsusenäitajaks oli haiguse progresseerumiseni ( time to progression , TTP) kulunud aeg. MM-0 09 uuringus hinnati kokku 353 patsienti, neist 177 len /de x grupis ja 176 platseebo/de x grupis. MM-010 uuringus hinnati kokku 351 patsienti, neist 176 len /de x grupis ja 175 platseebo/de x gr upis. Mõlemas uuringus olid len /de x grupi ja platseebo/de x grupi demograafilised ja haigustega seotud näitajad sarnased. Mõlema patsiendirühma vanuse mediaan oli 63 aastat, uuritavate sooline jaotus oli sarnane. ECOG ( Eas tern Cooperative Oncology Group ) sooritusvõime, samuti eelnevate ravikuuride arv ja tüüp oli mõlemal grupil sarnane. Mõlema uuringu eelplaneeritud vaheanalüüsid näitasid, et len / de x kombinatsioonravi oli peamise efektiivsusnäitaja, TTP (jälgimisperioodi kestuse mediaan 98,0 nädalat) suhtes statistiliselt oluliselt parem (p<0,00001) kui deksametasoon eraldi. Samuti olid mõlemas uuringus täieliku ravivastuse ja üldise ravivastuse määra d len /de x grupis oluliselt kõrgemad kui platseebo /dex grupis. Nende analüüside tulemused viisid hiljem mõlema uuringu lahtipitseerimisele, et võimaldada platseebo/de x grupi patsientidele ravi len / de x kombinatsi ooniga. Tehti pikendatud jälgimisperioodi efektiivsuse analüüs, milles jälgimisperioodi mediaan oli 130,7 nädalat. Tabelis 11 on kokku võetud uuringute MM-009 ja MM-010 jälgimisperioodi ef ektiivsuse analüüside koondtulemused. Selles pikaajalises uuringujärgses koondanalüüsis oli len /de x grupi (n = 353) TTP mediaan 60,1 nädalat (95% CI: 44,3; 73,1) ja platseebo/de x grupis (n = 351) 20,1 nädalat (95% CI: 17, 7; 20,3). Progresseerumisvaba elulemusaja mediaan oli len /de x ravitud patsientidel 48,1 nädalat (95% CI: 36,4; 62,1) ja platseebo/de x ravitud patsientidel 20,0 nädalat (95% CI: 16,1; 20,1). Ravikestuse mediaan oli len /de x grupis 44,0 nädalat (miinimum: 0,1, maksimum: 254,9) ja platseebo/de x grupis 23,1 nädalat (miinimum: 0,3, maksimum: 238,1). Täieliku ravivastuse (CR), osalise ravivastuse (PR) ja üldise ravivastuse (CR+PR) määrad on mõ lemas uuringus len /de x grupis oluliselt kõrgemad kui platseebo /dex grupis. Uuringute pikaajalise jälgimisperioodi koondandmete järgi on üldise elulemuse mediaan len /de x grupis 164,3 nädalat (95% CI: 145,1, 192,6) võrreldes 136,4 nädalaga (95% CI: 113,1, 161,7) platseebo/de x grupis. Vaata mata sellele, et 170 patsienti 351-st, kes varem kuulusid platseebo/de x gruppi, hakkasid pärast haiguse progresseerumist või uuringu lahtipitseerimist saama ravi lenalidomiidiga, näitas üldise elulemuse koondanalüüs, et len /de x korral on elulemuse näitajad oluliselt paremad kui platseebo/de x korral ( HR = 0,833, 95% CI = [0,687; 1,009], p = 0,045). Tabel 11 . Efektiivsusanalüüsi tulemuste kokkuvõte pikaajalise jälgimisperioodi lõpuks – uuringute MM-009 ja MM-010 koondandmed (vastavalt 23. juuliks 2008 ja 2. märtsiks 2008) Tulemus näitaja len/dex (n=353) platseebo/dex (n=351) Aeg sündmuseni HR [95% C I], p-väärtus a A eg progresseerumiseni ; mediaan [95% CI], nädala d 60,1 [44,3; 73,1] 20,1 [17,7; 20,3] 0,350 [0,287; 0,426], p < 0,001 Progresseerumisvaba elulemus ; mediaan [95% CI], nädala d 48,1 [36,4; 62,1] 20,0 [16,1; 20,1] 0,393 [0,326; 0,473], p < 0,001 Üldi n e elulemus ; mediaan [95% CI], nädala d 1 aasta üldise elulemuse määr 164,3 [145,1; 192,6] 82% 136,4 [113,1; 161,7] 75% 0,833 [0,687; 1,009], p = 0,045 Ravivastuse määr Võimaluste suhe [95% C I], p-väärtus b Üldine ravivastus [n, %] Täielik ravivastus [n, %] 212 (60,1) 58 (16,4) 75 (21,4) 11 (3,1) 5,53 [3,97; 7,71], p < 0,001 6,08 [3,13; 11,80], p < 0,001 a : Kahesuunaline logaritmiline astaktest ravirühmade elulemusaja kõverate võrdlemiseks . b : Kahesuunaline pidevkorrektsiooniga hii-ruut test . Follikulaarne lümfoom AUGMENT - CC-5013-NHL-007 Lenalidomiidi efektiivsust ja ohutust kasutamisel kombinatsioonis rituksimabiga võrreldes rituksimabi kasutamisega koos platseeboga hinnati retsidiveerunud/refraktoorse indolentse mitte-Hodgkini lümfoomiga, sealhulgas follikulaarse lümfoomiga patsientidel 3. faasi mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas kontrollrühmaga uuringus (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT]). Kokku 358 patsienti, kes o lid vähemalt 18 aasta vanused ja kellel oli uurija või kohaliku patoloogi hinnangul histoloogiliselt kinnitatud marginaaltsooni lümfoom või 1., 2. või 3a ast m e follikulaarne lümfoom (CD20+ vooltsütomeetria või histokeemilise analüüsiga), randomiseeriti suh tega 1:1. Uuringus osalejaid oli varem ravitud vähemalt ühe süsteemse keemiaravi, immuunravi või kemoimmuunraviga. Lenalidomiidi manustati korduvate 28-päevaste tsüklite esimese 21 päeva jooksul suu kaudu 20 mg üks kord ööpäevas 12 tsükli jooksul või kun i vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Rituksimabi annus oli 1. tsüklis (1., 8., 15. ja 22. päeval) 375 mg/m 2 üks kord nädalas ja 2. kuni 5. tsüklis iga 28-päevase tsükli 1. päeval. Kõik rituksimabi annused arvutati patsiendi keha pindala põhjal, kasutades patsiendi tegelikku kehakaalu. Demograafilised ja haigusega seotud näitajad algtasemel olid 2 ravirühmas sarnased. Uuringu esmane eesmärk oli võrrelda lenalidomiidi efektiivsust kasutamisel kombinatsioonis rituksimabiga võrreldes rituksimabi ka sutamisega koos platseeboga uuringus osalejatel, kellel oli retsidiveerunud/refraktoorne 1., 2. või 3a astme follikulaarne lümfoom või marginaaltsooni lümfoom. Efektiivsuse kindlaksmääramisel oli esmaseks tulemusnäitajaks progresseerumisvaba elulemus, mida sõltumatu hindamiskomitee hindas 2007. aasta rahvusvahelise töörühma ( International Working Group , IWG) kriteeriumite põhjal, kuid ilma positronemissioontomograafiata (PET). Selle uuringu teisesteks eesmärkideks oli võrrelda lenalidomiidi ohutust kasutamisel kombinatsioonis rituksimabiga võrreldes rituksimabi kasutamisega koos platseeboga. Samuti võrrelda rituksimabi ja lenalidomiidi kombinatsiooni efektiivsust rituksimabi koos platseeboga kasutamise efektiivsusega, kasutades järgmisi teisi efektii vsuse parameetreid: ravivastuse üldine esinemissagedus ( overall response rate , ORR), täieliku ravivastuse ( complete response , CR) esinemissagedus ja ravivastuse kestus ( duration of response , DoR) IWG 2007 järgi ilma PET-ita ning üldine elulemus ( overall s urvival , OS). Üldises populatsioonis, sealhulgas follikulaarse lümfoomi ja marginaaltsooniga lümfoomiga patsientidel saadud tulemused näitasid, et mediaanse järelkontrolli kestusega 28,3°kuud saavutati uuringu esmane tulemusnäitaja, progresseerumisvaba el ulemus, riskitiheduste suhtega (HR) (95% CI ) 0,45 (0,33; 0,61) p-väärtus < 0,0001. Efektiivsusega seotud tulemused follikulaarse lümfoomiga populatsioonil on esitatud tabelis 12. Tabel 12. Follikularse lümfoomi efektiivsuseandmete kok kuvõte – uuring CC-5013-NHL-007 Follikulaarne lümfoom (N = 295) Lenalidomiid ja rituksimab (N = 147) Platseebo ja rituksimab (N = 148) P F S (EMA tsenseerimisreeglid) Mediaanne PFS a (95% CI ) (kuudes) 39,4 (25,1; NE ) 13,8 (11,2; 16,0) H R [95% CI ] 0,40 (0,29; 0,55) b p-väärtus < 0,0001 c Objektiivne ravivastus d ( CR + PR ), n (%) ( IRC , 2007 IWG RC ) 95% CI f 118 (80,3) (72,9; 86,4) 82 (55,4) (47,0; 63,6) Täielik ravivastus d , n (%) ( IRC , 2007 IWG RC ) 95% CI f 51 (34,7) (27,0; 43,0) 29 (19,6) (13,5; 26,9) Ravivastuse kestus d (mediaan) (kuudes) 95% CI a 36,6 (24,9; NE ) 15,5 (11,2; 25,0) Üldine elulemus d,e (OS) OS esinemissagedus 2 aasta täitumisel % 139 (94,8) (89,5; 97,5) 127 (85,8) (78,5; 90,7) H R [95% CI ] 0,45 (0,22, 0,92) b Järelkontroll Järelkontrolli kestuse mediaan (min, max) (kuudes) 29,2 (0,5; 50,9) 27,9 (0,6; 50,9) CI = usaldusintervall; CR = täielik ravivastus; HR = riskitiheduste suhe; IRC = sõltumatu hindamiskomisjon; IWGRC = rahvusvahelise töörühma ravivastuse kriteeriumid; NE = mittehinnatav; OS = üldine elulemus; PFS = progresseerumisvaba elulemus; PR = osaline ravivastus. ª Hinnanguline mediaan Kaplan-Meieri analüüsi põhjal . b Riskisuhet ja selle usaldusvahemikku hinnati stratifitseerimata Coxi võrdeliste riskide mudeli põhjal. c p-väärtus logaritmilise astaktesti järgi . d Teiseseid ja uurimuslikke tulemusnäitajaid ei ole α -tasandil kontrollitud . e Mediaanse järelkontrolli ajal , milles kestus oli 28,6 kuud, esines R 2 -rühmas 11 surmajuhtumit ja kontrollrühmas 24 surmajuhtumit. f Täpne usaldusvahemik binomiaalseks jaotuseks. Follikulaarne lümfoom rituksimabi suhtes refraktoorsetel patsientidel MAGNIFY - CC-5013-NHL-008 Algsesse raviperioodi, milles manustati 12 tsüklit lenalidomiidi koos rituksimabiga, kaasati kokku 232 uuringus osalejat, kes olid vähemalt 18-aastased ja kellel oli uurija või kohaliku patoloogi hinnangul histoloogiliselt kinnitatud follikulaarne lümfoom (1., 2., 3a või marginaaltsooni lümfoom). Uuringus osalejad, kellel saavutati induktsioonravi lõpuks täielik ravivastus / täielik kinnitamata ravivastus, osaline ravivastus või stabiilne haigus, randomiseeriti säilitusravi perioodi. Kõik uuringus osalejad pidid olema saanud vähemalt ühel korral süsteemset lümfoomi ravi. Erinevalt uuringust NHL- 007 osales uuringus NHL-008 patsiente, kes olid rituksimabi suhtes refraktoorsed (6 kuu jooksul alates ravist rituksimabiga ravivastus puudus või tekkis retsidiiv või refraktoorsed kahe ravi, nii rituksimabi kui ka keemiaravi suhtes). Induktsioonravi perioodil manustati lenalidomiidi 20 mg korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval kuni 12 tsüklit või kuni vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni võ i nõusoleku tagasivõtmiseni või haiguse progresseerumiseni. Rituksimabi annus oli 375 mg/m 2 1. tsüklis üks kord nädalas (1., 8., 15. ja 22. päeval) ja teiste 28-päevaste tsüklite (3., 5., 7., 9. ja 11. tsükkel) 1. päeval kuni 12 ravitsükli täitumiseni. Kõi k rituksimabi annused arvutati patsiendi kehapindala ja tegeliku kehakaalu alusel. Esitatud andmd põhinevad vaheanalüüsil, milles keskenduti ühe ravirühmaga induktsioonravi perioodile. Efektiivsus määrati kindlaks ravivastuse üldise esinemissageduse põhja l, kasutades esmase tulemusnäitajana parimat ravivastust ja lähtudes muudetud 1999. aasta rahvusvahelise töörühma ravivastuse kriteeriumitest ( International Working Group Response Criteria , IWGRC). Teisene eesmärk oli hinnata teisi efektiivsuse parameetrei d, nagu ravivastuse kestus. Tabel 13. Üldiste efektiivsuse andmete kokkuvõte (induktsioonravi periood) – uuring CC-5013- NHL-008 Kõik uuringus osalejad Follikulaarse lümfoomiga uuringus osalejad Kokku N = 187 a Rituksimabi suhtes refraktoorsed: jah N = 77 Rituksimabi suhtes refraktooorsed: ei N = 110 Kokku N = 148 Rituksimabi suhtes refraktoorsed: jah N = 60 Rituksimabi suhtes refraktoorsed: ei N = 88 ORR, n (%) (CR+Cru+PR) 127 (67,9) 45 (58,4) 82 (75,2) 104 (70,3) 35 (58,3) 69 (79,3) CRR, n (%) (CR+Cru) 79 (42,2) 27 (35,1) 52 (47,7) 62 (41,9) 20 (33,3) 42 (48,3) Ravivastusega osalejate arv N = 127 N = 45 N = 82 N = 104 N = 35 N = 69 Uuringus osalejate % DoR b ≥ 6 kuud (95% CI ) c 93,0 (85,1 ; 96,8) 90,4 (73,0; 96,8) 94,5 (83,9; 98,2) 94,3 (85,5, 97,9) 96,0 (74,8; 99,4) 93,5 (81,0; 97,9) Uuringus osalejate % DoR b ≥ 12 kuud (95% CI ) c 79,1 (67,4; 87,0) 73,3 (51,2; 86,6) 82,4 (67,5; 90,9) 79,5 (65,5; 88,3) 73,9 (43,0; 89,8) 81,7 (64,8; 91,0) CI = usaldusintervall; CR = täielik ravivastus; CRu = täielik kinnitamata ravivastus; DoR = ravivastuse kestus; ORR = ravivastuse üldine esinemissagedus; PR= osaline ravivastus. a Selle uuringu esmase analüüsi populatsioon on induktsioonravi hinnatava efektiivsusega ( induction efficacy evaluable , IEE) populatsioon. b Ravivastuse kestust määratletakse ajani (kuudes) algsest ravivastusest (vähemalt osaline ravivastus) kuni haiguse dokumenteeritud progresseerumiseni või surmani, ükskõik kumb juhtub varem. c Kaplani-Meieri meetodil saadud statistilised andmed. 95% usaldusvahemik põhineb Greenwoodi võrrandil. Märkused. Seda analüüsi tehakse ainult uuringus osalejate kohta, kes on saavutanud pärast induktsioonravi esimest annust ja enne säilitusravi perioodi ja enne edasist lümfoomiravi induktsioonperioodil osalise võ i parema ravivastuse. Osakaal põhineb ravivastusega osalejate üldarvul. Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta tulenevalt ravimi spetsifiilisusest esitama lenalidomiidiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta B-küpserakuliste kasvajatega seisundite näidustusel (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2). 5.2 Farmakokin eetilised omadused Lenalidomiidil on asümmeetriline süsinikuaatom, mistõttu see võib esineda optiliselt aktiivsete S(-) ja R(+)-vormidena. Lenalidomiidi toodetakse ratseemilise seguna. Lenalidomiid on üldiselt lahustuvam orgaanilistes lahustites, kuid on suurima lahustuvusega 0,1N HCl lahuses. Imendumine Lenalidomiid imendub suukaudsel manustamisel tühja kõhuga tervetele vabatahtlikele kiiresti, saavutades maksimaalse plasmakontsentratsiooni 0,5 kuni 2 manustamisjärgse tunni jooksul. Nii tervetel vabataht likel kui ka patsientidel suurenevad maksimaalne kontsentratsioon (C max ) ja kontsentratsiooni ajakõvera alune pindala (AUC) proportsionaalselt annusega. Korduv manustamine ei põhjusta märkimisväärset ravimi kuhjumist. Plasmas on lenalidomiidi S- ja R- enantiomeeride biosaadavus ligikaudu vastavalt 56% ja 44%. Manustamine tervetele vabatahtlikele koos suure rasvasisaldusega ja kõrge kalorsusega toidukorraga vähendab ravimi imendumist, selle tulemusena väheneb AUC 20% ja C max 50%. Peamistes müügiloa taotlemiseks tehtud uuringutes lenalidomiidi efektiivsuse ja ohutuse kindlakstegemiseks hulgimüeloomi ja müelodüsplastiliste sündroomide ravis manustati ravimit siiski toiduko rdadest sõltumatult. Seega võib lenalidomiidi manustada koos toiduga või ilma. Jaotumine In vitro on leitud, et ( 14 C)-lenalidomiidi seondumine plasmavalkudega on nõrk: keskmine seonduvus plasmavalkudega on hulgimüeloomiga patsientidel 23% ja tervetel vaba tahtlikel 29%. Lenalidomiidi leidub inimese spermas (< 0,01% annusest) 25 mg ööpäevas manustamise järgselt ning tervete uuringus osalejate spermas see ei olnud määratav 3 päeva pärast ravimi kasutamise lõpetamist (vt lõik 4.4). Biotransformatsioon ja er itumine Inimese in vitro metabolismiuuringute tulemused näitavad, et lenalidomiid ei metaboliseeru tsütokroom P450 ensüümide toimel, mis viitab, et lenalidomiidi manustamisel koos tsütokroom P450 ensüüme inhibeerivate ravimitega ei teki inimesel tõenäolise lt ravimite metaboolseid koostoimeid. In vitro uuringutes on näidatud, et lenalidomiidil puudub pärssiv toime CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A või UGT1A1 suhtes. Seetõttu ei põhjusta lenalidomiidi manustamine koos nende ensüümide substraatide ga tõenäoliselt kliiniliselt olulisi ravimite koostoimeid. In vitro uuringud viitavad, et lenalidomiid ei ole substraadiks inimese rinnavähi resistentsusvalgule (BCRP), multiravimresistentsusvalgu (MRP) transporteritele MRP1, MRP2 või MRP3, orgaaniliste a nioonide transporteritele (OAT) OAT1 ja OAT3, orgaanilisi anioone transportivale polüpeptiidile 1B1 (OATP1B1), orgaaniliste katioonide transporteritele (OCT) OCT1 ja OCT2, ravimeid ja toksiine väljutavale valgule (MATE) MATE1 ja orgaaniliste katioonide uud setele transporteritele (OCTN) OCTN1 ja OCTN2. In vitro uuringud näitavad, et lenalidomiidil ei ole pärssivat toimet inimese sapisoolade väljutuspumbale (BSEP), BCRP-le, MRP2-le, OAT1-le, OAT3-le, OATP1B1-le, OATP1B3-le ja OCT2-le. Enamus lenalidomiidist eritub neerude kaudu. Renaalse ekskretsiooni osa täiskliirensist oli normaalse neerufunktsiooniga isikutel 90% ning 4% lenalidomiidist eritus väljaheitega. Lenalidomiid metaboliseerub vähe, sest 82% annusest eritub uriiniga muutumatul kujul. Hüdroksülena lidomiid ja N-atsetüül-lenalidomiid moodustavad vastavalt 4,59% ja 1,83% eritunud annusest. Lenalidomiidi eritumine neerude kaudu ületab glomerulaarfiltratsiooni kiirust ning seetõttu on vähemalt osaliselt tegemist aktiivse eritumisega. Annuste puhul 5 kuni 25 mg ööpäevas on tervetel vabatahtlikel poolväärtusaeg plasmas ligikaudu 3 tundi ja hulgimüeloomiga patsientidel vahemikus 3 kuni 5 tundi. Eakad Lenalidomiidi faramakok ineetika hindamiseks eakatel ei ole spetsiaalseid uuringuid tehtud. Populatsiooni farmakokineetika analüüsid hõlmasid patsiente vanuses 39 kuni 85 aastat ja näitasid, et vanus ei mõjuta lenalidomiidi kliirensit (kontsentratsiooni vereplasmas). Eakatel on s uurema tõenäosusega neerutalitlus vähenenud, mistõttu tuleb annuse valimisel olla ettevaatlik, samuti on soovitatav jälgida neerufunktsiooni. Neerukahjustus Lenalidomiidi farmakokineetikat uuriti mittepahaloomulistest seisunditest põhjustatud neerukahjust usega isikutel. Selles uuringus kasutati neerufunktsiooni määratlemiseks kaht meetodit: uriiniga erituva kreatiniini mõõtmine 24 tunni jooksul ja kreatiniini kliirensi hindamine Cockrofti Gaulti valemiga. Tulemused näitavad, et neerufunktsiooni vähenemisel (< 50 ml/min) väheneb proportsionaalselt ka lenalidomiidi kliirens, mille tulemuseks on AUC tõus. AUC suurenes mõõduka neerukahjustusega, raske neerukahjustusega ja lõppstaadiumis neeruhaigusega uuritavatel vastavalt ligikaudu 2,5; 4 ja 5 korda, võrreldes rühmaga, kuhu kuulusid normaalse neerufunktsiooniga ja kerge neerukahjustusega uuritavad. Lenalidomiidi poolväärtusaeg pikenes ligikaudu 3,5 tunnilt (uuritavad kreatiniini kliirensiga > 50 ml/min) enam kui 9 tunnile vähenenud neerufunktsiooniga (< 50 ml/m in) uuritavatel. Sellele vaatamata ei mõjutanud neerukahjustus lenalidomiidi suukaudset imendumist. Tervete uuritavate ja neerukahjustusega patsientide C max oli sarnane. Ühe 4-tunnise dialüüsi käigus väljus ligikaudu 30% organismis sisalduvast ravimist. An nuse soovitatavat korrigeerimist neerukahjustusega patsientidel on kirjeldatud lõigus 4.2. Maksakahjustus Populatsiooni farmakokineetika analüüsid hõlmasid kerge maksakahjustusega patsiente (N = 16, üldbilirubiin > 1 kuni ≤ 1,5 x normi ülemine piir või AS AT > normi ülemine piir) ja näitavad, et kerge maksakahjustus ei mõjuta lenalidomiidi kliirensit (kontsentratsiooni vereplasmas). Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Teised kehaomased tegurid Populatsiooni farmakokineetika analüüsid näitavad, et kehakaal (33…135 kg), sugu, rass ja hematoloogilise pahaloomulise kasvaja tüüp (hulgimüeloom ) ei mõjuta lenalidomiidi kliirensit täiskasvanud patsientidel kliin iliselt olulisel määral. 5.3 Prekliinilised ohutusandmed Embrüo/loote arengu uuring viidi läbi ahvidega, kellele manustati lenalidomiidi annustes alates 0,5 kuni 4 mg/kg ööpäevas. Selle uuringu tulemused näitavad, et lenalidomiid põhjustas väliseid väär arendeid, sh läbimatu pärak ning üla- ja alajäsemete väärarendid (kõverdunud, lühenenud, väärarendiga, väärpöördunud ja/või puuduvad jäsemeosad, liigsed ja/või ülearused sõrmed või varbad) nende emaste ahvide järglastel, kes said seda toimeainet tiinuse aj al. Üksikutel loodetel täheldati ka mitmesuguseid vistseraalseid toimeid (värvimuutus, punetavad kolded eri elunditel, väike värvitu mass atrioventrikulaarse klapi kohal, väike sapipõis, diafragma väärarend). Lenalidomiid võib põhjustada ägedat toksilisu st; närilistel oli minimaalne surmav annus suukaudsel manustamisel > 2000 mg/kg ööpäevas. Ravimi korduv suukaudne manustamine rottidele annustes 75, 150 ja 300 mg/kg ööpäevas kuni 26 nädala jooksul põhjustas pöörduva ja raviga seotud neeruvaagna mineralisa tsiooni kõigi 3 annuse korral, muutus oli märgatavam emasloomadel. Kõrvaltoimetevaba annus ( no observed adverse effect level, NOAEL) jäi alla 75 mg/kg ööpäevas ning ületab ligikaudu 25 kordselt AUC väärtustel põhineva ööpäevase ekspositsiooni inimesel. Ahv idele 4 ja 6 mg/kg ööpäevas korduval suukaudsel manustamisel kuni 20 nädala jooksul täheldati suremust ja olulist toksilisust (märkimisväärne keha kaalu langus, erütrotsüütide, leukotsüütide ja trombotsüütide arvu langus, mitme organi verejooks, mao-sooletr akti põletik, lümfoidkoe ja luuüdi atroofia). Ravimi korduval suukaudsel manustamisel ahvidele annuses 1 ja 2 mg/kg ööpäevas kuni 1 aasta jooksul põhjustas pöörduvaid muutusi luuüdi rakustruktuuris, müeloidsete/erütroidsete rakkude suhte kerget langust ja tüümuse atroofiat. Annuse 1 mg/kg ööpäevas korral, mis vastab AUC võrdluste põhjal ligikaudu samale annusele inimesel, täheldati vere valgeliblede hulga kerget supressiooni. In vitro (bakteriaalne mutatsioon, inimese lümfotsüüdid, hiire lümfoom, süüria ha mstri embrüorakkude transformatsioon) ja in vivo (roti mikrotuum) mutageensuse uuringud ei ole näidanud ravimiga seotud toimeid ei geeni ega ka kromosoomi tasemel. Kartsinogeensuse uuringuid lenalidomiidiga läbi viidud ei ole. Arengutoksilisuse uuringud o n eelnevalt läbi viidud küülikutel. Nendes uuringutes manustati küülikutele suukaudselt 3, 10 ja 20 mg/kg ööpäevas. Kopsu kesksagara puudumist täheldati annusest sõltuvalt nii 10 kui ka 20 mg/kg ööpäevas korral , neerude lokalisatsiooni muutust tähe ldati 20 mg/kg ööpäevas korral . Kuigi nimetatud toimeid täheldati emaslooma toksilisuse tasemel, võivad need olla seotud ka otsese toimega. Annuste 10 ja 20 mg/kg ööpäevas korral täheldati loodetel pehmekoe- ja skeletivariatsioone. 6. FARMATSEUTILISED ANDMED 6.1 Abiainete loetelu Kapsli sisu Laktoos Mikrokristalliline tselluloos (E460(i)) Naatriumkroskarmelloos (E468) Magneesiumstearaat (E470b) Kapsli kest Želatiin T itaandioksiid (E171) Ainult 10 mg, 15 mg: indigokarmiin (E132) Ainult 10 mg: kollane raudoksiid (E172) Trükivärv Šellak (E904) Propüleenglükool (E1520) Must raudoksiid (E172) Kaaliumhüdroksiid (E525) 6.2 Sobimatus Ei kohaldata. 6.3 Kõlblikkusaeg 3 aastat. 6.4 Säilitamise eritingimused See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Pakendi iseloomustus ja sisu oPA/Al/PVC/Al blistrid . Pakend sisaldab 7, 14, 21, 28 või 42 kapslit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil. Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks Kapsleid ei tohi avada ega purustada. Kui lenalidomiidi pulbrit satub nahale, tuleb nahapiirkonda kohe hoolikalt pesta seebi ja veega. Lenalidomiidi sattumisel limaskestadele tuleb neid hoolikalt veega loputad a. Tervishoiutöötajad ja hooldajad peavad blistri või kapsli käsitsemisel kandma ühekordselt kasutatavaid kindaid. Pärast käsitsemist tuleb kindad nahaga kokkupuute vältimiseks ettevaatlikult eemaldada, panna suletavasse polüetüleenist kilekotti ja hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Seejärel tuleb käsi korralikult pesta seebi ja veega. Rasedad või naised, kes arvavad, et võivad olla rasedad, ei tohi blistrit või kapslit käsitseda (vt lõik 4.4). Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb tagastada apteeki ohutuks hävitamiseks vastavalt kohalikele nõuetele. 7. MÜÜGILOA HOIDJA Auxilia Pharma OÜ Salme 33 50106 Tartu Eesti 8. MÜÜGILOA NUMBRID 5 mg: 974018 10 mg: 974118 15 mg: 974218 25 mg: 974318 9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 30.10.2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 03.04.2023 10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV Aprill 2023 Pakendi infoleht: teave patsiendile Lenalidomide Auxilia 5 mg kõvakapslid Lenalidomide Auxilia 10 mg kõvakapslid Lenalidomide Auxilia 15 mg kõvakapslid Lenalidomide Auxilia 25 mg kõvakapslid l enalidomiid Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda. Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased. Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4. Infolehe sisukord Mis ravim on Lenalidomide Auxilia ja milleks seda kasutatakse Mida on vaja teada enne Lenalidomide Auxilia kasutamist Kuidas Lenalidomide Auxilia’t võtta Võimalikud kõrvaltoimed Kuidas Lenalidomide Auxilia’t säilitada Pakendi sisu ja muu teave Mis ravim on Lenalidomide Auxilia ja milleks seda kasutatakse Lenalidomide Auxilia sisaldab toimeainena lenalidomiidi . See ravim kuulub ravimite rühma, mis mõjutavad teie immuunsüsteemi toimimist. Lenalidomide Auxilia’ ga ravitakse täiskasvanutel järgmisi haigusi: hulgimüeloom; follikulaarne lümfoom. Hulgimüeloom Hulgimüeloom on vähivorm, mis kahjustab teatavat tüüpi vere valgeliblesid, mida nimetatakse plasmarakkudeks. Need rakud kogunevad luuüdisse ja hakkavad piiramatult jagunema. See võib kahjustada luid ja neere. Hulgimüeloom ei ole üldjuhul ravitav. Selle nähte ja sümptomeid on siiski võimalik tunduvalt vähendada või need võivad teatavaks ajaks kaduda. Seda nimetatakse ravivastuseks. Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom – patsiendid, kellele on tehtud luuüdi siirdamine Lenalidomide Auxilia’t kasutatakse üksikravimina säilitusravis pärast luuüdi siirdamise järgset piisavat paranemist. Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom – patsiendid, kellele ei saa luuüdi siirdamist teha Lenalidomide Auxilia’t kasutatakse koos teiste ravimitega . Need võivad olla : kasvajavastane keemiaravim bortesomiib ; põletikuvastane ravim deksametasoon , kasvajavastane keemiaravim melfalaan ja immuunsust pärssiv ravim prednisoon . Te kasutate neid teisi ravimeid ravi algul ja jätkate siis ravi ainult Lenalidomide Auxilia’ga . Kui te olete 75-aastane või vanem või teil on mõõdukas või raske neeruhaigus – arst kontrollib teid enne ravi alustamist hoolikalt. Hulgimüeloom – patsiendid, keda on eelnevalt ravitud Lenalidomide Auxilia’t võetakse koos põletikuvastase ravimi deksametasooniga . Lenalidomide Auxilia võib peatada hulgimüeloomi nähtude ja sümptomite süvenemise. On leitud, et see lükkab edasi hulgimüeloomi taasägenemist pärast ravi. Follikulaarne lümfoom Follikulaarne lümfoom on aeglaselt arenev vähk, mis kahjusta b B- lümfotsüüte . Need on teatavat tüüpi vere valgelibled, mis aitavad teie kehal infektsioonidega võidelda. Kui teil on follikulaarne lümfoom, võib teie verre, luuüdisse, lümfisõlmedesse ja põrna koguneda liiga palju neid B- lümfotsüüte . Lenalidomide Auxilia ’ t võetakse koos teise ravimi, rituksimabiga , varem ravitud follikulaarse lümfoomi ga täiskasvanud patsientide raviks. Kuidas Lenalidomide Auxilia toimib Lenalidomide Auxilia toime seisneb immuunsüsteemi mõjutamises ja vähi otseses ründamises. See toimib mitmel viisil: peatades vähirakkude arengu; peatades veresoonte kasvamise kasvajakoes; stimuleerides osa immuunsüsteemist ründama vähirakke. Mida on vaja teada enne Lenalidomide Auxilia kasutamist Enne ravi alustamist Lenalidomide Auxilia ’ ga lugege läbi kõikide Lenalidomide Auxilia ’ ga koos kasutatavate ravimite pakendi infolehed. Lenalidomide Auxilia’t ei tohi võtta kui te olete rase, arvate et võite rase olla, või planeerite rasestuda, sest Lenalidomide Auxilia on sündimata lapsele eeldatavalt kahjulik (vt lõik 2, „Rasedus, imetamine ja rasestumisvastased vahendid – teave naistele ja meestele”). kui te olete võimeli ne rasestuma, v.a juhul, kui järgite kõiki vajalikke meetmeid rasestumise vältimiseks (vt lõik 2, „Rasedus, imetamine ja rasestumisvastased vahendid – teave naistele ja meestele”). Kui te olete võimeline rasestuma, märgib teie arst ravimi igal väljakirjuta misel üles, et vajalikud meetmed on tarvitusele võetud ja annab teile selle kinnituse. kui olete lenalidomiidi või selle ravimi mis tahes koostisosa (l oetletud lõigus 6) suhtes allergiline . Kui te arvate, et võite olla allergiline, pöörduge nõu saamiseks oma arsti poole. Kui ükskõik milline nendest punktidest puudutab teid, ärge kasutage Lenalidomide Auxilia’t . Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arstiga. Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Lenalidomide Auxilia võtmist pidage nõu oma arsti , apteekri või meditsiiniõega : kui teil on varem olnud verehüübeid ( trombe ) – teil on suurem oht trombide tekkeks veenides ja arterites ravi ajal; kui teil on infektsiooninähud, näiteks köha või palavik; kui teil on või on kunagi olnud viirusnakkus, eelkõige B-hepatiidi, vöötohatise, inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) nak kus. Kahtluse korral pidage nõu oma arstiga. Ravi Lenalidomide Auxilia’ga võib viirust kandvatel patsientidel põhjustada viiruse taasaktiveerumise . Selle tagajärjel nakkus kordub. Teie arst peab kontrollima, kas te olete kunagi nakatunud B-hepatiiti ; kui teil on neeruhaigus – arst võib kohandada teie Lenalidomide Auxilia annust; kui teil on olnud südameinfarkt, on kunagi olnud veresoone tromb või kui te suitsetate, teil on kõrge vererõhk või kõrge kolesteroolitase; kui teil on tekkinud allergiline reaktsioon talidomiidi (samuti hulgimüeloomi raviks kasutatav ravim) kasutamise ajal, näiteks lööve, kihelus, turse, pearinglus või hingamisraskused; kui teil on varem esinenud kombinatsioon mõnest järgnevast sümptomist: laialdaselt levinud lööve, punetav nahk, kõrge kehatemperatuur , gripilaadsed sümptomid, maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, v ereanalüüsi kõrvalekalded ( eosinofiilia ), suurenenud lünfisõlmed – need on raske nahareaktsiooni , mida nimetatakse ravimreaktsiooniks koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ( ehk DRESS sündroom ) või ravimi ülitundlikkusreaktsioon , tunnused ( vt ka lõik 4 „Võimalikud kõrvaltoimed”). Öelge arstile, apteekrile või meditsiiniõele, kui mõni eeltoodud hoiatus puudutab teid. Teatage oma arstile või meditsiiniõele kohe, kui teil tekib ükskõik millal ravi ajal või pärast ravi mõni järgmistest nähtudest: nägemise ähmastumine, nägemiskaotus või kahelinägemine, kõnehäired, nõrkus kätes või jalgades , kõndimis- või tasakaaluhäired, püsiv tuimus, tundlikkuse vähenemine või kadumine, mälukaotus või segasusseisund. Need kõik võivad olla raske ja potentsiaal selt surmaga lõppeva ajuhaiguse, progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) sümptomid. Kui teil esines neid sümptomeid juba enne ravi alustamist lenalidomiidiga , teatage arstile nende sümptomite mis tahes muutustest. õhupuudus, väsimus, pearinglus, valu rinnus, südametegevuse kiirenemine või säärte või pahkluupiirkonna turse. Need võivad olla tõsise haigusseisundi – pulmonaalse hüpertensiooni – sümptomid (vt lõik 4). Analüüsid ja kontrollid Enne ja pärast ravi Lenalidomide Auxilia’ga tuleb teil korrapäraselt teha vereanalüüse . See on vajalik , sest Lenalidomide Auxilia võib põhjustada nende vererakkude arvu vähenemist, mis aitavad võidelda nakkuste vastu (vere valgelibled) ja verel hüübida (vereliistakud). T eie arst palub teil vereanalüüsi teha: enne ravi alustamist, kord nädalas esimese 8 ravinädala vältel, edaspidi vähemalt kord kuus. Teid võidakse hinnata südame ja kopsude häirete nähtude suhtes enne ravi lenalidomiidiga ning ravi ajal. Follikulaarse lümfoomiga patsiendid, kes kasutavad Lenalidomide Auxilia ’ t Arst palub teil teha vereanalüüsi: enne ravi alustamist , esimese 3 ravinädala (1. tsükli) jooksul iga nädal , seejärel 2. kuni 4. tsükli jooksul iga 2 nädala järel (lisateavet vt lõik 3, „Ravitsükkel”) , pärast seda iga ravitsükli alguses ja vähemalt üks kord kuus . Arst võib kontrollida, kas kogu teie kehas, k.a luuüdis, on väga palju kasvajalist kudet . See võib viia seisundini, mille korral kasvaja laguneb ja põhjustab keemiliste ainete ebatavaliselt kõrge sisalduse veres, mis võib esile kutsuda neerupuudulikkuse (seda seisundit nimetatakse kasvaja lah ustussündroomiks). Arst võib teil kontrollida nahamuutusi, näiteks punaste laikude või löövete teket. Vastavalt vereanalüüside tulemustele ja teie üldisele seisundile võib teie arst kohandada Lenalidomide Auxilia annust või peatada teie ravi. Kui teie ha igus on diagnoositud esmakordselt, võib arst hinnata teie ravi ka teie vanuse ja muude olemasolevate seisundite põhjal. Veredoonoriks olemine Te ei tohi ravi ajal ja vähemalt 7 päeva pärast ravi lõppemist olla veredoonor. Lapsed ja noorukid Lenalidomide Auxilia’t ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel vanuses kuni 18 aastat. Eakad ja neeruhäiretega patsiendid Kui olete 75-aastane või vanem või kui teil on mõõdukas või raske neeruhaigus, kontrollib arst teid hoolikalt enne ravi alustamist. Muud ravimid ja Lenalidomide Auxilia Teatage oma arstile või meditsiiniõele, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mis tahes muid ravimeid. Põhjus on selles, et Lenalidomide Auxilia võib mõjutada teatavate teiste ravimite toimet. Teatav ad teised ravimid võivad mõjutada ka Lenalidomide Auxilia toimet. Eelkõige öelge oma arstile või meditsiiniõele, kui te kasutate mõnda järgmist ravimit: teatavad rasestumisvastased ravimid, näiteks suukaudsed rasestumisvastased ravimid, sest need võivad oma toime kaotada, teatavad südamehäirete ravimid – näiteks digoksiin, teatavad verd vedeldavad ravimid – näiteks varfariin. Rasedus, imetamine ja rasestumisvastased vahendid – teave naistele ja meestele Rasedus Naistele, kes kasutavad Lenalidomide Auxilia’t Te ei tohi kasutada Lenalidomide Auxilia’t, kui olete rase, sest see on eeldatavalt kahjulik sündimata lapsele. Te ei tohi rasestuda Lenalidomide Auxilia kasutamise ajal. Kui te olete rasestumisvõimeline naine, peate te kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid meetodeid (vt lõik „Rasestumisvastased vahendid” ). Kui te rasestute ravi ajal Lenalidomide Auxilia’ga, peate lõpetama ravi ja teavitama kohe oma arsti. Meestele, kes kasutavad Lenalidomide Auxilia’t Kui teie partner rasestub ajal, kui te kasutate Lenalidomide Auxilia’t, peate kohe teavitama oma arsti. Teie partneril soovitatakse nõustamiseks pöörduda arsti poole. Peate kasutama ka tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik „Rasestumisvastased vahendid” ). Imetamine Te ei tohi imetada Lenalidomide Auxilia võtmise ajal, sest ei ole teada, kas Lenalidomide Auxilia imendub rinnapiima. Rasestumisvastased vahendid Naised, kes kasutavad Lenalidomide Auxilia’t Enne ravi alustamist küsige oma arstilt, kas te olete võimeline rasestuma, isegi kui arvate, et see on ebatõenäoline. Kui te võite rasestuda: kontrollitakse teie võimalikku rasestumist laboriuuringuga arstliku järelevalve all (enne igat ravi, ravi ajal vähemalt iga 4 nädala järel ja vähemalt 4 nädalat pärast ravi lõppemist), välja arvatud, kui on tõendatud, et teie munajuhad on kirurgiliselt sul etud, et munarakud ei jõuaks emakani (munajuhade steriliseerimine) JA peate kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid vähemalt 4 nädalat enne ravi alustamist, ravi ajal ja kuni vähemalt 4 nädalat pärast ravi lõppemist. Teie arst soovitab teile sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid. Mehed, kes kasutavad Lenalidomide Auxilia’t Lenalidomide Auxilia eritub inimese seemnevedelikku. Kui teie naispartner on rase või rasestumisvõimeline ning ei kasuta tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid, peate kas utama ravi ajal ja vähemalt 7 päeva pärast ravi lõppu kondoome, isegi kui teile on tehtud vasektoomia . Autojuhtimine ja masinatega töötamine Ärge juhtige autot ega kasutage masinaid, kui tunnete pärast Lenalidomide Auxilia võt mist pearinglust , väsimust, unisust, peapööritust või teie nägemine hägustub. Lenalidomide Auxilia sisaldab laktoosi Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne selle ravimi kasutamist konsulteerima arstiga. Lenalidomide Auxilia sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes kapslis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“. Kuidas Lenalidomide Auxilia’t võtta Lenalidomide Auxilia’t peab teile määrama hulgimüeloomi või follikulaarse lümfoomi ravis kogenud eriarst. Kui Lenalidomide Auxilia’t kasutatakse hulgimüeloomi raviks patsientidel, kellele ei saa teha luuüdi siirdamist või kes on varem saanud muud ravi, võ e takse seda koos teiste ravimitega (vt lõik 1 „Milleks Lenalidomide Auxilia’t kasutatakse“). Kui Lenalidomide Auxilia’t kasutatakse hulgimüeloomi raviks patsientidel, kellele on tehtud luuüdi siirdamine, võe takse seda üksikravimina. Kui Lenalidomide Auxilia ’ t kasutatakse follikulaarse lümfoomi raviks, võetakse seda koos teise ravimi, rituksimabiga. Võtke Lenalidomide Auxilia’t alati täpselt nii, nagu arst on teile selgita nud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kui te võtate Lenalidomide Auxilia’t koos teiste ravimitega, peate lugema lisateavet nende kasutamise ja toimete kohta nende ravimite pakendi infolehtedest. Ravitsükkel Lenalidomide Auxilia ’ t võetakse teatavatel päevadel 3 -nädala (2 1 -päeva ) jooksul . Iga 21 -päevast perioodi nimetatakse ravitsükliks. Olenevalt tsükli päevast võtate üht või mitut ravimit. Mõnel päeval ei võ ta te siiski ühtki ravimit. Pärast iga 2 1 -päevase tsükli lõppu peate alustama uut tsüklit, mis kestab järgmis ed 2 1 -päeva . VÕI Lenalidomide Auxilia ’ t võetakse teatavatel päevadel 4-nädala (28-päeva ) jooksul . Iga 28-päevast perioodi nimetatakse ravitsükliks. Olenevalt tsükli päevast võtate üht või mitut ravimit. Mõnel päeval ei võta te siiski ühtki ravimit. Pärast iga 28-päevase tsükli lõppu peate alustama uut tsüklit, mis kestab järgmised 28-päeva. Kui palju Lenalidomide Auxilia’t võtta Enne ravi algust ütleb arst teile: kui palju te peate Lenalidomide Auxilia’t võt ma, kas ja kui palju teisi ravimeid peate võt ma koos Lenalidomide Auxilia’ga, millisel ravitsükli päeval igat ravimit võtta . Kuidas ja millal Lenalidomide Auxilia’t võtta n eelake kapslid alla tervelt, soovitavalt koos veega. ä rge kapsleid avage, purustage ega närige. Kui Lenalidomide Auxilia katkisest kapslist satub pulbrit nahale, peske nahapiirkonda kohe hoolikalt seebi ja veega. t ervishoiut öö tajad, hooldajad ja pereliikmed peavad blistri v õ i kapsli k ä sitsemisel kandma ü hekordselt kasutatavaid kindaid. P ä rast k ä sitsemist tuleb kindad nahaga kokkupuute v ä ltimiseks ettevaatlikult eemaldada, panna suletavasse pol ü et ü leenist kilekotti j a h ä vitada vastavalt kohalikele n õ uetele. Seej ä rel tuleb k ä si korralikult pesta seebi ja veega. Rasedad v õ i naised, kes arvavad, et v õ ivad olla rasedad, ei tohi seda blistrit v õ i kapslit k ä sitseda. k apsleid võib võtta koos toiduga või ilma . t e peate Lenalidomide Auxilia’t võt ma ettenähtud päevadel ligikaudu samal kellaajal. Selle ravimi võt mine Kapsli blistrist väljavõtmiseks: suruge läbi fooliumi välja ainult kapsli üks ots, ärge vajutage kapsli keskele, sest kapsel võib puruneda. Ravi kestus Lenalidomide Auxilia’ga Lenalidomide Auxilia’t võetakse ravitsüklitena; iga tsükkel kestab 21 või 28 päeva (vt ülalolevat teavet „Ravitsükkel”).Te peate jätkama ravitsükleid, kuni arst käsib teil lõp etada. Kui te võ tate Lenalidomide Auxilia’t rohkem , kui ette nähtud Kui te võtate Lenalidomide Auxilia’t rohkem, kui oli ette nähtud, informeerige sellest kohe oma arsti. Kui te unustate Lenalidomide Auxilia’t võtta Kui te unustate Lenalidomide Auxilia’t võtta tavapärasel ajal ja möödunud on vähem kui 12 tundi – võtke kapsel otsekohe sisse; möödunud on rohkem kui 12 tundi – ärge kapslit sisse võtke. Võtke järgmine kapsel järgmisel päeval tavalisel ajal. Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Võimalikud kõrvaltoimed Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Kui täheldate mõnda alljärgnevatest tõsistest kõrvaltoimetest, lõpetage Lenalidomide Auxilia võtmine ja pöörduge viivitamatult arsti poole, sest võite vajada kiiresti ravi: nõgestõbi, lööve, silmade, suu või näo turse, hingamisraskused või sügelus, mis võivad olla raske te allergilis t e reaktsiooni de (angioödeemi ja anafülaktilise reaktsiooni) s ümptomid; raske allergiline reaktsioon, mis võib alata lööbena ühes t kehapiirkonnas t , kuid levib üle kogu keha ja põhjustab ulatuslikku nahakahjustust (Stevensi-Johnsoni sündroom ja/või toksiline epidermaalne nekrolüüs); laiaulatuslik lööv e, kõrge kehatemperatuur, maksaensüümide aktiivsuse tõus, kõrvalekalded vereanalüüsis (eosinofiilia), suurenenud lümfisõlmed ja teisi elundeid haaravad sümptomid (ravimireaktsioon koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega , mida teatakse kui DRESS või ravimi ülitundlikkusreaktsioon). Vt ka lõik 2. Teavitage oma arsti viivitamatult , kui te märkate mõnda j ä rgneva test t õ sis test k õ rvaltoime test : palavik, külmavärinad, kurguvalu, köha, suuhaavandid või ükskõik millised muud nakkuse, sealhulgas verenakkuse (sepsise) sümptomid; verejooks või verevalumid, ilma et oleksite vigastada saanud; valu rindkeres või jalavalu; õhupuudus; luuvalu, lihasnõrkus, segasus või väsimus, mis võib tuleneda vere kõrgest kaltsiumisisaldusest. Lenalidomide Auxilia võib vähendada nende vere valgeliblede arvu, mis võitlevad nakkuste vastu, ja ka nende vererakkude arvu, mis aitavad kaasa vere hüübimisele (tr ombotsüüdid), mis võib põhjustada veritsemishäire id , näiteks ninaverejooks ja verevalumite tekkimi ne . Lenalidomide Auxilia võib põhjustada ka vere hüüvete teket veenides (tromboos). Muud kõrvaltoimed Tähtis on võtta arvesse, et vähestel patsientidel võib tekkida täiendavaid vähivorme ning on võimalik, et ravi Lenalidomide Auxilia’ga võib seda riski suurendada, seetõttu peab teie arst hindama teile Lenalidomide Auxilia määramisel hoolikalt kasu ja riski suhet. Väga sage li esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st): vere punaliblede arvu vähenemine, mis võib põhjustada aneemiat, mille tõttu tekib väsimus ja nõrkus; lööbed, sügelus; lihaskrambid, lihasnõrkus , lihasevalud, luuvalu, liigesevalu, seljavalu , valu kätes ja jalgades ; üldine turse, sealhulgas käte ja jalgade turse; nõrkus, väsimus; palavik ja gripilaadsed sümptomid, sealhulgas palavik, lihasevalu, peavalu, kõrvavalu , köha ja külmavärinad; tuimus-, kipitus- või põletustunne nahal, jalgade või käte valu, pea ringlus , värisemine, söögi isu vähenemine, maitsetundlikkuse muutused; valu suurenemine , kasvaja suuruse või seda ümbritseva naha punetuse lisandumine; kehakaalu langus; kõhukinnisus, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, kõrvetised; vere kaaliumi - või kaltsiumi- ja/või naatriumi sisalduse langus; kilpnäärme normaalse funktsiooni vähenemine; säärevalu (mis võib olla tromboosi sümptom), valu rindkeres või õhupuudus (mis võib olla kopsuveresoontes tekkinud vere hüüvete ehk kopsuarteri trombemboolia sümptom); igat liiki infektsioonid , sealhulgas ninakõrvalurgete infektsioonid, kopsude ja ülemiste hingamisteede infektsioon ; õhupuudus; nägemise hägustumine; hägusus silmades (katarakt); neeruhäired , sealhulgas neerude funktsioonihäire või normaalse funktsiooni mittepüsimine; maksafunktsiooni analüüside kõrvalekalded; maksatalitluse laboratoorsete näitajate tõus; verevalkude muutused, mis võivad põhjustada arterite turset (vaskuliit); veresuhkru sisalduse tõus (diabeet); veresuhkru sisalduse langus; peavalu; ninaverejooks; nahakuivus; depressioon, meeleolu muutus, unehäired; köha; vererõhu langus; ebamäärane ebamugavustunne kehas, halb enesetunne; suu põletik ja valulikkus, suukuivus; veetustumine. Sage li esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st): vere punaliblede hävimine (hemolüütiline aneemia); teatavat tüüpi nahakasvajad; igemete veritsemine, mao- või sooleverejooks; kõrgenenud vererõhk, südametegevuse aeglustumine või kiirenemine või rütmihäired; vere punaliblede normaalsel ja ebanormaalsel lagunemisel vabaneva aine sisalduse suurenemine; kehas põletikku näitavate valkude sisald use suurenemine; naha tumenemine , naha värvimuutus nahaaluse veritsemise tõttu, tavaliselt verevalumi tõttu , verega täitunud nahaturse; verevalum; vere kusihappesisalduse suurenemine; nahalööbed, naha punetus, pragunemine, ketendamine või koorumine, nõgestõbi; suurenenud higistamine, öine higistamine; neelamisraskused, kurguvalu, hääle kvaliteediga seotud raskused või häälemuutused; nohu; tavalisest palju suurem või väiksem uriini teke või uriinipidamatus; vere sisaldumine uriinis; õhupuudus, eriti lamavas asendis (mis võib olla südamepuudulikkuse sümptom); erektsiooni saavutamise raskus; insult, minestamine, vertiigo (sisekõrva häire, mis tekitab tunde , et kõik k eerleb ), ajutine teadvuse kaotus; valu rindkeres, mis levib käsivartesse, kaela, lõua, selja või kõhu piirkonda, higistamine ja õhupuudus, iiveldus või oksendamine, mis võivad olla müokardiinfarkti sümptomid; lihasnõrkus, energiapuudus ; kaelavalu, valu rindkeres; külmavärinad; liigeste turse; sapi vool maksast aeglustunud või takistatud; fosfaadi- või magneesiumi sisalduse langus veres; kõnehäire; maksakahjustus; tasakaaluhäired, liikumisraskused; kurtus, kohin kõrvus (tinnitus); närvivalu; ebameeldiv ebanormaalne tunne, eriti puudutamisel; organismi liiga suur rauasisaldus; janu; segasus; hambavalu; kukkumine, mis võib vigastuse põhjustada. Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st): koljusisene verejooks; vereringehäired; nägemise kadumine; sugutungi (libiido) kadumine; uriinihulga suurenemine koos luuvalu ja nõrkusega, mis võivad olla neerutalitluse häire (Fanconi sündroomi) sümptomid; naha, limaskestade v õ i silmade kollaseks v ä rvumine (kollat õ bi), hele v ä ljaheide, tume uriin, nahakihelus, l öö ve, k õ hupiirkonna valu v õ i turse – need v õ ivad olla maksakahjustuse (maksapuudulikkuse) s ü mptom id; maovalu, puhitus või kõhulahtisus, mis võivad olla jämesoolepõletiku (ehk koliit või tüfliit) sümptomid; neerurakkude kahjustus ( ehk neerut uubulite nekroos) ; naha värvimuutused, tundlikkus päikesevalguse suhtes; kasvaja lahustussündroom – ainevahetusega seotud tüsistused, mis võivad tekkida vähiravi ajal ja mõnikord ka ilma ravita. Neid tüsistusi põhjustavad hävivate vähirakkude laguproduktid ja need võivad väljenduda järgmiste nähtudena: muutused vere keemilises koostises; kõrge kaaliumi-, fosfori-, kusihappesisaldus ja madal kaltsiumisisaldus, mis põhjustavad muutusi neerutalitluses või südametegevuses , krampe ja võivad mõnikord lõppeda surmaga ; vererõhu tõus kopse varustavates veresoontes (pulmonaalne hüpertensioon ). Teadmata kõrvaltoimed (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel): äkiline või kerge, kuid tugevnev valu ülakõhus ja/või seljas, mis püsib mõne päeva ja millega võivad kaasneda iiveldus, oksendamine, palavik ja pulsi kiirenemine - n eid sümptomeid võib põhjustada kõhunäärme põletik; vilistav hingamine, õhupuudus või kuiv köha – neid sümptomeid võib põhjustada kopsukoe põletik; harva on täheldatud lihaste lagunemist (lihaste valu, nõrkus või tursed), mis võivad põhjustada probleeme neerudega (rabdomüolüüs), mõned neist juhul, kui Lenalidomide Auxilia’t võeti koos statiiniga (ravim, mis langetab kolesterooli tas et); nahakahjustus, mida põhjustab väikeste veresoonte põletik, koos liiges e valu ja palavikuga (leukotsütoklastiline vaskuliit); mao- või seedekulgla seina purunemine. See võib põhjustada väga tõsise infektsiooni. Öelge oma arstile, kui teil tekivad tuge v kõhu valu, palavik, iiveldus, oksendamine, veri väljaheites või muutused sooletegevuses ; viirusinfektsioonid, sealhulgas Herpes zoster (ehk vöötohatis, valulikku villist nahalöövet põhjustav viirushaigus) ja B-hepatiidi kordumine (võib põhjustada naha ja silmade kollaseks muutumist, uriini tumepruuni värvust, valu paremal pool kõhupiirkonnas, palavikku ja iiveldust või oksendamist); siirdatud elundi (nt neer, süda) äratõuge. Kõrvaltoimetest tea tamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise tea tada www.ravimiamet.ee kaudu. Tea tades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest. Kuidas Lenalidomide Auxilia’t säilitada Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blistril ja karbil pärast „EXP”. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Ärge kasutage seda ravimit, kui täheldate pakendi vigastusi või rikkumise märke. Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka . Kasutamata jäänud ravimid tagastage apteeki. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda. Pakendi sisu ja muu teave Mida Lenalidomide Auxilia sisaldab Lenalidomide Auxilia 5 mg kõvakapslid: Toimeaine on lenalidomiid . Iga kapsel sisaldab 5 mg lenalidomiidi . Abiained on: kapsli sisu: laktoos , mikrokristalliline tselluloos, naatriumkroskarmelloos ja magneesiumstearaat ; kapsli kest: želatiin ja titaandioksiid (E171); trükivärv: šellak, propüleenglükool, kaaliumhüdroksiid ja must rau doksiid (E172). Lenalidomide Auxilia 10 mg kõvakapslid: Toimeaine on lenalidomiid . Iga kapsel sisaldab 10 mg lenalidomiidi . Abiained on: kapsli sisu: laktoos , mikrokristalliline tselluloos, naatriumkroskarmelloos ja magneesiumstearaat ; kapsli kest: želatiin, titaandioksiid (E171), indigokarmiin (E132) ja kollane raudoksiid (E172); trükivärv: šellak, propüleenglükool, kaaliumhüdroksiid ja must raudoksiid (E172). Lenalidomide Auxilia 15 mg kõvakapslid: Toimeaine on lenalidomiid . Iga kapsel sisaldab 15 mg lenalidomiidi . Abiained on: kapsli sisu: laktoos , mikrokristalliline tselluloos, naatriumkroskarmelloos ja magneesiumstearaat ; kapsli kest: želatiin, titaandioksiid (E171) ja indigokarmiin (E132); trükivärv: šellak, propüleenglükool, kaaliumhüdroksiid ja must raudoksiid (E172). Lenalidomide Auxilia 25 mg kõvakapslid: Toimeaine on lenalidomiid . Iga kapsel sisaldab 25 mg lenalidomiidi . Abiained on: kapsli sisu: laktoos , mikrokristalliline tselluloos, naatriumkroskarmelloos ja magneesiumstearaat ; kapsli kest: želatiin ja titaandioksiid (E171); trükivärv: šellak, propüleenglükool, kaaliumhüdroksiid ja must raudoksiid (E172). Kuidas Lenalidomide Auxilia välja näeb ja pakendi sisu Lenalidomide Auxilia 5 mg kõvakapslid on valge läbipaistmatu kapslikeha ja kapslikaanega ning märgistusega "L9NL" ja "5". Kõvakapsli pikkus on ligikaudu 18,0 mm. Lenalidomide Auxilia 10 mg kõvakapslid on kollase läbipaistmatu kapslikeha ning rohelise kuni helerohelise läbipa istmatu kapslikaanega, märgistusega „L9NL" ja "10“. Kõvakapsli pikkus on ligikaudu 21,7 mm. Lenalidomide Auxilia 15 mg kõvakapslid on valge läbipaistmatu kapslikeha ja sinise kuni helesinise läbipaistmatu kapslikaanega, märgistusega „L9NL" ja „15“. Kõvakapsli pikkus on ligikaudu 21,7 mm. Lenalidomide Auxilia 25 mg kõvakapslid on valge läbipaistmatu kapslikeha ja ka pslikaanega ning märgistusega "L9NL" ja "25". Kõvakapsli pikkus on ligikaudu 21,7 mm. Pakend sisaldab 7, 14, 21, 28 või 42 kapslit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil. Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Auxilia Pharma OÜ Salme 33, 50106 Tartu, Eesti Tootja d Synthon B.V Microweg 22, 6545CM Nijmegen, Holland Synthon Hispania S.L. Castello 1, Poligono Las Salinas, 08830 Sant Boi de Llobregat, Hispaania Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole: Auxilia Pharma OÜ Tel: +372 605 0007 Infoleht on viimati uuendatud aprillis 2023. VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED K ARP 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Lenalidomide Auxilia 5 mg kõvakapslid Lenalidomide Auxilia 10 mg kõvakapslid Lenalidomide Auxilia 15 mg kõvakapslid Lenalidomide Auxilia 25 mg kõvakapslid Lenalidomiid 2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS Iga kapsel sisaldab 5 mg lenalidomiidi . Iga kapsel sisaldab 10 mg lenalidomiidi. Iga kapsel sisaldab 15 mg lenalidomiidi. Iga kapsel sisaldab 25 mg lenalidomiidi. 3. ABIAINED Sisaldab laktoosi ja naatriumi. Lisateavet vt infolehelt. 4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS 7 kõvakapslit 14 kõvakapslit 21 kõvakapslit 28 kõvakapslit 42 kõvakapslit 5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D) Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. 6. ERIHOIATUS, ET RAVIM IT TULEB HOIDA LASTE E E ST VARJATUD JA KÄTT ES AAMATUS KOHAS Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. 7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL) HOIATUS! Raskete sünnidefektide oht. Mitte kasutada raseduse ega imetamise ajal. Peate järgima Lenalidomide Auxilia raseduse ennetusprogrammi. 8. KÕLBLIKKUSAEG EXP : 9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED 10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI S E LL ES T TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAM I S EKS, VASTAVA LT VAJADUSELE Kasutamata ravim tagastage apteeki hävitamiseks . 11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS Auxilia Pharma OÜ Salme 33 50106 Tartu Eesti 12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID) 5 mg Müügiloa nr: 974018 10 mg Müügiloa nr: 974118 15 mg Müügiloa nr: 974218 25 mg Müügiloa nr: 974318 13. PARTII NUMBER LOT : 14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED Retseptiravim. 15. KASUTUSJUHEND 16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS) l enalidomide a uxilia 5 mg l enalidomide a uxilia 10 mg l enalidomide a uxilia 15 mg l enalidomide a uxilia 25 mg 17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit. 18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED PC: SN: NN: MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL BLISTERPAKEND 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Lenalidomide Auxilia 5 mg kõvakapslid Lenalidomide Auxilia 10 mg kõvakapslid Lenalidomide Auxilia 15 mg kõvakapslid Lenalidomide Auxilia 25 mg kõvakapslid Lenalidomiid 2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI Auxilia Pharma OÜ logo 3. KÕLBLIKKUSAEG EXP : 4. PARTII NUMBER LOT : 5. MUU Lisa – Riskijuhtimissüsteemi meetmed ravimi ohutu kasutamise tagamiseks 1. Enne ravimi turuletulekut peab müügiloa hoidja Ravimiametiga kokku leppima kontrollitud jaotussüsteemi üksikasjad ja rakendama selle programmi üleriigiliselt, tagades, et: • enne turustamise algust saavad k õ ik lenalidomiid i v ä lja kirjutada kavatsevad arstid ja lenalidomiid i väljastada võivad apteekrid tervishoiuspetsialistidele mõeldud otseteatise, mille kirjeldus on allpool; • enne väljakirjutamist (ja kohaldatavuse korral ja kokkuleppel riikliku pädeva asutusega enne v ä ljastamist) saavad k õ ik lenalidomiid i v ä lja kirjutada kavatsevad tervishoiuspetsialistid arsti infopaketi, milles on: - tervi shoiuspetsialisti teabematerjal; - patsi entidele mõeldud õppematerjalid; - patsiendikaardid; - ravimi omaduste kokkuvõte, pakendi infoleht ja pakendi märgistus. 2. Müügiloa hoidja peab Eestis raken dama raseduse ennetusprogrammi . Raseduse ennetusprogrammi üksikasjad peavad olema kooskõlastatud Ravimaimetiga ning kohaldatud enne ravimi turuletulekut . 3. Müügiloa hoidja peab kooskõlastama tervishoiuspetsialistidele mõeldud otseteatise ja arsti infopaketi lõpliku teksti sisu Ravimiametiga ja tagama, et need materjalid sisaldavad allpool kirjeldatud võtmeelemente. 4. Müügiloa hoidja peab kokku leppima patsiendikaardi süsteemi rakendamise . 5. Müügiloa hoidja peab iga-aastaselt monitoorima lenalidomiidi kasutamist raseduse ajal ning raseduse ennetusprogrammi efektiivsust. Raseduse ennetusprogrammi efektiivsuse hindamiseks tuleb koostada aruanne globaalsel tasandil kõigi riikide kohta, kus meetmeid nõutakse. Kaaluda tuleb indikaatorite kahte kategooriat: protsessi indikaatorid (levitamise mõõdikud) ja tulemuse indikaatorid ( turuletulekujärgselt spontaanselt teatatud spetsiifiliste kõrvaltoimete teatamise määr ja teatiste analüüs). Tuvastatakse kõik täiendavate riskivähendamise meetmete ebaõnnestumise näitajad, samuti ravimi ja spetsiifilise riski vahelise seose uued aspektid. Iga-aastaselt tuleb hinnata ka lenalidomiidi näidustusevälist kasutamist. Järgmised võtmeelemendid peavad olema hõlmatud Tervishoiuspetsialistidele mõeldud otseteatised Turuletulekueelses tervishoiuspetsialistidele mõeldud otseteatises on järgmised kaks osa: • Põhitekst, milles on kokku lepitud inimravimite komiteega. • Ravimiametiga kokku lepitud riiklikud erinõuded järgmistes küsimustes: o ravimi jaotussüsteem, o k õ igi n õ uete t ä itmise tagamine enne lenalidomiid i v ä ljastamise algust. Tervishoiuspetsialisti infopakett Tervishoiuspetsialisti infopaketis on järgmine teave: • lühike taustateave lenalidomiidi ja selle kinnitatud näidustuse kohta; • annustamine ; • retseptiga määratud ravi maksimaalne kestus - rasestumisvõimelistel naistel 4 nädalat, - meestel ja mitterasestumisvõimelistel naistel 12 nädalat, • vajadus ära hoida loote kokkupuutumine lenalidomiidiga selle teratogeensuse tõttu loomkatsetes ning lenalidomiidi eeldatava teratogeense toime tõttu inimestele, k.a uuringu CC-5013-TOX-004 tulemuste kokkuvõte; • tervishoiuspetsialisti kohustused lenalidomiid i v ä ljakirjutamisel: - patsientide kõikehõlmava teavitamise ja nõustamise vajadus, - patsient peab olema suuteline j ä rgmina lenalidomiid i ohutu kasutamise n õ udeid, - vajadus varustada patsiendid asjakohase õppematerjali ja patsiendikaardiga. • Ohutusteave kõigi patsientide osas: - mittevajaliku ravimi hävitamine; - vastava riigi erin õ uded lenalidomiid i välja kirjutamisel; - mantelrakulise lümfoomiga patsientidel esineva kasvaja ägenemisreaktsiooni riski kirjeldus; - ägedaks müeloidleukeemiaks progresseerumise riski kirjeldus müelodüsplastilise sündroomiga patsientidel, sealhulgas esinemissagedused kliinilistes uuringutes - teiste primaarsete pahaloomuliste kasvajate riski kirjeldus. • Raseduse ennetusprogrammi (PPP) kirjeldus ja patsientide rühmitamine soo ja fertiilsuse põhjal - PPP rakendamise algoritm; - rasestumisvõimelise naise määratlus ja mida peab arst tegema, kui fertiilsus ei ole teada. • Ohutusteave rasestumisvõimelistele naistele - vajadus vältida loote kokkupuutumist lenalidomiidiga ; - raseduse ennetusprogrammi (PPP) kirjeldus; - tõhusa rasestumisvastast meetodi kasutamise vajadus (ka amenorröaga naistel) ja tõhusa rasestumisvastase meetodi määratlus; - rasedustestide kord: ▪ teave sobivate testide kohta; ▪ ravieelne testimine; ▪ testimine ravi ajal vastavalt kasutatavale rasestumisvastasele meetodile; ▪ ravijärgne testimine; - vajadus l õ petada otsekohe ravi lenalidomiid iga raseduse kahtlusel; - vajadus teavitada otsekohe raviarsti raseduse kahtlusest. • Ohutusteave meestele - vajadus vältida loote kokkupuutumist lenalidomiidiga ; - kondoomi kasutamise vajadus vahekorras raseda või rasestumisvõimelise naispartneriga, kes ei kasuta efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (isegi juhul, kui mehele on tehtud vasektoomia ): ▪ ravi ajal lenalidomiid iga ; ▪ ühe nädala jooksul pärast viimast annust; - vajadus teavitada otsekohe raviarsti partneri rases tumisest mehe ravi ajal lenalidomiid iga või lühikest aega pärast ravi. • Nõuded rasestumise korral - juhised lõpetada rasestumisvõimelistel naistel otsekohe ravi lenalidomiid iga raseduse kahtlusel; - vajadus konsulteerida teratoloogiaspetsialisti või teratoloogias kogenud arstiga diagnostiliseks hindamiseks ja nõustamiseks; - kohalikud kontaktandmed raseduse kahtlusest teatamiseks; - rasedusest teavitamise vorm. • Kontroll-loend arstile , et tagada patsiendi asjakohane nõustamine ravi, rasestumisvastaste meetodite ja raseduse vältimise kohta vastavalt soole ja fertiilsusseisundile. • Kõrvaltoimetest teatamise vorm T äiendavad küsimustikud järgmiste spetsiaalsete kõrvaltoimete hindamiseks: - Tõsine infektsioon neutropeenia tõttu - tei ne primaar ne pahaloomuli ne kasvaja - südame puudulikkus ja südame rütmihäired - isheemiline südamehaigus (sh müokardi infarkt) - teratogeensus Patsientide teabematerjalid Patsientide teabematerjale peab olema 3 eri tüüpi: • bro šüür rasestumisv õ imelistele naispatsientidele; • bro šüür rasestumisv õ imetutele naispatsientidele; • bro šüür meespatsientidele. K õ ik patsiendi bro šüür id peavad sisaldama j ä rgmist teavet: • Lenalidomiid on teratogeenne loomadele ja on eeldatavalt teratogeenne inimestele; • patsiendikaardi kirjeldus ja selle vajalikkuse põhjendus; • mittevajaliku ravimi hävitamine; • juhised lenalidomiidi käsitsemiseks patsientidele, hooldajatele ja pereliikmetele; • riiklikud v õ i muud erin õ uded lenalidomiid i v ä ljakirjutamisel; • patsient ei tohi anda lenalidomiid i kellelegi teisele; • patsiendil ei ole lubatud olla veredoonor; • patsient peab informeerima oma arsti kõigist kõrvaltoimetest; • ravimi ohutuse kohta teabe kogumiseks ja selle õige kasutamise jälgimiseks viiakse läbi uuring; ning et müelodüsplastilise sündroomiga patsiendid tuleb kaasata sellesse uuringusse enne ravi alustamist lenalidomiid iga Lisaks peab eri patsiendir ü hmade bro šüürides olema j ä rgmine teave: Brošüür rasestumisv õ imelistele naistele • vajadus vältida loote kokkupuutumist lenalidomiidiga ; • raseduse ennetusprogrammi (PPP) kirjeldus; • tõhusa rasestumisvastast meetodi kasutamise vajadus (ka amenorröaga naistel) ja tõhusa rasestumisvastase meetodi määratlus; • rasedustestide kord: - ravieelne testimine; - testimine ravi ajal iga 4 nädala järel, väljaarvatud munajuha tõendatud steriliseerimise korral; - ravijärgne testimine; - vajadus lõpetada otsekohe ravi lenalidomiid iga raseduse kahtlusel; - vajadus teavitada otsekohe raviarsti raseduse kahtlusest; Brošüür meestele • vajadus vältida loote kokkupuutumist lenalidomiidiga ; • kondoomi kasutamise vajadus vahekorras raseda või rasestumisvõimelise naispartneriga, kes ei kasuta efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (isegi juhul, kui mehele on tehtud vasektoomia ): - ravi ajal lenalidomiid iga ; - ühe nädala jooksul pärast viimast annust; • vajadus teavitada raviarsti viivitamatult partneri rasestumisest. Patsiendikaart Patsiendikaart peab sisaldama järgmisi elemente: • tõestus, et vastav nõustamine on toimunud; • dokumenteeritud fertiilsusseisund; • rasedu stestide kuupäevad ja tulemused. Snovi Group SIA Ilukstes Iela 54 K-3 66 1082 Riga 03.04.2023 nr ML-4/974018 Läti [email protected] OTSUS Müügiloa väljastamiseks detsentraliseeritud müügiloa uuendamise menetluses Ravimiamet, võttes aluseks ravimite müügilubade komisjonile 10.03.2023 arvamuse andmiseks esitatud müügilubade osakonna hinnangu ravimi efektiivsuse, ohutuse ja kvaliteedi kohta, ravimite müügilubade komisjoni 17.03.2023 protokolli ning tuginedes ravimiseaduse § 68 lõigetele 3 ja 4, § 69 lõigetele 1 ja 2, § 70 lõigetele 1, 3 ja 4, § 71 lõigetele 2 ja 3, § 72, § 73 lõigetele 1 ja 3, otsustab välja anda ravimi tähtajatu kehtivusega müügiloa tingimusel, et riskijuhtimissüsteemi täiendatakse meetmetega ravimi ohutu kasutamise tagamiseks: ravimi nimetus LENALIDOMIDE AUXILIA tugevus ja ravimvorm 5 mg kõvakapsel toimeaine lenalidomiid müügiloa number 974018 ravimi klassifikatsioon retseptiravim pakendisuurus 7, 14, 21, 28, 42 kapslit kõlblikkusaeg 36 kuud müügiloa hoidja Auxilia Pharma OÜ Salme Tn 33 50106 Tartu Linn Tartu Maakond Eesti ravimipartii väljastamiseks vabastamise eest vastutavad tootjad Orion Corporation Orionintie 1 02200 Espoo Helsinki-Uusimaa Soome Synthon B.V. Microweg 22 Nooruse 1 / 50411 Tartu / 737 4140 / [email protected] / www.ravimiamet.ee / Registrikood 70003477 6545 CM Nijmegen Holland Synthon Hispania S.L. Poligon Les Salines Calle De Castello 1 08830 Sant Boi De Llobregat Barcelona Hispaania Koos müügiloa andmisega kinnitab Ravimiamet ravimi omaduste kokkuvõtte, pakendi infolehe, pakendi märgistuse ja riskijuhtimissüsteemi meetmed ravimi ohutu kasutamise tagamiseks ning need on käesoleva otsuse lisad. Müügiloa väljaandmise tingimuseks ravimiseaduse § 70 lõike 4 punkti 1 kohaselt on käesoleva otsuse lisas 4 toodud meetmed, mida tuleb rakendada ravimi ohutu kasutamise tagamiseks. Perioodilise ohutusaruande esitamise kuupäevad ja sageduse määrab Euroopa Ravimiameti riskihindamise komitee ja need avaldatakse www.ema.europa.eu ning on käesoleva otsuse osa. Vaide käesolevale otsusele saab esitada Ravimiametile 30 päeva jooksul arvates otsuse teatavakstegemisest. Kui otsuse saaja soovib otsust vaidlustada halduskohtus, võib ta vastavalt halduskohtumenetluse seadustiku § 7 lõikele 1 ja 46 lõikele 1 esitada kaebuse otsuse peale Tartu Halduskohtule 30 päeva jooksul otsuse teatavaks tegemisest arvates. (allkirjastatud digitaalselt) Ravimiamet Lisad: 1. Ravimi omaduste kokkuvõte; 2. Pakendi infoleht; 3. Pakendi märgistus; 4. Riskijuhtimissüsteemi meetmed ravimi ohutu kasutamise tagamiseks. Aiki Rümmel [email protected] 2 (2) RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE RAVIMPREPARAADI NIMETUS Lenalidomide Auxilia 5 mg kõvakapslid Lenalidomide Auxilia 10 mg kõvakapslid Lenalidomide Auxilia 15 mg kõvakapslid Lenalidomide Auxilia 25 mg kõvakapslid KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS 5 mg kõvakapslid: Iga kapsel sisaldab 5 mg lenalidomiidi. 10 mg kõvakapslid: Iga kapsel sisaldab 10 mg lenalidomiidi. 15 mg kõvakapslid: Iga kapsel sisaldab 15 mg lenalidomiidi. 25 mg kõvakapslid: Iga kapsel sisaldab 25 mg lenalidomiidi. INN. Lenalidomidum Teadaolevat toimet omav ad abiaine d 5 mg kõvakapslid: Iga kapsel sisaldab 66,4 mg laktoosi. 10 mg kõvakapslid: Iga kapsel sisaldab 132,9 mg laktoosi. 15 mg kõvakapslid: Iga kapsel sisaldab 199,3 mg laktoosi. 25 mg kõvakapslid: Iga kapsel sisaldab 332,2 mg laktoosi. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1. RAVIMVORM Kõvakapsel. 5 mg: Valge läbipaistmatu kapslikeha ja kapslikaanega kõvakapsel pikkusega ligikaudu 18,0 mm ning märgistusega "L9NL" ja "5". 10 mg: Kollase läbipaistmatu kapslikeha ja rohelise kuni helerohelise läbipaistmatu kapslikaanega kõvakapsel pikkusega ligikaudu 21,7 mm ning märgistusega „L9NL" ja "10“. 15 mg: Valge läbipaistmatu kapslikeha ja sinise kuni helesinise läbipaistmatu kapslikaanega kõvakapsel pikkusega ligikaudu 21,7 mm ning märgistusega „L9NL" ja "15“. 25 mg: Valge läbipaistmatu kapslikeha ja kapslikaanega kõvakapsel pikkusega ligikaudu 21 ,7 mm ning märgistusega "L9NL" ja "25". KLIINILISED ANDMED Näidustused Hulgimüeloom Lenalidomiidi monoteraapia on näidustatud säilitusravina esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kellele on te osta tud autoloog ne vereloome tüvirakkude siirdamine. Lenalidomiidi kombinatsioonravi deksametasooniga või bortesomiibi ja deksametasooniga või melfalaani ja prednisooniga (vt lõik 4.2) on näidustatud eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kellele siirdamine ei ole näidustatud. Lenalidomiidi kombinatsioon deksametasooniga on näidustatud hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kes on eelnevalt saanud vähemalt ühe ravikuuri. Follikulaarne lümfoom Lenalidomi i d kombinatsioonis rituksimabiga (CD20-vastane antikeha) on näidustatud täiskasvanud patsientide raviks, kellel on (1. kuni 3a astme) follikulaarset lümfoomi varem ravitud. 4.2 Annustamine ja manustamisviise Ravi Lenalidomide Auxilia ’ ga peab toimuma vähiravis kogenud arsti järelevalve all. Kõikide allpool kirjeldatud näidustuste puhul: peab annuse muutmine põhinema kliinilisel ja laboratoorsel leiul (vt lõik 4.4); on soovitatav kohandada annust ravi ajal ja ravi taasalustamisel 3. või 4. astme trombotsütopeenia, neutropeenia või lenalidomiidiga seotud muu 3. või 4. astme toksilisuse käsitlemiseks; neutropeenia korral tuleb kaaluda kasvufaktorite kasutamist patsi endi ravis; kui unustatud annusest on möödunud vähem kui 12 tundi, võib patsient annuse sisse võtta; kui ettenähtud manustamisajast on möödunud üle 12 tunni, ei ole annuse võtmine lubatud, vaid patsiendil tuleb järgmine annus võtta järgmisel päeval ettenäh tud ajal. Annustamine Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom Lenalidomiid kombinatsioonis deksametasooniga kuni haiguse progresseerumiseni patsientidel, kellele siirdamine ei ole näidustatud Ravi lenalidomiidiga ei tohi alustada, kui neutrofiilide absoluutarv on < 1,0 x 10 9 /l ja/või trombotsüütide arv on < 50 x 10 9 /l. Soovitatav annus Lenalidomiidi soovitatav algannus on 25 mg suukaudselt üks kord ööpäevas korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval. Deksametasooni soovitatav annus on 40 mg suukaudselt üks kord ööpäevas korduvate 28-päevaste tsüklite 1., 8., 15. ja 22. päeval. Patsiendid võiva d jätkata ravi lenalidomiidi ja deksametasooniga kuni haiguse progresseerumiseni või talumatuseni. Annuse vähendamise astmed Lenalidomiid a Deksametasoon a Algannus 25 mg 40 mg Annusetase -1 20 mg 20 mg Annusetase -2 15 mg 12 mg Annusetase -3 10 mg 8 mg Annusetase -4 5 mg 4 mg Annusetase -5 2,5 mg Ei ole kohaldatav a Kummagi ravimi annust võib vähendada eraldi . Trombotsütopeenia Kui trombotsüütide arv Soovitatav tegevus l angeb tasemele< 25 x 10 9 /l Lõpetada lenalidomiidi annustamine tsükli lõpuniª t õuseb jälle ≥ 50 x 10 9 /l Ravi taasalustamisel vähendada annust ühe taseme võrra ª Kui tsükli > 15. päeval tekib annust piirav toksilisus, tuleb lenalidomiidi manustamine katkestada vähemalt käimasoleva 28 päevase tsükli lõpuni. Neutrofiilide absoluutarvud – n eutropeenia Kui neutrofiilide absoluut arv Soovitatav tegevus ª l angeb esmakordselt < 0,5 x 10 9 /l Katkesta da ravi lenalidomiidiga t õuseb jälle ≥ 1 x 10 9 /l ja neutropeenia on ainus täheldatud toksilisus e ilming Taasalusta da ravi lenalidomiidiga algannuses üks kord ööpäevas t õuseb jälle ≥ 0,5 x 10 9 /l ja lisaks neutropeeniale täheldatakse ka teisi annusest sõltuvaid hematoloogilisi toksilisus e ilminguid Taasalusta da e ravi lenalidomiidiga annusetasemel -1 üks kord ööpäevas i gal järgmisel langemisel < 0,5 x 10 9 /l Katkesta da ravi lenalidomiidiga t õuseb jälle ≥ 0,5 x 10 9 /l Taasalusta da ravi lenalidomiidiga järgmise madalama annusetasemega üks kord ööpäevas a Kui neutropeenia on mingil annusetasemel ainus toksilisuse ilming, võib arst lisada oma äranägemisel granulotsüütide kolooniaid stimuleerivat faktorit (G-CSF) ja jätta lenalidomiidi annusetaseme samaks. Hematoloogilise toksilisuse korral võib lenalidomii di annuse uuesti suurendada järgmisele, kõrgemale annusetasemele (kuni algannuseni) pärast luuüdi talitluse taastumist (hematoloogilise toksilisuse puudumine vähemalt 2 järjestikust tsüklit: uue tsükli alustamisel neutrofiilide absoluutarv ≥ 1,5 x 10 9 /l ja trombotsüütide arv ≥ 100 x 10 9 /l ) . Lenalidomiid kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga koos järgneva lenalidomiidi ja deksametasooniga kuni haiguse progresseerumiseni patsientidel, kellele siirdamine ei ole näidustatud Algne ravi: lenalidomiid kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga Ravi lenalidomiidiga kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga ei tohi alustada, kui neutrofiilide absoluutarv on < 1,0 × 10 9 /l ja/või trombotsüütide arv on < 50 × 10 9 /l. Lenalidomiidi soovitatav algannus on 25 mg suu kaudu üks kord ööpäevas iga 21-päevase tsükli 1…14. päeval kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga. Bortesomiibi tuleb manustada subkutaanse süstina (1,3 mg/m 2 kehapinna kohta) kaks korda nädalas iga 21-päevase tsükli 1., 4., 8. ja 11. päeval. Lisateavet koos lenalidomiidiga manustatavate ravimite annuse, ajakava ja annuse kohandamiste kohta vt lõigust 5.1 ja nende ravimi omaduste kokkuvõtetest. Soovitatav ravi kestus on kuni kaheksa 21-päevast ravit süklit (24 nädalat algset ravi). Ravi jätkamine: lenalidomiid kombinatsioonis deksametasooniga kuni progresseerumiseni Jätkata ravi lenalidomiidiga 25 mg suu kaudu üks kord ööpäevas korduvate 28-päevaste tsüklite 1…21. päeval kombinatsioonis deksametasooniga. Ravi tuleb jätkata kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Annuse vähendamise astmed Lenalidomiid a Algannus 25 mg Annusetase -1 20 mg Annusetase -2 15 mg Annusetase -3 10 mg Annusetase -4 5 mg Annusetase -5 2,5 mg a Kõikide ravimite annust võib vähendada teistest sõltumatult. Trombotsütopeenia Kui trombotsüütide arv Soovitatav tegevus langeb tasemele < 30 x 10 9 /l tõuseb jälle ≥ 50 x 10 9 /l Katkestada ravi lenalidomiidiga Alustada ravi lenalidomiidiga uuesti annusetasemel -1 üks kord ööpäevas igal järgmisel langemisel < 30×10 9 /l tõuseb jälle ≥ 50×10 9 /l Katkestada ravi lenalidomiidiga Alustada ravi lenalidomiidiga uuesti järgmisel madalamal annusetasemel üks kord ööpäevas Neutrofiilide absoluutarvud - n eutropeenia Kui neutrofiilide absoluutarv Soovitatav tegevus a langeb esmakordselt < 0,5 x 10 9 /l tõuseb jälle ≥ 1 x 10 9 /l ja neutropeenia on ainus täheldatud toksilisuse ilming Katkestada ravi lenalidomiidiga Taasalustada ravi lenalidomiidiga algannuses üks kord ööpäevas tõuseb jälle ≥ 0,5 x 10 9 /l ja lisaks neutropeeniale täheldatakse ka teisi annusest sõltuvaid hematoloogilisi toksilisuse ilminguid Taasalustada ravi lenalidomiidiga annusetasemel -1 üks kord ööpäevas igal järgmisel langemisel alla < 0,5 x 10 9 /l tõuseb jälle ≥ 0,5 x 10 9 /l Katkestada ravi lenalidomiidiga T aasalustada ravi lenalidomiidiga järgmise madalama annusetasemega üks kord ööpäevas. a Kui neutropeenia on mingil annusetasemel ainus toksilisuse ilming, võib arst lisada oma äranägemisel granulotsüütide kolooniaid stimuleerivat faktorit (G-CSF) ja jätta lenalidomiidi annusetaseme samaks. Lenalidomiid kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga koos järgneva lenalidomiidi säilitusraviga patsientidel, kellele siirdamine ei ole näidustatud Ravi lenalidomiidiga ei tohi alustada, kui neutrofiilide absoluutarv on < 1,5 x 10 9 /l ja/või trombotsüütide arv on < 75 x 10 9 /l. Soovitatav annus Lenalidomiidi soovitatav algannus on 10 mg üks kord ööpäevas suukaudselt korduvate 28 päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval kuni 9 tsüklit, melfalaan 0,18 mg/kg suukaudselt korduvate 28 päevaste tsüklite 1. kuni 4. päeval, prednisoon 2 mg/kg suukaudselt korduvate 28 päevaste tsüklite 1. kuni 4 päeval. Patsiente, kes on läbinud 9 ravitsüklit või kes talumatuse tõttu ei saa kombinatsio onravi lõpuni, ravitakse lenalidomiidi monoteraapiaga järgmiselt: 10 mg üks kord ööpäevas suukaudselt korduvate 28 päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval kuni haiguse progresseerumiseni. Annuse vähendamise astmed Lenalidomiid Melfalaan Prednisoon Algannus 10 mgª 0,18 mg/kg 2 mg/kg Annusetase -1 7,5 mg 0,14 mg/kg 1 mg/kg Annusetase -2 5 mg 0,10 mg/kg 0,5 mg/kg Annusetase -3 2,5 mg Ei ole kohaldatav 0,25 mg/kg ª Kui neutropeenia on mõnel annusetasemel ainus toksilisus e ilming , lisa da granulotsüütide kolooniaid stimuleeriv faktor (G-CSF) ja jät ta lenalidomiidi annusetase samaks . Trombotsütopeenia Kui trombotsüütide arv Soovitatav tegevus l angeb esmakordselt < 25 x 10 9 /l Katkesta da ravi lenalidomiidiga t õuseb jälle ≥ 25 x 10 9 /l Taasalusta da ravi lenalidomiidi ja melfalaaniga annusetasemel -1 i gal järgmisel langemisel < 30 x 10 9 /l Katkesta da ravi lenalidomiidiga t õuseb jälle ≥ 30 x 10 9 /l Taasalusta da ravi lenalidomiidiga järgmise madalama annusetasemega (annusetase -2 või -3) üks kord ööpäevas Neutrofiilide absoluutarvud – n eutropeenia Kui neutrofiilide absoluut arv Soovitatav tegevus ª l angeb esmakordselt < 0,5 x 10 9 /lª t õuseb jälle ≥ 0,5 x 10 9 /l ja neutropeenia on ainus täheldatud toksilisus e ilming Katkesta da ravi lenalidomiidiga Taasalusta da ravi lenalidomiidiga uuesti algannuses üks kord ööpäevas t õuseb jälle ≥ 0,5 x 10 9 /l ja lisaks neutropeeniale täheldatakse ka teisi annusest sõltuvaid hematoloogilisi toksilisus e ilminguid Taasalusta da ravi lenalidomiidiga annusetasemel -1 üks kord ööpäevas i gal järgmisel langemisel alla < 0,5 x 10 9 /l Katkesta da ravi lenalidomiidiga t õuseb jälle ≥ 0,5 x 10 9 /l Taasalusta da ravi lenalidomiidiga uuesti järgmisel madalamal annusetasemel üks kord ööpäevas a Kui neutropeenia on mingil annusetasemel ainus toksilisuse ilming, võib arst lisada oma äranägemisel granulotsüütide kolooniaid stimuleerivat faktorit (G-CSF) ja jätta lenalidomiidi annusetaseme samaks. Säilitusravi lenalidomiidiga patsientidel, kellele on tehtud autoloogsete tüvirakkude siirdamine Säilitusravi lenalidomiidiga võib alustada pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamise järgset piisavat hematoloogilist paranemist patsientidel, kellel puuduvad tõendid progresseerumise kohta. Ravi lenalidomiidiga ei tohi alustada, kui neutrofiilide absoluutarv on < 1,0 × 10 9 /l ja /või trombotsüütide arv on < 75 × 10 9 /l. Soovitatav annus Lenalidomiidi soovitatav algannus on 10 mg suu kaudu üks kord ööpäevas pidevalt (korduvate 28 päevaste tsüklite 1. ... 28. päeval) kuni haiguse progresseerumiseni või talumatuse tekkimiseni. Pärast lenalidomiidi säilitusravi 3 tsüklit võib annust suurendada taluvuse korral 15 mg-ni suu kaudu üks kord ööpäevas. Annuse vähendamise astmed Algannus (10 mg) Kui annust on suurendatud (15 mg) a Annusetase -1 5 mg 10 mg Annusetase -2 5 mg (päevad 1 ... 21 iga 28 päeva järel) 5 mg Annusetase -3 Ei ole kohaldatav 5 mg (päevad 1 ... 21 iga 28 päeva järel) Mitte kasutada annust alla 5 mg ( päevad 1…21 iga 28 päeva järel ) a Pärast 3 tsüklit säilitusravi lenalidomiidiga võib annust taluvuse korral suurendada 15 mg-ni suu kaudu üks kord ööpäevas. Trombotsütopeenia Kui trombotsüütide arv Soovitatav tegevus l angeb tasemele < 30 × 10 9 /l Katkesta da ravi lenalidomiidiga t õuseb jälle ≥ 30 × 10 9 /l Alusta da ravi lenalidomiidiga uuesti annusetasemel -1 üks kord ööpäevas i gal järgmisel langemisel < 30 × 10 9 /l Katkesta da ravi lenalidomiidiga t õuseb jälle ≥ 30 × 10 9 /l Alusta da ravi lenalidomiidiga uuesti järgmisel madalamal annusetasemel üks kord ööpäevas Neutrofiilide absoluutarvud – n eutropeenia Kui neutrofiilide absoluut arv Soovitatav tegevus a l angeb tasemele < 0,5 × 10 9 /l Katkesta da ravi lenalidomiidiga t õuseb jälle ≥ 0,5 × 10 9 /l Alusta da ravi lenalidomiidiga uuesti annusetasemel -1 üks kord ööpäevas i gal järgmisel langemisel < 0,5 × 10 9 /l Katkesta da ravi lenalidomiidiga t õuseb jälle ≥ 0,5 × 10 9 /l Alusta da ravi lenalidomiidiga uuesti järgmisel madalamal annusetasemel üks kord ööpäevas a Kui neutropeenia on mingil annusetasemel ainus toksilisuse ilming, võib arst lisada oma äranägemisel granulotsüütide kolooniaid stimuleerivat faktorit (G-CSF) ja jätta lenalidomiidi annusetasem e samaks. Hulgimüeloom, mida on vähemalt üks kord eelnevalt ravitud Ravi lenalidomiidiga ei tohi alustada, kui neutrofiilide absoluutarv on < 1,0 x 10 9 /l ja/või trombotsüütide arv < 75 x 10 9 /l või olenevalt luuüdi infiltreeritusest plasmarakkudega on trombotsüütide arv < 30 x 10 9 /l. Soovitatav annus Soovitatavaks algannuseks on 25 mg lenalidomiidi suukaudselt üks kord ööpäevas korduva 28 päevase tsükli 1. kuni 21. päeval. Deksametasooni soovitatav annus on 40 mg suukaudselt üks kord ööpäevas iga 28 päevase tsükli 1. kuni 4., 9. kuni 12. ja 17. kuni 20. päeval esimese 4 ravitsükli jooksul ning seejärel 40 mg üks kord ööpäevas iga 28 päeva järel 1. kuni 4. päeval. Ravimit määrav arst peab hoolikalt hindama, millist deksametasooni annus t kasutada, võttes arvesse patsiendi seisundit ja haiguse raskust. Annuse vähendamise astmed Algannus 25 mg Annusetase -1 15 mg Annusetase -2 10 mg Annusetase -3 5 mg Trombotsütopeenia Kui trombotsüütide arv Soovitatav tegevus e smakordselt langeb < 30 x 10 9 /l Katkesta da ravi lenalidomiidiga t õuseb jälle ≥ 30 x 10 9 /l Jätka ta lenalidomiidiga annusetasemel -1 i gal järgmisel langemisel < 30 x 10 9 /l Katkesta da ravi lenalidomiidiga t õuseb jälle ≥ 30 x 10 9 /l Jätka ta lenalidomiidiga ühe astme võrra väiksemal annusetasemel (annusetase -2 või -3) üks kord ööpäevas. Mitte annustada vähem kui 5 mg üks kord ööpäevas Neutrofiilide absoluutarvud – n eutropeenia Kui neutrofiilide absoluut arv Soovitatav tegevus ª e smakordselt langeb < 0,5 x 10 9 /l Katkesta da ravi lenalidomiidiga t õuseb jälle ≥ 0,5 x 10 9 /l ja kui neutropeenia on ainuke ilmnev toksilisus Jätka ta lenalidomiidiga algannuses üks kord ööpäevas Tõuseb jälle ≥ 0,5 x 10 9 /l ja kui ilmneb muu annusest sõltuv hematoloogiline toksilisus kui neutropeenia Jätka ta lenalidomiidiga annusetasemel -1 üks kord ööpäevas i gal järgmisel langemisel alla < 0,5 x 10 9 /l Katkesta da ravi lenalidomiidiga t õuseb jälle ≥ 0,5 x 10 9 /l Jätka ta lenalidomiidiga ühe astme võrra väiksemal annusetasemel (annusetase -1, -2 või -3) üks kord ööpäevas. Mitte annustada vähem kui 5 mg üks kord ööpäevas a Kui neutropeenia on mingil annusetasemel ainus toksilisuse ilming, võib arst lisada oma ära nägemisel granulotsüütide kolooniaid stimuleerivat faktorit (G-CSF) ja jätta lenalidomiidi annusetaseme samaks. Follikulaarne lümfoom Ravi lenalidomiidiga ei tohi alustada, kui neutrofiilide absoluutarv on < 1 x 10 9 /l ja/või trombotsüütide arv on < 50 x 10 9 /l, välja arvatud, kui see on sekundaarne lümfoomi infiltratsioonile luuüdisse. Soovitatav annus Lenalidomiidi soovitatav algannus on 20 mg suukaudselt üks kord ööpäevas korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval kuni 12 ravitsükli jooksul. Rituksimabi soovitatav algannus on 375 mg/m 2 intravenoosselt (i.v.) esimeses tsüklis (1., 8., 15. ja 22. päeval) üks kord nädalas ja 2. kuni 5. tsükli jooksul iga 28-päevase tsükli 1. päeval. Annuse vähendamise astmed Algannus 20 mg ük s kord ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1. kuni 21. päeval Annusetase -1 15 mg üks kord ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1. kuni 21. päeval Annusetase -2 10 mg üks kord ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1. kuni 21. päeval Annusetase -3 , 5 mg üks kord ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1. kuni 21. päeval Annuse kohandamise kohta rituksimabist põhjustatud toksilisuse korral vt vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet. Trombotsütopeenia Kui trombotsüütide arv Soovitatav tegevus langeb tasemele < 50 × 10 9 /l tõuseb jälle ≥ 50 × 10 9 /l igal järgmisel vähenemisel alla < 50 × 10 9 /l tõuseb jälle ≥ 50 × 10 9 /l Katkestada ravi lenalidomiidiga ja teha vähemalt iga 7 päeva järel täielik vereanalüüs Jätkata ravi lenalidomiidiga ühe astme võrra väiksemal annusetasemel (annusetase -1) Katkestada ravi lenalidomiidiga ja teha vähemalt iga 7 päeva järel täielik vereanalüüs Jätkata ravi lenalidomiidiga ühe astme võrra väiksemal annusetasemel (annusetase -2, -3). Mitte annustada madal amal annusetasemel kui -3 Neutrofiilide absoluutarvud – n eutropeenia Kui neutrofiilide absoluutarv Soovitatav tegevus a langeb tasemele <1 ,0 × 10 9 /l vähemalt 7 päevaks või väheneb <1 ,0 × 10 9 /l koos palavikuga (kehatemperatuur ≥ 38,5°C) või väheneb < 0,5 × 10 9 /l Katkestada ravi lenalidomiidiga ja teha vähemalt iga 7 päeva järel täielik vereanalüüs tõuseb jälle ≥ 1 ,0 × 10 9 /l Jätkata ravi lenalidomiidiga ühe astme võrra väiksemal annusetasemel (annusetase -1) igal järgmisel vähenemisel alla < 1 ,0 x 10 9 /l vähemalt 7 päevaks või vähenemisel < 1 ,0 x 10 9 /l koos palavikuga (kehatemperatuur ≥ 38,5°C) või vähenemisel < 0,5 x 10 9 /l tõuseb jälle ≥ 1 ,0 × 10 9 /l Katkestada ravi lenalidomiidiga ja teha vähemalt iga 7 päeva järel täielik vereanalüüs Jätkata ravi lenalidomiidiga ühe astme võrra väiksemal annusetasemel (annusetase -2, -3). Mitte annustada madalamal annusetasemel kui -3 a Kui neutropeenia on mingi l annusetasemel ainus toksilisuse ilming, võib arst lisada oma äranägemisel granulotsüütide kolooniaid stimuleerivat faktorit (G-CSF) . Follikulaarne lümfoom Kasvaja lahustussündroom Kõik patsiendid peavad saama esimese tsükli esi mesel nädalal või kliinilise näidustuse korral kauem kasvaja lahustussündroomi ennetavat ravi (allopurinool, rasburikaas või samaväärne , olenevalt raviasutuse juhistest) ja neid tuleb piisavalt hüdreerida (suu kaudu). Kasvaja lahustussündroomi suhtes jälgi miseks tuleb patsientidele teha esimese tsükli jooksul kord nädalas ja olenevalt kliinilisest näidustusest biokeemia vereanalüüsid. Ravi lenalidomiidiga võib jätkata (annuse säilitada), kui patsiendil tekib kasvaja lahustussündroom laboratoorsete näitajate põhjal või 1. astme kliiniline kasvaja lahustussündroom või jätkata ravi lenalidomiidiga arsti äranägemisel ühe taseme võrra väiksema annusega. Patsienti tuleb rohkelt intravenoosselt hüdreerida ja ravida kohalike ravijuhiste kohaselt , kuni elektrolüütide kõrvalekallete korrigeerimiseni. Hüperurikeemia vähendamiseks võidakse vajada ravi rasburikaasiga. Arsti otsusel võidakse patsient võtta haiglaravile. 2. kuni 4. astme kliinilise kasvaja lahutussündroomiga patsientidel tuleb ravi lenalidomiidiga katkestad a ja teha kord nädalas või olenevalt kliinilisest näidustusest biokeemia vereanalüüsid. Patsienti tuleb rohkelt intravenoosselt hüdreerida ja ravida kohalike ravijuhiste kohaselt , kuni elektrolüütide kõrvalekallete korrigeerimiseni. Arsti otsusel võidakse määrata ravi rasburikaasiga ja võtta patsient haiglaravile. Kui kasvaja lahustussündroom väheneb 0-astmeni, võib arsti otsusel alustada ravi lenalidomiidiga uuesti järgmisel annusetasemel (vt lõik 4.4). Kasvaja ägenemisreaktsioon (TFR, tumour flare reaction) Kasvaja ägenemisreaktsiooni 1. või 2. raskusastme korral võib arst otsustada jätkata patsiendi ravi lenalidomiidiga ilma katkestuseta või annust kohandamata. Arsti otsusel võidakse kasutada ravi mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega, piiratud aja jooksul kortikosteroididega ja/või narkootiliste analgeetikumidega. TFR 3. või 4. raskus astme korral tuleb ravi lenalidomiidiga katkestada ja alustada ravi mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega, kortikosteroididega ja/või narkootiliste analgeetikumidega. Kui TFR on taandunud ≤ 1. raskusastmeni, võib uuesti alu stada ravi lenalidomiidiga samal annusetasemel tsükli lõpuni. Patsiente võib sümptomite leevendamiseks ravida vastavalt kasvaja 1. ja 2. raskusastme TFR ravijuhendile (vt lõik 4.4). Kõik näidustused Lenalidomiidiga seotud 3. või 4. rask usastme toksilisuse korral tuleb ravi lenalidomiidiga peatada ja seda võib arsti otsusel taasalustada ühe astme võrra madalamal annusetasemel, kui toksilisus on vähenenud ≤ 2. raskusastmeni . 2. või 3. astme nahalööbe korral tuleb kaaluda ravi katkestamis t või lõpetamist lenalidomiidiga. Ravi lenalidomiidiga tuleb lõpetada angioödeemi, anafülaktilise reaktsiooni, 4. raskusastme lööbe, eksfoliatiivse või bulloosse lööbe korral või kui on Stevensi-Johnsoni sündroomi, epidermise toksilise nekrolüüsi või ravim ireaktsioon koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ( Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms , DRESS) kahtlus, ning nende reaktsioonide tõttu lõpetatud ravi ei tohi uuesti alustada. Erirühmad Lapsed Ohutusprobleemide tõttu ei tohi Lenalidomide Auxilia’t kasutada lastel ja noorukitel alates sünnist kuni vanuseni18 aastat (vt lõik 5.1). Eakad Praeguseks teadaolevad farmakokineetilised andmed on esitatud lõigus 5.2. Lenalidomiidi on kliinilistes uuringu tes kasutatud hulgimüeloomiga patsientidel, vanuses kuni 91 aastat (vt lõik 5.1). Eakatel patsientidel on neerufunktsioon suurema tõenäosusega langenud, mistõttu peab annuse valimisel olema ettevaatlik ning on mõttekas neerufunktsiooni edaspidi jälgida. Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom : patsien did , kellele siirdamine ei ole näidustatud Enne ravi kaalumist tuleb esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga 75 aastaseid ja vanemaid patsiente hoolikalt hinnata (vt lõik 4.4). Lenalidomiidi ja deksametasooni kombinatsiooniga ravitavatel patsientidel vanuses üle 75 aasta on deksametasooni algannus 20 mg üks kord ööpäevas iga 28 päevase ravitsükli 1., 8., 15. ja 22. päeval. Patsientidel vanuses üle 75 aasta, keda ravitakse lenalidomiidiga kombina tsioonis melfalaani ja prednisooniga, ei ole annuse kohandamine vajalik. 75 aastastel ja vanematel esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kellele manustati lenalidomiidi, oli sagedamini tõsiseid kõrvaltoimeid ja ravi katkestamist põhjustanud kõrvaltoimeid. Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidest talusid patsiendid vanuses üle 75 aasta kombinatsioonravi lenalidomiidiga halvemini kui noorem populatsioon. Need patsiendid katkestasid ravi talumatuse tõttu (3. või 4. raskusastme kõrval nähud ja tõsised kõrvalnähud) sagedamini kui patsiendid vanuses < 75 aastat. Hulgimüeloom : patsiendid, keda on vähemalt üks kord eelnevalt ravitud 65 - aastaste või vanemate hulgimüeloomiga patsientide osakaal ei olnud lenalidomiidi/deksametasooni ning platseebo/deksametasooni gruppide vahel oluliselt erinev. Nende ja nooremate patsientide võrdlemisel erinevusi ohutuse või efektiivsuse osas ei täheldatud, kuid eakamate isikute suuremat soodumust ei saa välistada. Follikulaarne lümfoom Follikulaarse lümfoomiga 65-aastastel või vanematel patsientidel, keda ravitakse lenalidomiidiga kombinatsioonis rituksimabiga, on kõrvaltoimete üldine esinemissagedus sarnane nende sagedusega alla 65 aasta vanustel patsientidel. Efektiivsuses nende kahe vanuserühma vah el üldisi erinevusi ei täheldatud. Neerukahjustusega patsiendid Lenalidomiid eritub eelkõige neerude kaudu; raskema neerukahjustusega patsiendid võivad taluda ravi halvemini (vt lõik 4.4). Annuse valimisel tuleb olla ettevaatlik, samuti on soovitatav jäl gida neerufunktsiooni. Kerge neerukahjustusega ja hulgimüeloomi ga või follikulaarse lümfoomiga patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Mõõduka või raske neerufunktsiooni häirega või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel on ravi algul ja kogu ravi ajal soovitatav kohandada annust vastavalt järgnevale tabelile. 3 faasi uuringutes lõppstaadiumis neeruhaigusega (kreatiniini kliirens CLcr < 30 ml/min, vajab dialüüsi) kogemusi ei ole. Hulgimüeloom Neerufunktsioon (CLcr) Annuse kohandamine Mõõdukas neerukahjustus (30 ≤ CLcr < 50 ml/min) 10 mg üks kord ööpäevas 1 Raske neerukahjustus (CLcr < 30 ml/min, mis ei vaja dialüüsi) 7,5 mg üks kord ööpäevas 2 15 mg igal teisel päeval Lõppstaadiumi neeruhaigus (CLcr < 30 ml/min, vajab dialüüsi) 5 mg üks kord ööpäevas. Dialüüsipäevadel tuleb annus manustada pärast dialüüsi. 1 Annust võib 2 ravitsükli järel suurendada 15 mg-ni üks kord ööpäevas, kui väiksem raviannus ei toimi ja patsient talub ravi hästi. 2 Riikides, kus on saadaval 7,5 mg kapsl id. Follikulaarne lümfoom Neeru funktsioon ( CLcr) Annuse kohandamine ( korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval) Mõõdukas neerukahjustus (30 £ CLcr < 60 ml/min) 10 mg üks kord ööpäevas 1, 2 Raske neerukahjustus (CLcr < 30 mL/min, ei vaja dialüüsi) Andmed puuduvad 3 Lõppstaadiumis neeruhaigus (CLcr < 30 ml/min, vajab dialüüsi) Andmed puuduvad 3 1 Annust võib 2 ravitsükli järel suurendada kuni 15 mg üks kord ööpäevas, kui patsient talub ravi hästi. 2 Algannust 10 mg kasutavatel patsientidel annuse vähendamisel 3. või 4. astme neutropeenia või trombotsütopeenia või muu 3. või 4. astme toksilisuse vähendamiseks . Toksilisuse korral , mida seostatakse lenalidomiidiga, ei tohi annus olla väiksem kui 5 mg üle päeva või 2,5 mg üks kord ööpäevas. 3 Raske n eerukahjustuse või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiendid jäeti uuringust välja. Neerukahjustusega patsientidel peavad pärast ravi alustamist lenalidomiidiga järgnevad lenalidomiidi annuse muutused põhinema patsiendi individuaalsel ravimitaluvusel, nagu ülalpool kirjeldatud. Maksakahjustusega patsiendid Lenalidomiidi ei ole kahjustunud maksafunktsiooniga patsientidel vormikohaselt uuritud, samuti puuduvad spetsiifilised soovitused annustamise osas. Manustamisviis Suukaudne. Lenalidomide Auxilia kapsleid peab võtma suu kaudu ettenähtud päevadel ligikaudu samal kellaajal. Kapsleid ei tohi avada, purustada ega närida. Kapslid tuleb alla neelata tervelt, soovitavalt koos veega, toiduga või ilma. Kapsli väljutamiseks blistrist on soovitatav vajutada ainult kapsli ühele otsale, vähendades niimoodi kapsli deformeerumise või purunemise ohtu. 4.3 Vastunäidustused Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Rasedad naised. Rasestumisvõimelised naised, välja arvatud juhtu del, kus on täidetud kõik raseduse ennetusprogrammi tingimused (vt lõigud 4.4 ja 4.6). Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel Lenalidomiidi kasutamisel kombinatsioonis teiste ravimitega tuleb enne ravi alustamist tutvuda nende ravimi omaduste kokk uvõttega. Hoiatus raseduse korral Lenalidomiid on struktuurilt sarnane talidomiidiga. Talidomiid on inimesele teadaolevalt teratogeenne toimeaine, mis põhjustab raskeid ja eluohtlikke sünnidefekte. Ahvidel põhjustas lenalidomiid sarnaseid väärarendeid nag u kirjeldatud talidomiidiga (vt lõigud 4.6 ja 5.3). Lenalidomiidi kasutamisel raseduse ajal on lenalidomiid inimesele eeldatavasti teratogeenne. Kõikide patsientide puhul peavad olema täidetud raseduse ennetusprogrammi nõuded, välja arvatud juhtudel, kus on usaldusväärne tõendus selle kohta, et patsient ei ole võimeline rasestuma. Rasestumisvõimetu naise määratluskriteeriumid Naispatsienti või meespatsiendi naispartnerit tuleb pidada rasestumisvõimeliseks, välja arvatud juhtudel, kus on täidetud vähemalt üks alltoodud kriteeriumidest: vanus ≥ 50 aastat ja loomulik amenorröa ≥ 1 aasta jooksul (vähiravijärgne või imetamisaegne amenorröa ei välista fertiilsuse olemasolu) ; günekoloogi poolt tõendatud enneaegne munasarjade puudulikkus; anamnee sis bilateraalne salpingo-ooforektoomia või hüsterektoomia; XY-genotüüp, Turneri sündroom, emaka agenees. Nõustamine Rasestumisvõimelistele naistele on lenalidomiid vastunäidustatud, välja arvatud juhtudel, kus on täidetud kõik alltoodud tingimused: patsi ent saab aru eeldatavast teratogeensusohust sündimata lapsele; patsient saab aru efektiivse katkestusteta ravieelse kontratseptsiooni vajalikkusest vähemalt 4 nädala jooksul enne ravi algust, kogu ravi kestel ja vähemalt 4 nädala jooksul pärast ravi lõppu; isegi kui rasestumisvõimelisel naisel on amenorröa, peab ta järgima efektiivse kontratseptsiooni nõuet; patsient peab olema võimeline rakendama efektiivse kontratseptsiooni meetmeid; patsienti on teavitatud ning ta on aru saanud raseduse potentsiaalsetest tagajärgedest ja vajadusest potentsiaalse rasestumise korral viivitamatult pidada nõu arstiga; patsient saab aru ravi alustamise vajalikkusest, niipea kui lenalidomiid on väljastatud pärast rasedust välistavat laboriuuringut; patsient saab aru rasedust vä listava laboriuuringu vajalikkusest ja nõustub selle tegemisega iga vähemalt 4 nädala järel, välja arvatud tõendatud munajuhade kirurgilise sulgemise puhul; patsient kinnitab, et saab aru lenalidomiidi kasutamisega kaasnevatest ohtudest ja vajalikest e ttevaatusabinõudest. Lenalidomiidiga ravitavate meespatsientide farmakokineetilised andmed näitasid, et lenalidomiidi sisaldub inimese spermas ravi ajal äärmiselt vähesel määral ning tervete uuritavate spermas seda 3 päeva pärast aine manustamise lõppu en am ei leidunud (vt lõik 5.2). Ettevaatusabinõuna ja arvestades pikenenud eliminatsiooniajaga erirühmi, nt neerukahjustusega isikuid, peavad kõikide lenalidomiidi manustavate meespatsientide korral olema täidetud järgmised tingimused: patsient saab aru eeld atavast teratogeensusohust, mis kaasneb seksuaalvahekorraga raseda või rasestumisvõimelise naisega; patsient saab aru kondoomi kasutamise vajalikkusest, kui ta astub seksuaalvahekorda raseda või rasestumisvõimelise naisega, kes ei kasuta efektiivset rasestumisvastast vahendit (isegi kui mehele on tehtud vasektoomia), ravi ajal ja vähemalt 7 päeva pärast manustamise katkestamist ja/või ravi lõpetamist; patsient saab aru, et kui ravi ajal Lenalidomide Auxilia’ga või vahetult pärast ravi lõpetamist tema naispartner rasestub, peab ta kohe teavitama oma raviarsti ning soovitatav on suunata naispartner hindamiseks ja nõustamiseks teratoloogiale spetsialiseerunud või selles kogenud arsti juurde. Ravimi väljakirjutaja peab rasestumisvõimeliste naiste korral tagama järgnevat: patsient järgib raseduse ennetusprogrammi nõudeid, sh on tagatud, et patsient on suuteline nendest nõuetest adekvaatselt aru saama; patsient on eelnimetatud tingimustega nõus. Kontratseptsioon Ras estumisvõimelised naised peavad kasutama vähemalt ühte tõhusat kontratseptsioonimeetodit vähemalt 4 ravieelse nädala jooksul, ravi kestel ja kuni vähemalt 4 nädala jooksul pärast ravi lenalidomiidiga, ning isegi ravi katkestamisel, v.a juhul, kui patsient peab täielikult ja pidevalt kinni seksuaalvahekorrast hoidumisest, mida kinnitatakse igal kuul. Kui tõhus kontratseptsioon puudub, tuleb patsient suunata vastava väljaõppega tervishoiuspetsialisti juurde kontratseptsioonialasele nõustamisele, et alustada k ontratseptsiooniga. Järgmine loetelu hõlmab näiteid sobivatest kontratseptsioonimeetoditest: implantaat; levonorgestreeli vabastav emakasisene vahend; medroksüprogesteroonatsetaati sisaldav depoopreparaat, munajuhade kirurgiline sulgemine (tubaalne steril isatsioon); seksuaalvahekord ainult meespatsiendiga, kellele on tehtud vasektoomia; vasektoomia peab olema kinnitatud kahe negatiivse spermaanalüüsiga; ovulatsiooni pärssivad progesterooni sisaldavad ravimid (st desogestreel). Lenalidomiidi kombinatsioonr avi saavatel hulgimüeloomiga patsientidel ja vähemal määral lenalidomiidi monoteraapiat saavatel hulgimüeloomi ga patsientidel on suurenenud risk venoosse trombemboolia tekkeks, mistõttu ei ole kombineeritud suukaudsed rasestumisvastased ravimid soovitatavad (vt ka lõik 4.5). Kui patsient juba kasutab kombineeritud suukaudset kontratseptsiooni , peab patsient minema üle ühele eelnevalt loetletud tõhusatest meetoditest. Venoosse trombemboolia risk püsib 4...6 nädala jooksul pärast suukaudse kombineeritud kontratseptsiooni katkestamist. Kontratseptiivsete steroidide efektiivsus võib väheneda kaasuva ravi korral deksametasooniga (vt lõik 4.5). Implantaadid ja levonorgestreeli vaba stavad emakasisesed vahendid on seotud suurema infektsiooniriskiga paigaldamise ajal, samuti on suurenenud ebaregulaarse tupeverejooksu risk. Profülaktilist antibiootikumravi tuleb iseäranis kaaluda neutropeeniaga patsientidel. Vaske sisaldavad emakasisesed vahendid ei ole üldiselt soovitatavad paigaldamisega kaasneva infektsiooniohu tõttu ning menstruatsiooniaegse verekaotuse ohu tõttu, mis võib halvendada neutropeenia või trombotsütopeeniaga patsientide seisundit. Rasedusuuring Vastavalt allto odule tuleb kõikidel rasestumisvõimelistel naistel teha rasedusuuring (minimaalse tundlikkusega 25 mRÜ/ml) vastavalt kohalikule praktikale ja arstliku järelevalve tingimustes. See nõue hõlmab ka rasestumisvõimelisi naisi, kes hoiduvad täielikult ja pideval t seksuaalvahekorrast. Ideaalis peaks rasedusuuringu tegemine, ravimi väljakirjutamine ja väljaostmine toimuma ühel ja samal päeval. Lenalidomiidi väljastamine rasestumisvõimelistele naistele peab toimuma 7 päeva jooksul pärast retsepti väljakirjutamist. Enne ravi alustamist Rasedusuuring meditsiinilise järelevalve all tuleb teha vastuvõtul, kus lenalidomiid välja kirjutatakse või 3 päeva jooksul enne ravimi väljakirjutamist eeldusel, et patsient on kasutanud vähemalt 4 nädala jooksul efektiivset kontratse ptsiooni. Uuring peab tagama, et patsient ei ole rase alustades ravi lenalidomiidiga. Jälgimine ja ravi lõpetamine Rasedusuuringut meditsiinilise järelevalve all tuleb korrata vähemalt iga 4 nädala järel, sh vähemalt 4 nädalat pärast ravi lõppu, välja arvatud juhul, kui on tõendatud, et patsiendi munajuhad on kirurgiliselt suletud. Need rasedusuuringud tuleb teha vastuvõtul, kus ravimit välja kirjutatakse või 3 päeva jooksul enne seda. Täiendavad ettevaatusabinõud Patsiente tuleb juhendada, et na d ei annaks seda ravimit ühelegi teisele isikule ja viiksid ravi lõppemisel kõik kasutamata kapslid tagasi apteeki ohutuks hävitamiseks. Ravi ajal ja vähemalt 7 päeva pärast ravi lõppu lenalidomiidiga ei ole patsientidel lubatud olla vere doonor. Tervishoiutöötajad ja hooldajad peavad kandma blistri või kapsli käsitsemisel ühekordselt kasutatavaid kindaid. Rasedad või naised, kes arvavad, et võivad olla rasedad, ei tohi blistrit või kapslit käsitseda (vt lõik 6.6). Teabematerjalid, piir angud ravimi määramisele ja väljastamisele Müügiloa hoidja ülesandeks on varustada tervishoiutöötajaid teabematerjalidega, et aidata patsientidel vältida loote kokkupuudet lenalidomiidiga, rõhutades lenalidomiidi eeldatavat teratogeensust, andes nõu raviee lse kontratseptsiooni osas ja juhiseid rasedusuuringute vajalikkuse kohta. Ravi määraja peab teavitama mees- ja naispatsiente eeldatavast teratogeensusohust ja raseduse ennetusprogrammis ette nähtud rangete rasestumisvastaste meetmete vajalikkusest ning an dma patsientidele asjakohase patsiendi teabematerjali, patsiendikaardi ja/või samaväärse vahendi vastavalt riiklikult kehtestatud patsiendikaardi süsteemile. Koostöös iga riigi pädeva ametiasutusega on kehtestatud riigisisene kontrollitud turustamissüsteem . Kontrollitud turustamissüsteem hõlmab patsiendikaardi ja/või samaväärse vahendi kasutamist ravimi väljakirjutamise ja väljastamise kontrollimiseks ja üksikasjalike andmete kogumist näidustuse kohta, et jälgida hoolikalt ravimi kasutamist kinnitamata kasu tusnäidustusel riigi territooriumil. Ideaaljuhul peaksid rasedusuuring, retsepti väljakirjutamine ja ravimi väljastamine toimuma kõik samal päeval. Lenalidomiidi väljastamine rasestumisvõimelisele naisele peab toimuma 7 päeva jooksul alates selle väljakirj utamisest ja pärast meditsiinilise järelevalve all tehtud rasedusuuringu negatiivset tulemust. Rasestumisvõimelisele naisele võib ravimit välja kirjutada maksimaalselt 4 ravinädalaks vastavalt ametlike näidustuste annustamisskeemidele (vt lõik 4.2) ja kõikidele teistele patsientidele maksimaalselt 12 ravinädalaks. Muud erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel Müokardiinfarkt Lenalidomiidiga ravitud patsientidel on teatatud müokardiinfarktist, eriti neil, kellel on teadaolevaid riskitegureid, ja esimese 12 kuu jooksul kombinatsioonravi korral deksametasooniga. Teadaolevate riskiteguritega, sealhulgas varasema tromboosiga patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja püüda minimeerida kõik võimalikud riskitegurid (nt suitsetamine, hüperten sioon ja hüperlipideemia). Venoosne ja arteriaalne trombemboolia Hulgimüeloomiga patsientidel suurendab lenalidomiidi ja deksametasooni kombinatsioonravi venoosse trombemboolia (eelkõige süvaveenitromboosi ja kopsuarteri trombemboolia) tekkeriski . V enoos se trombemboolia tekkeriski täheldati vähem lenalidomiidi kasutamisel kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga . Hulgimüeloomi ga patsientide monoteraapia lenalidomiidiga oli seotud venoosse trombemboolia (valdavalt süvaveenitromboosi ja kopsuarteri trombemboolia) väiksema tekke riskiga kui lenalidomiidi kombinatsioonravi saanud hulgimüeloomiga patsientidel (vt lõigud 4.5 ja 4.8). H ulgimüeloomiga patsientidel suurendab lenalidomiidi ja deksametasooni kombinatsioonravi arteriaalse trombemboolia (eelkõige müokardiinfarkti ja tserebrovaskulaarsete juhtude) tekkeriski ja seda täheldati vähemal määral lenalidomiidi kombinatsioonravi korra l melfalaani ja prednisooniga. Arteriaalse trombemboolia risk on väiksem hulgimüeloomiga patsientidel, kes said monoteraapiat lenalidomiidiga, kui hulgimüeloomiga patsientidel, kes said kombinatsioonravi lenalidomiidiga. Seetõttu tuleb teadaolevate riskit eguritega, sealhulgas varasema tromboosiga patsiente hoolikalt jälgida. Tuleb püüda minimeerida kõik võimalikud riskitegurid (nt suitsetamine, hüpertensioon ja hüperlipideemia). Tromboosiriski võib nendel patsientidel suurendada ka erütropoeesi stimuleeriv ate ravimite samaaegne manustamine või varasem trombemboolia. Seetõttu peab olema ettevaatlik erütropoeesi stimuleerivate ravimite või muude tromboosiriski suurendavate ravimite (nt hormoonasendusravi) manustamisel hulgimüeloomiga patsientidele, kes saavad kombinatsioonravi lenalidomiidi ja deksametasooniga. Kui hemoglobiini kontsentratsioon on üle 12 g/dl, tuleb ravi erütropoeesi stimuleerivate ravimitega katkestada. Patsientidel ja arstidel soovitatakse olla tähelepanelikud võimaliku trombemboolia tunnus te ja sümptomite tekke osas. Patsiente tuleb juhendada, et selliste sümptomite korral , nagu õhupuudus, valu rindkeres, käe või jala turse , tuleb pöörduda arsti poole. Soovitatavad on profülaktilised tromboosivastased ravimid, eriti täiendavate tromboosi ri skiteguritega patsientidel. Otsus tromboosivastaste profülaktiliste abinõude rakendamise kohta tuleb teha individuaalselt, pärast patsiendi riskifaktorite tausta hoolikat analüüsimist. Kui patsiendil tekib ükskõik milline trombembooliajuht, tuleb ravi kat kestada ja alustada standardset antikoagulantravi. Kui patsient on antikoagulantravil stabiliseerunud ja trombembooliajuhu tüsistused on ravitud, võib uuesti alustada ravi lenalidomiidi originaalannusega sõltuvalt kasu-riski hinnangust. Patsient peab ravi ajal lenalidomiidiga saama edasi antikoagulantravi. Pulmonaalne hüpertensioon Lenalidomiidiga ravitud patsientidel on teatatud pulmonaalse hüpertensiooni juhtudest, millest mõned on lõppenud surmaga. Enne ravi alustamist lenalidomiidiga ja ravi ajal peab patsientidel hindama kaasuva kardiopulmonaalse haiguse nähte ja sümptomeid. Neutropeenia ja trombotsütopeenia Lenalidomiidi peamisteks annust piiravateks toksilisteks toimeteks on neutropeenia ja trombotsütopeenia. Enne ravi alustamist lenalidomiidiga, iga nädal ravikuuri esimese 8 nädala jooksul ja seejärel üks kord kuus, tuleb tsütopeenia jälgimise eesmärgil teh a täisvere analüüs, sh määrata leukotsüütide arv koos diferentsiaalloendusega, trombotsüütide arv, hemoglobiin ja hematokrit. Follikulaarse lümfoomiga patsiente tuleb jälgida 1. tsükli (28 päeva) esimese 3 nädala jooksul kord nädalas, 2. kuni 4. tsükli jooksul kord 2 nädala jooksul ja seejärel iga tsükli algul. Vajalikuks võib osutuda annustamise katkestamine ja/või annuse vähendamine (vt lõik 4.2). Neutropeenia korral peab arst kaaluma kasvufaktorite kasutamist patsiendi ravis. Patsienti tuleb nõustada, et ta teavitaks kohe arsti palavikuepisoodist. Patsientidel ja arstidel on soovitatav olla tähelepanelik veritsemise tunnuste ja sümptomite, sealhulgas petehhiate ja ninaverejooksude suhtes, eriti kui patsient kasutab samaaegselt ravimeid, mis võivad esile kutsuda veritsusi (vt lõik 4.8 „Veritsemishäired”). Lenalidomiidi manustamisel koos teiste müelosupressiivsete ravimitega peab olema ettevaatlik. Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom : patsien did , kes saavad säilitusravi lenalidomiidiga pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist Kõrvaltoimed uuringus CALGB 100104 hõlmasid juhte, millest teatati pärast melfalaani suurte annuste manustamist ( high dose melphalan , HDM) ja autoloogsete tüvirakkude siirdamist (autologous stem cell transplantation , ASCT) (HDM/ASCT) ning juhte säilitusravi perioodil. Teine analüüs tuvastas juhud, mis ilmnesid pärast säilitusravi algust. Uuringu IFM 2005-02 kõrvaltoimed pärinesid ainult säilitusravi perioodist. Kahes uuringus, milles hinnati lenalidomiidi säilitusravi esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kellele oli tehtud autoloogse tüviraku siirdamine, täheldati 4. raskusastme ne utropeeniat kokku sagedamini lenalidomiidi säilitusravi rühmades, võrreldes rühmadega, kes said säilitusraviks platseebot (uuringus CALGB 100104 vastavalt 32,1% vs 26,7% [16,1% vs 1,8% pärast säilitusravi algust] ja uuringus IFM 2005-02 vastavalt 16,4% vs 0,7%). Raviga seotud neutropeenia kõrvaltoimejuhtudest, mis põhjustasid ravi lõpetamise lenalidomiidiga, teatati vastavalt 2,2% uuringu CALGB 100104 patsientidest ja 2,4% uuringu IFM 2005-02 patsientidest. Mõlemas uuringus teatati 4. raskusastme febriilses t neutropeeniast sarnase sagedusega säilitusravi lenalidomiidi- ja platseeborühmades (uuringus CALGB 100104 vastavalt 0,4% vs 0,5% [0,4% vs 0,5% pärast säilitusravi algust] ja uuringus IFM 2005-02 vastavalt 0,3% vs 0%). Patsiente peab juhendama teatama viivitamatult kõikidest palavikuepisoodidest, sest vajalikuks võib osutuda ravi katkestamine ja/või annuse vähendamine (vt lõik 4.2). Uuringutes, milles hinnati lenalidomiidiga säilitusravi esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kelle le oli tehtud autoloogsete tüvirakkude siirdamine, täheldati lenalidomiidiga säilitusravi rühmades 3. ja 4. raskusastme neutropeenia suuremat esinemissagedust võrreldes platseeboga (uuringus CALGB 100104 vastavalt 37,5% vs 30,3% [17,9% vs 4,1% pärast säili tusravi algust] ja uuringus IFM 2005-02 vastavalt 13,0% vs 2,9%). Patsientidel ja arstidel on soovitatav olla tähelepanelik veritsemise tunnuste ja sümptomite, sealhulgas petehhiate ja ninaverejooksude suhtes, eriti kui patsient kasutab samal ajal ravimeid , mis võivad soodustada veritsemist (vt lõik 4.8 „Veritsemishäired”). • Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom: patsiendid, kellele siirdamine ei ole näidustatud ja keda ravitakse lenalidomiidiga kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga Uuringus SWOG S0777 täheldati 4. astme neutropeeniat harvem lenalidomiidi, bortesomiibi ja deksametasooni kombinatsioonravi (RVd) rühmas kui Rd võrdlusravi rühmas (2,7% vs 5,9%). 4. astme febriilsest neutropeeniast teatati RVd rühmas ja R d rühmas võrdsel määral (0,0% vs 0,4%). Patsiente peab juhendama, et nad teataks palavikuepisoodidest kohe; võib osutuda vajalikuks ravi katkestada ja/või annust vähendada (vt lõik 4.2). 3. või 4. astme trombotsütopeeniat täheldati RVd rühmas sagedamini kui Rd võrdlusrühmas (17,2 % vs 9,4%). Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom: patsiendid, kellele siirdamine ei ole näidustatud ja keda ravitakse lenalidomiidiga kombinatsioonis väikeses annuses deksametasooniga Lenalidomiidi ja väik e ses annuses deksametasoo ni kombinatsioonravi rühmades täheldati 4. raskusastme neutropeeniat vähem kui võrdlusrühmas (8,5% rühmades Rd [pidev ravi] ja Rd18 [18 neljanädalas t ravitsüklit]), võrreldes 15% melfalaani / prednisooni / talidomiidi rühmas, vt lõik 4.8). 4. raskusastme febriilse neutropeenia episoode oli võrdlusrühmaga samavõrra (0,6% rühmades Rd ja Rd18 lenalidomiidi / deksametasooniga ravitud patsientidel, võrreldes 0,7% melfalaani / prednisooni / talidomiidi rühmas, vt lõik 4 .8). 3 või 4. astme trombotsütopeeniat täheldati Rd- ja Rd18-rühmas vähem kui võrdlusrühmas (vastavalt 8,1% vs 11,1%). Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom : patsiendid, kellele siirdamine ei ole näidustatud ja keda ravitakse lenalidomiidiga kombinatsio onis melfalaani ja prednisooniga Kliinilistes uuringutes oli esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientide lenalidomiidi kombinatsioonravi melfalaani ja prednisooniga seotud 4. raskusastme neutropeenia suurema esinemissagedusega (34,1% melfalaani, pred nisooni ja lenalidomiidirühmas koos järgneva lenalidomiidiga [MPR+R] ning melfalaami, prednisooni ja lenalidomiidirühmas koos järgneva platseeboga [MPR+p], võrreldes 7,8% MPp+p rühma patsientidel; vt lõik 4.8). 4. raskusastme febriilse neutropeenia episo ode täheldati harva (1,7% MPR+R/MPR+p rühma patsientidel ja 0,0% MPp+p rühma patsientidel; vt lõik 4.8). Hulgimüeloomiga patsientide lenalidomiidi kombinatsioonravi melfalaani ja prednisooniga on seotud 3 ja 4. raskusastme trombotsütopeenia suurema esinem issagedusega (40,4% MPR+R/MPR+p rühma patsientidel ja 13,7% MPp+p rühma patsientidel; vt lõik 4.8). Hulgimüeloom : patsiendid, keda on vähemalt üks kord eelnevalt ravitud Vähemalt ühe korra eelnevalt ravitud hulgimüeloomiga patsientide lenalidomiidi kombinatsioonravi deksametasooniga on seotud 4. raskusastme neutropeenia suurema esinemissagedusega (5,1% lenalidomiidi / deksametasooniga ravitud patsientidel, võrreldes 0,6% platseebo / deksametasooniga ravitud patsientidel; vt lõik 4.8). 4. raskusastme febriilse neutropeenia episoode esines harva (0,6% lenalidomiidi / deksametasooniga ravitud patsientidel, võrreldes 0,0% platseebo / deksametasoon i ga ravi saanud patsientidel; vt lõik 4.8). Hulgimüeloomiga patsientide lenalidomiidi kombinatsioonravi deksametasooniga on seotud 3. ja 4. raskusastme trombotsütopeenia suurema esinemissagedusega (vastavalt 9,9% ja 1,4% lena lidomiidi / deksametasooniga ravitud patsientidel, võrreldes 2,3% ja 0,0% platseebo/deksametasooniga ravitud patsientidel; vt lõik 4.8). Follikulaarne lümfoom Lenalidomiidi ja rituksimabi kombinatsioonravi kasutamist follikulaarse lümfoomiga patsientidel seostatakse 3. või 4. astme neutropeenia suurema esinemissagedusega võrreldes platseebo/rituksimabi rühma patsientidega. Lenalidomiidi/rituksimabi rühmas täheldati sagedamini febriilset neutropeeniat ja 3. või 4. astme trombotsütopeeniat (vt lõik 4.8). Kilpnäärmehäired Teatatud on hüpotüreoosi ja hüpertüreoosi juhtudest. Enne ravi alustamis t on soovitatav kilpnäärmetalitlust mõjutavate kaasnevate haiguste optimaalne ravi. Soovitatav on hinnata kilpnäärmetalitlust enne ravi ja ravi ajal. Perifeerne neuropaatia Lenalidomiid on struktuurilt sarnane talidomiidiga, mis tekitab teadaolevalt raske t perifeerset neuropaatiat. Lenalidomiidi kasutamisel kombinatsioonis deksametasooniga või melfalaani ja prednisooniga või lenalidomiidi monoravi korral või lenalidomiidi pikaajalisel kasutamisel esmaselt diagnoositud hulgimüeloomi raviks perifeerse neutr opaatia sagenemist ei täheldatud. Hulgimüeloomiga patsientide kombinatsioonravi lenalidomiidi, intravenoosse bortesomiibi ja deksametasooniga on seotud perifeerse neuropaatia esinemissageduse suurenemisega. Bortesomiibi subkutaansel manustamisel oli esine missagedus väiksem. Lisateavet vt lõigust 4.8 ja bortesomiibi ravimi omaduste kokkuvõttest. Kasvaja ägenemisreaktsioon ja kasvaja lahustussündroom Lenalidomiidil on antineoplastiline toime, mistõttu võivad tekkida kasvaja lahustusündroomi tüsistused. Teatatud on k asvaja lahustussündroomi st ja kasvaja ägenemisreaktsiooni st (TFR) , sh surmaga lõppenud juh ud (vt lõik4.8) . Kasvaja lahustussündroomi ja TFR oht on nendel patsientidel, kellel on enne ravi alustamist suur kasvajakoormus. Alustades selliste patsientide ravi lenalidomiidiga peab olema ettevaatlik. Neid patsiente tul eb tähelepanelikult jälgida, eriti esimese tsükli ja annuse suurendamise ajal ning võtta kasutusele asjakohased ettevaatusabinõud. Follikulaarne lümfoom Soovitatav on hoolikas jälgimine ja hindamine TFR suhtes. TFR võib jäljendada haiguse progresseerumist. Patsiente, kellel tekkis 1. ja 2. raskusastme TFR , raviti kortikosteroidide, mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite ja/või narkootiliste analgeetikumidega TFR sümptomite leevendamiseks. Otsus TFR ravimeetmete rakendamiseks tuleb lange tada pärast konkreetse patsiendi hoolikat kliinilist hindamist (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Soovitatav on hoolikas jälgimine ja hindamine TFR suhtes. Patsiente tuleb hüdreerida ja nad peavad saama TFR ennetavat ravi lisaks üks kord nädalas biokeemia vereanalüüside tegemisele esimese tsükli jooksul või kauem , vastavalt kliinilisele näidustusele (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Allergilised reaktsioonid ja rasked nahareaktsioonid Lenalidomiidiga ravitud patsientidel on teatatud allergiliste reaktsioonide juhtudest, k.a angioödeem, anafülaktiline reaktsioon ja rasked nahareaktsioo nid, sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs ning eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (DRESS - sündroom) (vt lõik 4.8). Ravi määraja peab patsiente nende reaktsioonide tunnustest ja sümptomitest teavit ama ning andma juhise nende sümptomite tekkimisel kohe arsti poole pöörduda. Angioödeemi, anafülaktilise reaktsiooni, eksfoliatiivse või bulloosse lööbe tekkimisel või Stevensi-Johnsoni sündroomi, toksilise epidermaalse nekrolüüsi või DRESS -i kahtluse korral tuleb ravi lenalidomiidiga katkestada ning ravi ei tohi pärast nende reaktsioonide taandumist jätkata. Teist liiki nahareaktsioonide tekkimisel tuleb nende raskusastmest lähtudes kaaluda lenalidomiidiga ravi katkestamist või lõpetamist. Patsiente, kellel on varem ravi ajal talidomiidiga tekkinud allergilisi reaktsioone, tuleb hoolikalt jälgida, sest kirjanduses on teatatud lenalidomiidi ja talidomiidi vahelisest võimalikust ristreaktsioonist. Patsiente, kellel on varem tekkinud raske lööve seoses talidomiidiga, ei tohi lenalidomiidiga ravida . Laktoositalumatus Lenalidomide Auxilia kapslid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse ga , täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Teine primaarne pahaloomuline kasvaja Varem ravitud müeloomiga patsientide kliinilistes uuringutes täheldati lenalidomiidi/deksametasooni rühmas teise primaarse pahaloomulise kasvaja esinemissageduse suurenemist (3,98 juhtu 100 inimaasta kohta), võrreldes kontro llrühmadega (1,38 juhtu 100 inimaasta kohta). Mitteinvasiivse teise primaarse pahaloomulise kasvaja juhtumid on basaal- või lamerakulised nahavähid. Enamik invasiivse teise primaarse pahaloomulise kasvaja juhtumitest olid pahaloomulised soliidtuumorid. Kl iinilistes uuringutes esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidega, kellele siirdamine ei olnud näidustatud, täheldati patsientidel, kes said kombinatsioonravi lenalidomiidi, melfalaani ja prednisooniga kuni haiguse progresseerumiseni teise primaars e pahaloomulise hematoloogilise kasvaja tekkesageduse 4,9-kordset suurenemist (ägeda müeloidse leukeemia juhud; 1,75 juhtu 100 inimaasta kohta), võrreldes melfalaani ja prednisooni kombinatsioonraviga (0,36 juhtu 100 inimaasta kohta). Patsientidel, kes said kombinatsioonravi (9 tsüklit) lenalidomiidi, melfalaani ja prednisooniga, täheldati teiste primaarsete pahaloomuliste soliidtuumorite tekkesageduse 2,12-kordset suurenemist (1,57 juhtu 100 inimaasta kohta ), võrreldes melfa laani ja prednisooni kombinatsioonraviga (0,74 juhtu 100 inimaasta kohta). Lenalidomiidi koos deksametasooniga kuni progresseerumi seni või 18 kuu täitumiseni kasutavatel patsientidel teise primaarse pahaloomulise hematoloogilise kasvaja esinemissageduse suurenemist ei täheldatud (0,16 juhtu 100 inimaasta kohta), võrreldes talidomiidi kasutamisega kombinatsioonis melfalaani ja prednis ooniga (0,79 juhtu 100 inimaasta kohta). Patsientidel, kes said lenalidomiidi kombinatsioonravi deksametasooniga kuni haiguse progresseerumiseni või 18 kuud, täheldati teise primaarse pahaloomulise soliidtuumori tekkesageduse 1,3 kordset suurenemist (1,58 juhtu 100 inimaasta kohta), võrreldes talidomiidi kombinatsioonraviga melfalaani ja prednisooniga (1,19 juhtu 100 inimaasta kohta). Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kes said kombinatsioonravi lenalidomiidi, bortesomiibi ja deksametasooniga, oli teise primaarse hematoloogilise pahaloomulise kasvaja esinemissagedus 100 inimaasta kohta 0,00…0,16 juhtu ja teise primaarse pahaloomulise soliidtuumori esinemissagedus 100 inimaasta kohta 0,21…1,04 juhtu. Lenalidomiidiga seotud tei seste primaarsete pahaloomuliste kasvajate suurenenud risk on esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientide kontekstis relevantne ka pärast tüvirakkude siirdamist. Kuigi see risk ei ole veel täiesti selge, tuleb sellega arvestada, kasutades Lenalidomid e Auxilia ’t sellises olukorras või kaaludes kasutamist. Hematoloogiliste kasvajate, eriti ägeda müeloidse leukeemia ja B rakkude pahaloomuliste kasvajate (sh Hodgkini lümfoom) tekkesagedus oli 1,31 juhtu 100 inimaasta kohta lenalidomiidi rühmades ja 0,58 juhtu 100 inimaasta kohta platseebo rühmades (1,02 juhtu 100 inimaasta kohta lenalidomiidiga ravitud patsientidel pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist ja 0,60 ju htu 100 inimaasta kohta patsientidel, kellele ei manustatud lenalidomiidi pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist). Teise primaarse pahaloomulise soliidtuumori tekkesagedus oli 1,36 juhtu 100 inimaasta kohta lenalidomiidi rühmades ja 1,05 juhtu 100 inim aasta kohta platseeborühmades (1,26 juhtu 100 inimaasta kohta lenalidomiidiga ravitud patsientidel pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist ja 1 ,60 juhtu 100 inimaasta kohta patsientidel, kellele ei manustatud lenalidomiidi pärast autoloogsete tüvirakku de siirdamist). Teise primaarse pahaloomulise hematoloogilise kasvaja tekkeriski peab arvestama enne ravi alustamist lenalidomiidiga kas kombinatsioonis melfalaaniga või vahetult pärast suureannuselist ravi melfalaaniga ja autoloogse tüviraku siirdamist. Arst peab patsiente enne ravi ja ravi ajal hoolikalt hindama standardsete vähiskriinimismeetoditega teise primaarse pahaloomulise kasvaja tekkimise suhtes ja alustama ravi vastavalt näidustusele. Teised primaarsed pahaloomulised kasvajad follikulaarse lümfoomi korral Kliini li ses uuringus retsidiveerunud/refraktoorse indolentse mitte-Hodgkini lümfoomiga, sealhulgas follikulaarse lümfoomiga patsientidel teiste primaarsete pahaloomuliste kasvajate tekkimise riski suurenemist lenalidomiidi/rituksimabi rühmas võrreldes platseebo/ri tuksimabi rühmaga ei täheldatud. Teise primaarse pahaloomulise hematoloogilise kasvaja ägeda müeloidse lümfoomi tekkimist esines lenalidomiidi/rituksimabi rühmas 100 inimaasta kohta 0,29 võrreldes 0,29-ga 100 inimaasta kohta platseebot/rituksimabi kasutanu d patsientidel. Hematoloogiliste ja soliidtuumorite esinemissagedus teise primaarse pahaloomulise kasvajana (välja arvatud mittemelanoomsed nahavähid) oli lenalidomiidi/rituksimabi rühmas 100 inimaasta kohta 0,87 võrreldes 1,17-ga 100 inimaasta kohta plats eebot/rituksimabi kasutanud patsientidel, mediaanne järelkontrolli kestus oli 30,59 kuud (vahemikus 0,6 kuni 50,9 kuud). Mittemelanoomsed nahavähid on tuvastatud risk ja hõlmavad lame- või basaalrakulisi nahavähke. Arst peab jälgima patsiente teiste prim aarsete pahaloomuliste kasvajate arenemise suhtes. Kaaludes ravi alustamist lenalidomiidiga, tuleb võtta arvesse nii lenalidomiidist saadavat potentsiaalset kasu kui ka teiste primaarsete pahaloomuliste kasvajate tekkimise riski. Maksa häired Patsientidel, kes said kombinatsioonravi lenalidomiidiga, on teatatud maksapuudulikkusest, ka surmaga lõppenud juhud: äge maksapuudulikkus, toksiline hepatiit, tsütolüütiline hepatiit, kolestaatiline hepatiit ning tsütolüütilise ja kolestaatilise hepatiidi segavorm. Ravimitest põhjustatud raske hepatotoksilisuse tekkemehhanism ei ole teada, kuigi mõnel juhul võivad riskiteguriteks olla kaasuv maksa viirusinfektsioon, maksaensüümide suurenenud aktiivsus ravieelselt ja võimalik, et ka antibioot ikumravi. Sageli teatati kõrvalekalletest maksafunktsiooni laboratoorsetes näitajates, mis olid üldjuhul asümptomaatilised ja annustamise katkestamisel pöörduvad. Näitajate ravieelsete tasemete taastumisel võib kaaluda ravi väiksema annusega. Lenalidomii d eritub neerude kaudu. Neerukahjustusega patsientidel on tähtis annust kohandada, et vältida kontsentratsioone vereplasmas, mis võivad suurendada hematoloogiliste kõrvaltoimete sagenemise või hepatotoksilisuse riski. Soovitatav on jälgida maksafunktsiooni , eriti samaaegse või varasema maksa viirusinfektsiooni korral või kui lenalidomiidi kasutatakse koos ravimitega, mis on teadaolevalt seotud maksafunktsiooni häiretega. Infektsioon koos neutropeeniaga või ilma Hulgimüeloomiga patsientidel on soodumus infe ktsioonide, k.a pneumoonia tekkeks. Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kellele siirdamine ei olnud näidustatud, täheldati lenalidomiidi ja deksametasooni kombinatsioonravi korral infektsioone sagedamini kui MPT raviskeemiga ning esmaselt d iagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kellele oli tehtud autoloogne tüviraku siirdamine, sagedamini säilitusravi korral lenalidomiidiga kui platseebo korral. Neutropeeniaga kaasnesid ≥ 3. raskusastme infektsioonid vähem kui kolmandikul patsientidest. T eadaolevate infektsiooni riskiteguritega patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Kõikidel patsientidel tuleb soovitada pöörduda infektsiooni esmaste tunnuste (nt köha, palavik jt) tekkimisel kohe arsti poole, et varase raviga selle raskust vähendada. Viiruse r eaktiveerumine Lenalidomiidiga ravitud patsientidel on teatatud viiruse reaktiveerumise juhtudest, k.a tõsiseid herpes zoster ’i või B-hepatiidi viiruse ( hepatitis B virus , HBV) reaktiveerumise juhud. Mõned viiruse reaktiveerumise juhud lõppesid sur maga. Mõnel juhul oli herpes zoster ’i reaktiveerumise tulemuseks dissemineeritud herpesinfektsioon, herpesmeningiit või silmade herpesinfektsioon, mistõttu tuli ravi lenalidomiidiga katkestada või püsivalt lõpetada ning rakendada asjakohast viirusvastast ravi. B hepatiidi reaktiveerumisest on harva teatatud lenalidomiidiga ravitavatel patsientidel, kes on varem nakatunud HBV -ga . Mõnel juhul on see progresseerunud ägedaks maksapuudulikkuseks, mille tõttu tuli ravi lenalidomiidiga lõpetada ja rakendada asjakohast viirusvastast ravi. Enne ravi alustamist lenalidomiidiga tuleb määrata kindlaks B hepatiidi viirusnakkuse olukord. Patsientide suhtes, kelle uuringutulemus näitab HBV infektsiooni olemasolu, on soovitatav ko nsulteerida B hepatiidi ravis pädeva arstiga. Eelnevalt HBV-ga nakatunud patsientide, ka anti HBc positiivsete, kuid HBsAg negatiivsete patsientide ravimisel lenalidomiidiga peab olema ettevaatlik. Neid patsiente tuleb kogu ravi jooksul hoolikalt jälgida aktiivse HBV infektsiooni tunnuste ja sümptomite suhtes. Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia Lenalidomiidi kasutajatel on teatatud progressiivse multifokaalse leukoentsefalopaatia ( progressive multifocal leukoencephalopathy , PML ) juhtudest, sealhulgas fataalsetest. PML-i tekkest on teatatud mitu kuud kuni mitu aastat pärast ravi alustamist lenalidomiidiga . Teatatud juhud on üldiselt seotud patsientidega, kes võtsid samaaegselt deksametasooni või kes olid varem saanud muud immuunosupresseerivat keemiaravi. Uute või süvenevate neuroloogiliste sümptomite , kognitiivsete või käitumuslike nähtude või sümptomitega patsiente peab arst korrapäraselt jälgima ja arvestama diferentsiaaldiagnostikas PML-i võimalust. Patsientide le tuleb samuti soovitada rääkida ravist oma partnerile või hooldajale, kes võivad märgata sümptomeid, millest patsiendid ei ole ise teadlikud. PML-i hindamine peab põhinema neuroloogilisel läbivaatusel, peaaju magnetresonantstomograafial ja liikvorianalü üsil JC-viiruse (JCV) DNA suhtes polümeraasi ahelreaktsiooni ( polymerase chain reaction , PCR) meetodil või ajubiopsial koos JCV määramisega. JCV suhtes negatiivne PCR ei välista PML-i. Alternatiivse diagnoosi puudumisel on põhjendatud edasine jälgimine ja hindamine. PML-i kahtluse korral tuleb ravimi edasine manustamine peatada, kuni PML-i diagnoos on välistatud. PML-i kinnitamisel tuleb ravi lenalidomiid iga lõplikult katkestada. Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsiendid Lenalidomiidi manustamisel osana kombinatsioonravist oli talumatuse (3. või 4. raskusastme kõrvalnähud, tõsised kõrvalnähud, ravi katkestamine) esinemissagedus suurem patsientidel vanuses > 75 aastat, III staadiumi haiguse korral ISS määratluse alusel, ECO G PS ≥ 2 või CLcr < 60 ml/min korral. Patsientide võimekust taluda kombinatsioonravi lenalidomiidiga tuleb hoolikalt hinnata, arvestades nende vanust , ISS III staadiumi, ECOG PS ≥ 2 või CLcr < 60 ml/min (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Katar akt Patsientidel, kes saavad lenalidomiidi kombinatsioonravi deksametasooniga on sagedamini teatatud katarakti tekkest, eriti pikaajalise ravi korral. Soovitatav on nägemisvõimet regulaarselt jälgida. 4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed Erütropoeesi stimuleerivate ravimite või teiste tromboosiohtu suurendavate ravimite (nt hormoonasendusravi) manustamisel patsientidele, kes saavad lenalidomiidi kombinatsioonravi deksametasooniga, peab olema ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Suukaudsed rasestumisvastased ravimid Koostoimeuuringuid suukaudsete rasestumisvastaste ravimitega ei ole tehtud. Lenalidomiid ei ole ensüümide indutseerija. In vitro uuringus inimese hepatotsüütidega ei indutseerinud lenalidomiid erinevates testitud kontsentratsioon ides CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ega CYP34A/5. Seetõttu ei ole tõenäoline indutseerimine, mis viib ravimite, k.a hormonaalsete kontratseptiivide, efektiivsuse languseni, kui lenalidomiidi manustatakse monoravimina. Deksametasoon on siiski teadaolevalt CYP3A4 nõrk indutseerija ja mõjutab tõenäoliselt ka teisi ensüüme ja kandurvalke. Suukaudsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsuse vähenemine ravi ajal ei ole välistatud. Raseduse vältimiseks peab rakendama tõhusaid meetmeid (vt lõigud 4.4 ja 4.6). V arfariin Mitmete lenalidomiidi 10 mg annuste koosmanustamine ei mõjutanud R- ja S varfariini üksikannuse farmakokineetikat. Üksiku 25 mg varfariini annuse koosmanustamine ei mõjustanud lenalidomiidi farmakokineetikat. Ei ole siiski teada, kas koostoime eks isteerib kliinilise kasutuse korral (kombinatsioonravi deksametasooniga). Deksametasoon on nõrk kuni mõõdukas ensüümide indutseerija ja selle toime varfariinile on teadmata. Ravi ajal on soovitav tähelepanelikult jälgida varfariini kontsentratsiooni. Digoksiin Samaaegne 10 mg lenalidomiidi manustamine üks kord ööpäevas suurendas digoksiini (0,5 mg, üksikannus) süsteemset saadavust vereplasmas 14% võrra (90% usaldusvahemik: 0,52%...28,2%.) Ei ole teada, kas toime on erinev kliinilise kasutuse korral (le nalidomiidi suuremad annused ja kaasuv ravi deksametasooniga). Seetõttu on ravi ajal lenalidomiidiga soovitatav jälgida digoksiini kontsentratsiooni. Statiinid Statiinide samaaegsel manustamisel lenalidomiidiga suureneb rabdomüolüüsi risk, mis võib olla l ihtsalt aditiivne risk. Eriti ravi esimestel nädalatel tuleb patsienti põhjalikumalt kliiniliselt ja laboratoorselt jälgida. Deksametasoon Deksametasooni samaaegsel manustamisel (40 mg üks kord ööpäevas) ühekordselt või korduvalt ei ole kliiniliselt oluli st mõju korduvalt manustatava lenalidomiidi (25 mg üks kord ööpäevas) farmakokineetikale. Koostoimed P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitoritega Lenalidomiid on P-gp substraat in vitro , kuid ei ole P-gp inhibiitor. P-gp tugeva inhibiitori, kinidiini (600 mg k aks korda ööpäevas) või mõõduka P-gp inhibiitori/substraadi temsiroliimuse (25 mg) samaaegsel korduval manustamisel ei ole kliiniliselt olulist mõju lenalidomiidi (25 mg) farmakokineetikale. Lenalidomiidi samaaegne manustamine ei mõjuta temsiroliimuse farm akokineetikat. 4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine Potentsiaalse teratogeensuse tõttu tuleb lenalidomiidi määrata raseduse ennetusprogrammi järgides (vt lõik 4.4), välja arvatud juhtudel, mil on usaldusväärne tõendus selle kohta, et patsient ei ole võim eline rasestuma. Rasestumisvõimelised naised/kontratseptsioon meestel ja naistel Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama tõhusat rasestumisvastast meetodit. Kui lenalidomiidiga ravitav naine rasestub, tuleb ravi katkestada ning suunata patsient hindam iseks ja nõustamiseks teratoloogiale spetsialiseerunud või selles kogenud arsti juurde. Kui lenalidomiidiga ravitava meespatsiendi partner rasestub, soovitatakse naispartner suunata hindamiseks ja nõustamiseks teratoloogiale spetsialiseerunud või selles ko genud arsti juurde. Lenalidomiidi sisaldub inimese spermas ravi ajal äärmiselt vähesel määral ning tervete uuritavate spermas seda 3 päeva pärast aine manustamise lõppu enam ei leidunud (vt lõik 5.2). Ettevaatusabinõuna ja arvestades pikenenud eliminatsiooniajaga erirühmi, nt neerukahjustusega isikuid, peavad kõik lenalidomiidiga ravitavad meespatsiendid kasutama kondoomi terve ravikuuri vältel , ravimi võtmise katkestamise ajal ja 1 nädala jooksul pärast ravi lõppu , kui nende partner on rase või rasestumisvõimeline ja kontratseptsioon puudub. Rasedus Lenalidomiid on struktuurilt sarnane talidomiidiga. Talidomiid on inimesele teadaolevalt teratogeenne toimeaine, mis põhjustab raskeid ja eluohtlikke sünnidefekte. Ahvidel põhjustas lenalidomiid sarnaseid väärarendeid nagu on kirjeldatud talidomiidiga (vt lõik 5.3). Seetõttu avaldab lenalidomiid eeldatavat teratogeenset toimet ja lenalidomiid on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Imetamine Lenalidomiidi eritumise kohta rinnapiima andmed puuduvad. Seetõttu t uleb ravi ajal lenalidomiidiga imetamine lõpetada. Fertiilsus Fertiilsuse uuringus rottidega ei põhjustanud lenalidomiidi annused kuni 500 mg/kg (ligikaudu 200 kuni 500 korda suurem inimannustest , vastavalt 25 mg ja 10 mg, kehapindala põhjal) kõrvaltoimei d fertiilsusele ega toksilisust emasloomale. 4.7 Toime reaktsioonikiirusele Lenalidomiid mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Lenalidomiidi kasutamisel on teadaolevalt esinenud väsimust, pearinglust , unisust, vertiigot ja nägemishäireid. Seetõttu soovitatakse autojuhtimisel või masinatega töötamisel olla ettevaatlik. Kõrvaltoimed Ohutusprofiili kokkuvõte Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom iga patsien did , kes saavad pärast a utoloogsete tüvirakkude siirdamist säilitusravi lenalidomiidiga Kõrvaltoimete määratlemisel uuringus CALGB 100104 rakendati konservatiivset lähenemist. Tabelis 1 kirjeldatud kõrvaltoimed hõlmasid juhte pärast suureannuselist ravi melfalaaniga ja autoloogse t tüviraku siirdamist ning sündmusi säilitusravi perioodist. Teine analüüs, mis tuvastas pärast säilitusravi algust ilmnenud kõrvaltoimed, viitab sellele, et tabelis 1 kirjeldatud sagedused võivad olla suuremad kui tegelikult säilitusravi perioodil tähelda tud. Uuringu IFM 2005-02 kõrvaltoimed pärinesid ainult säilitusravi perioodist. Lenalidomiidiga säilitusravi saavatel patsientidel täheldati platseeboga võrreldes sagedamini (≥ 5%) järgmisi tõsiseid kõrvaltoimeid: uuringus IFM 2005-02 kopsupõletik (10,6%; üldtermin); uuringus CALGB 100104 kopsuinfektsioon (9,4% [9,4% pärast säilitusravi algust]). Uuringus IFM 2005-02 täheldati lenalidomiidiga säilitusravi saavatel patsientidel platseeboga võrreldes sagedamini järgmisi kõrvaltoimeid: neutropeenia (60,8%), bronhiit (47,4%), kõhulahtisus (38,9%), nasofarüngiit (34,8%), lihasspasmid (33,4%), leukopeenia (31,7%), asteenia (29,7%), köha (27,3%), trombotsütopeenia (23,5%), gastroenteriit (22,5%) ja palavik (20,5%). Uuringus C ALGB 100104 täheldati lenalidomiidiga säilitusravi saavatel patsientidel platseeboga võrreldes sagedamini järgmisi kõrvaltoimeid: neutropeenia (79,0% [71,9% pärast säilitusravi algust]), trombotsütopeenia (72,3% [61,6%]), kõhulahtisus (54,5% [46,4%]), lööv e (31,7% [25,0%]), ülemiste hingamisteede infektsioon (26,8% [26,8%]), väsimus (22,8% [17,9%]), leukopeenia (22,8% [18,8%]) ja aneemia (21,0% [13,8%]). Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsiendid, kellele siirdamine ei ole näidustatud ning keda ravit akse lenalidomiidiga kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga Uuringus SWOG S0777 lenalidomiidi kasutamisel kombinatsioonis intravenoosse bortesomiibi ja deksametasooniga sagedamini (≥ 5%) täheldatud tõsised kõrvaltoimed, võrreldes lenalidomiidi ja deksametasooni kombinatsioonraviga, olid hüpotensioon (6,5%), kopsuinfektsioon (5,7%), dehüdratsioon (5,0%) . Kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini lenalidomiidi kasutamisel kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga , võrreldes lenalidomiidi ja deksametasooni kombinatsioonraviga, olid väsimus (73,7%), perifeerne neuropaatia (71,8%), trombotsütopeenia (57,6%), kõhukinnisus (56,1%), hüpokaltseemia (50,0%). Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsiendid, kellele siird amine ei ole näidustatud ja kes saavad lenalidomiidi kombinatsioonravi väik e ses annuses deksametasooniga Tõsised kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini (≥ 5%) lenalidomiidi kombinatsioonravi korral väikeses annuses deksametasooniga (Rd ja Rd18), võrreldes melfalaani, prednisooni ja talidomiidi kombinatsioonraviga (MPT), olid järgmised: kopsupõletik (9,8%); neerupuudulikkus (sealhulgas äge ) ( 6,3%). Kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini Rd- või Rd18-rühmas kui MPT-rühmas, olid kõhulahtisus (45,5%), väsimus (32,8%), seljavalu (32,0%), asteenia (28,2%), unetus (27,6%), lööve (24,3%), söögi isu vähenemine (23,1%), köha (22,7%), palavik (21,4%) ja lihasspasmid (20,5%). Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom ga patsiendid, kellele siirdamine ei ole näidustatud ja kes saavad lenalidomiidi kombinatsioonravi melfalaani ja prednisooniga Tõsised kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini (≥ 5%) kombinatsioonrav i korral melfalaani, prednisooni ja lenalidomiidiga, millele järgnes säilitusravi lenalidomiidiga (MPR+R) või melfalaani, prednisooni ja lenalidomiidiga, millele järgnes platseebo (MPR+p), võrreldes melfalaani, prednisooni ja platseebo kombinatsioonraviga, millele järgnes platseebo (MPp+p), olid järgmised: febriilne neutropeenia (6,0%); aneemia (5,3%). Kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini MPR+R või MPR+p korral kui MPp+p korral, olid neutropeenia (83,3%), aneemia (70,7%), trombotsütopeenia (70,0%), leuk opeenia (38,8%), kõhukinnisus (34,0%), kõhulahtisus (33,3%), lööve (28,9%), palavik (27,0%), perifeerne turse (25,0%), köha (24,0%), söögiisu vähenemine (23,7%) ja asteenia (22,0%). Hulgimüeloomiga patsiendid, keda on vähemalt üks kord eelnevalt ravitud K ahes 3 . faasi platseebokontrolliga uuringus said 353 hulgimüeloomiga patsienti kombinatsioonravi lenalidomiidi / deksametasooniga ning 351 patsienti kombinatsioonravi platseebo / deksametasooniga. Kõige tõsise mad kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini kombinatsioonravi korral lenalidomiid / deksametasooniga kui platseebo / deksametasooni kombinatsioonravi korral, olid järgmised: venoosne trombemboolia (süvaveenitromboos , kopsuarteri trombemboolia ) ( v t lõik 4.4); 4. raskusastme neutropeenia (vt lõik 4.4). K õrvaltoimed, mis tekkisid sagedamini lenalidomiidi ja deksametasooniga kui platseebo ja deksametasooniga hulgimüeloomi kliiniliste uuringute (MM-009 ja MM-010) koondandmete põhjal, olid väsimus (43,9%), neutropeenia (42,2%), kõhukinnisus (40,5%), kõhulahtisus (38,5%), lihaskramp (33,4%), aneemia (31,4%), trombotsütopeenia (21,5%) ja lööve (21,2%). Müelodüsplastilised sündroomid Lenalidomiidi üldine ohutusprofiil müelodüsplastiliste sündroomidega patsientidel põhineb kokku 286 patsiendi andmetel ühest 2 . faasi uuringust ja ühest 3 . faasi uuringust (vt lõik 5.1). 2 . faasi uuringus said kõik 148 patsienti ravi lenalidomiidiga. 3 . faasi uuringu topeltpimedas faasis manustati 69 patsiendile lenalidomiidi annuses 5 mg, 69 patsiendile lenalidomiidi annuses 10 mg ja 67 patsienti said platseebot. Enamik lenalidomiidi k õrvaltoimeid tekkis esimesel 16 ravinädalal. Tõsised kõrvaltoimed on muuhulgas: venoosne trombemboolia (süvaveenitromboos, kopsuarteri tromb emboolia ) ( vt lõik 4.4); 3. või 4. raskusastme neutropeenia, febriilne neutropeenia ja 3. või 4. raskusastme tro mbotsütopeenia (vt lõik 4.4). Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed, mis tekkisid sagedamini 3 . faasi uuringu lenalidomiidi rühmades kui kontrollrühmas, olid neutropeenia (76,8%), trombotsütopeenia (46,4%), kõhulahtisus (34,8%), kõhukinnisus (19,6% ), iiveldus (19,6%), sügelus (25,4%), lööve (18,1%), väsimus (18,1%) ja lihasspasmid (16,7%). Mantelrakuline lümfoom Lenalidomiidi üldine ohutusprofiil mantelrakulise lümfoomiga patsientidel põhineb kokku 254 patsiendi andmetel 2 . faasi randomiseeritud kontrollitud uuringust MCL-002 (vt lõik 5.1). Tabelisse 3 on täiendavalt lisatud kõrvaltoimed toetavast uuringust MCL-001. Tõsised kõrvaltoimed, mida täheldati uuringu MCL-002 (vähemalt 2 protsendine erinevus) lenalidomiidi rühmas s agedamini kui kontrollrühmas, olid: neutropeenia (3,6%); kopsuarteri trombemboolia (3,6%); kõhulahtisus (3,6%). Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed, mis tekkisid uuringu MCL-002 lenalidomiidi rühmas sagedamini kui kontrollrühmas, olid neutropeenia (50,9%), aneemia (28,7%), kõhulahtisus (22,8%), väsimus (21,0%), kõhukinnisus (17,4%), palavik (16,8%) ja lööve (sh allergiline dermatiit ) ( 16,2%). Uuringus MCL-002 oli üldise varajase suremuse (20 nädala jooksul) ilmne suurenemine. Patsien tidel, kellel ravieelselt on suur kasvajakoormus, on varajase surma tõenäosus suurem: varajane suremus lenalidomiidi rühmas oli 16/81 (20%) ja kontrollrühmas 2/28 (7%). 52 nädala jooksul olid vastavad näitajad 32/81 (39,5%) ja 6/28 (21%) ( vt lõik 5.1 ) . 1 . ravitsükli jooksul katkestati suure kasvajakoormusega patsientide ravi lenalidomiidi rühmas 11/81 (14%) vs. kontrollrühmas 1/28 (4%). Suure kasvajakoormusega patsientide ravi katkestamise peamiseks põhjuseks lenalidomiidi rühmas 1. ravitsükli jooksul olid kõrvalnähud , 7/11 (64%). Suur kasvajakoormus määratleti kui vähemalt üks kasvajakolle läbimõõduga ≥ 5 cm või 3 kasvajakollet ≥ 3 cm. Follikulaarne lümfoom Lenalidomiidi üldine ohutusprofiil kasutamisel kombinatsioonis ri tuksimabiga patsientidel, kellel on follikulaarset lümfoomi varem ravitud, põhineb 3. faasi randomiseeritud, kontrollrühmaga uuringust NHL-007 294 patsiendi kohta saadud andmetel. Peale selle on tabelisse 5 lisatud toetavas uuringus NHL-008 esinenud kõrval toimete andmed. Uuringu NHL-007 lenalidomiidi/rituksimabi rühmas võrreldes platseebo/rituksimabi rühmaga kõige sagedamini esinenud tõsised kõrvaltoimed (erinevusega vähemalt 1 protsendipunkti võrra) on: febriilne neutropeenia (2,7%) ; kopsuarteri trombembo olia (2,7%) ; kopsupõletik (2,7%) . Uuringus NHL-007 lenalidomiidi/rituksimabi rühmas võrreldes platseebo/rituksimabi rühmaga kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed (esinemissagedus teise rühmaga võrreldes vähemalt 2% suurem) olid neutropeenia (58,2%), kõhulahtisus (30,8%), leukopeenia (28,8%), kõhukinnisus (21,9%), köha (21,9%) ja väsimus (21,9%). Kõrvaltoimete loetelu tabel ina Kõrvaltoimed, mida täheldati patsientidel, keda raviti lenalidomiidiga, on loetletud allpool organsüsteemi klasside ja esinemissageduste kaupa. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Allolevas tabelis on kõrvaltoimed jagatud vastavatesse kategooriatesse suurima esinemissageduse põhjal, mida täheldati mis tahes peami ses kliinilises uuringus. Hulgimüeloomi monoteraapia kokkuvõtlik tabel Järgmine tabel põhineb andmetel esmaselt diagnoositud hulgimüeloomi uuringutest lenalidomiidi säilitusravi saanud patsientidega, kellele oli tehtud autoloogsete tüvirakkude siirdamine. Kesksetes hulgimüeloomi uuringutes ei kohandatud andmeid ravi pikema kestuse suhtes lenalidomiidi ravirühmades, kus ravi jätkati kuni haiguse progresseerumiseni vs platseeborühmadega (vt lõik 5.1). Tabel 1. Kõrvaltoimed, millest teatati kliinilistes uuri ngutes hulgimüeloomiga patsientidel, kes said säilitusravi lenalidomiidiga Organsüsteem i klass / eelistermin Kõik kõrvaltoimed/ esinemissagedus 3…4. raskusastme kõrvaltoimed/esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage kopsupõletik ◊,a , ülemiste hingamisteede infektsioon, neutropeeniline infektsioon, bronhiit ◊ , gripp ◊ , gastroenteriit ◊ , sinusiit, nasofarüngiit, riniit Sage infektsioon ◊ , kuseteede infektsioon ◊,* , alumiste hingamisteede infektsioon, kopsuinfektsioon ◊ Väga sage kopsupõletik ◊,a , neutropeeniline infektsioon Sage sepsis ◊,b , baktereemia, kopsuinfektsioon ◊ , alumiste hingamisteede bakteriaalne infektsioon, bronhiit ◊ , gripp ◊ , gastroenteriit ◊ , vöötohatis ◊ , infektsioon ◊ Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Sage müelodüsplastiline sündroom ◊,* Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage neutropeenia ^,◊ , febriilne neutropeenia ^,◊ , trombotsütopeenia ^,◊ , aneemia, leukopeenia ◊ , lümfopeenia Väga sage neutropeenia ^,◊ , febriilne neutropeenia ^,◊ , trombotsütopeenia ^,◊ , aneemia, leukopeenia ◊ , lümfopeenia Sage pantsütopeenia ◊ Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage hüpokaleemia Sage hüpokaleemia, dehüdratsioon Närvisüsteemi häired Väga sage paresteesia Sage perifeerne neuropaatia c Sage peavalu Vaskulaarsed häired Sage kopsuarteri trombemboolia ◊,* Sage süvaveeni tromboos ^,◊,d Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage köha Sage düspnoe ◊ , rinorröa Sage düspnoe ◊ Seedetrakti häired Väga sage kõhulahtisus, kõhukinnisus, kõhuvalu, iiveldus Sage oksendamine, üla kõhuvalu Sage kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus Maksa ja sapiteede häired Väga sage kõrvalekalded maksafunktsiooni laboratoorsetes näitajates Sage kõrvalekalded maksafunktsiooni laboratoorsetes näitajates Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage lööve, nahakuivus Sage lööve, sügelus Lihas te, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage Lihasspasmid Sage müalgia, lihas te ja luustiku valu Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage väsimus, asteenia, palavik Sage väsimus, asteenia ◊ Tõsised kõrvaltoimed, millest teatati kliinilistes uuringutes esmaselt diagnoostitud hulgimüeloomiga patsientidel, kellele oli tehtud autoloogsete tüvirakkude siirdamine. * Kehtib ainult ravimi tõsiste kõrvaltoimete kohta. ^ Vt lõik 4.8, „Valitud kõrvaltoimete kirjeldused”. a Kõrvaltoime üldtermin „kopsupõletik ” hõlmab järgmisi eelistermineid: koldeline kopsupõletik, krupoosne kopsupõletik, Pneumocystis jiroveci põhjustatud kopsupõletik, kopsupõletik, Klebsiella pneumoniae põhjustatud kopsupõletik, Legionella kopsupõletik, mükoplasma- kopsupõletik, pneumokokk-kopsupõletik, streptokokk-kopsupõlet ik, viiruslik kopsupõletik, kopsude häire, pneumoniit. b Kõrvaltoime üldtermin „sepsis” hõlmab järgmisi eelistermineid: bakteriaalne sepsis, pneumokokk-sepsis, septiline šokk, stafülokokk-sepsis. c Kõrvaltoime üldtermin „perifeerne neuropaatia” hõl mab järgmisi eelistermineid: perifeerne neuropaatia, perifeerne sensoorne neuropaatia, polüneuropaatia. d Kõrvaltoime üldtermin „süvaveeni tromboos” hõlmab järgmisi eelistermineid: süvaveeni tromboos, tromboos, venoosne tromboos. Kokkuvõtlik tabel hulgimü eloomi kombinatsioonravi kohta Järgnev tabel on koostatud andmete põhjal, mis on kogutud hulgimüeloomi kombinatsioonravi uuringutest. Andmeid ei ole kohandatud ravi pikema kestuse suhtes lenalidomiidi sisaldava ravi rühmades, milles ravi jätk ati kuni haiguse progresseerumiseni, võrreldes võrdlusravi rühmadega hulgimüeloomi olulise tähtsusega uuringutes (vt lõik 5.1). Tabel 2. Kõrvaltoimed, millest teatati kliinilistes uuringutes hulgimüeloomiga patsientidel, keda raviti lenalidomiidiga kombin atsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga, deksametasooniga või melfalaani ja prednisooniga Organsüsteem i klass / eelistermin Kõik kõrvaltoimed/esinemissagedus 3…4. raskusastme kõrvaltoimed/ esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage kopsupõletik ◊ ,◊◊ , ülemiste hingamisteede infektsioon ◊ , bakteriaalsed, viirus- ja seeninfektsioonid (s h oportunistlikud infektsioonid) ◊ , nasofarüngiit, farüngiit, bronhiit ◊ , riniit Sage sepsis ◊,◊◊ , kopsuinfektsioon ◊◊ , kuseteede infektsioon ◊◊ , sinusiit ◊ Sage kopsupõletik ◊ ,◊◊ , bakteriaalsed, viirus- ja seeninfektsioonid (s h oportunistlikud infektsioonid) ◊ , tselluliit ◊ , sepsis ◊ ,◊◊ , kopsuinfektsioon ◊◊ , bronhiit ◊ , hingamisteede infektsioon ◊◊ , kuseteede infektsioon ◊◊ , nakkuslik enterokoliit Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (k.a tsüstid ja polüübid) Aeg-ajalt basaalrakuline kartsinoom ^,◊ , lamerakuline nahavähk ^,◊,* Sage äge müeloidne leukeemia ◊ , müelodüsplastiline sündroom ◊ , lamerakuline nahavähk ^,◊,** Aeg-ajalt T-rakuline äge leukeemia ◊ , basaalrakuline kartsinoom ^,◊ , kasvaja lahustussündroom Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage neutropeenia ^,◊ ,◊◊ , trombotsütopeenia ^,◊ ,◊◊ , aneemia ◊ , hemorraagiline häire ^ , leukopeenia , lümfopeeni a Sage febriilne neutropeenia ^,◊ , pantsütopeenia ◊ Aeg-ajalt hemolüüs, autoimmuunne hemolüütiline aneemia, hemolüütiline aneemia Väga sage neutropeenia ^,◊ ,◊◊ , trombotsütopeenia ^,◊ ,◊◊ , aneemia ◊ , leukopeenia , lümfopeeni a Sage febriilne neutropeenia ^,◊ , pantsütopeenia ◊ , hemolüütiline aneemia Aeg-ajalt hüperkoagulatsioon, koagulopaatia Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt ülitundlikkus ^ Endokriinsüsteemi häired Sage hüpotüreoos Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage hüpokaleemia ◊ ,◊◊ , hüperglükeemia, hüpoglükeemia, hüpokaltseemia ◊ , hüponatreemia ◊ , dehüdratsioon ◊◊ , söögiisu vähenemine ◊◊ , kehakaalu langus Sage hüpomagneseemia, hüperurikeemia, dehüdratsioon ◊ , hüperkal ts eemia + Sage hüpokaleemia ◊ ,◊◊ , hüperglükeemia, hüpokaltseemia ◊ , suhkurtõbi ◊ , hüpofosfateemia, hüponatreemia ◊ , hüperurikeemia, podagra, dehüdratsioon ◊◊ , söögiisu vähenemine ◊◊ , kehakaalu langus Psühhiaatrilised häired Väga sage depressioon, unetus Aeg-ajalt libiido kadu Sage depressioon, unetus Närvisüsteemi häired Väga sage perifeersed neuropaatiad ◊◊ , paresteesia , pea ringlus ◊◊ , treemor, maitsehäire, peavalu Sage ataksia, tasakaaluhäired , minestamine ◊◊ , neuralgia, düsesteesia Väga sage perifeersed neuropaatiad ◊◊ Sage aju-veresoonkonna häire ◊ , p earinglus ◊◊ , sünkoop ◊◊ , neuralgia Aeg-ajalt koljusisene verejooks ^ , transitoorne isheemiline atakk, tserebraalne isheemia Silma kahjustused Väga sage kataraktid, nägemise hägustumine Sage vähenenud nägemisteravus Sage katarakt Aeg-ajalt nägemise kadumine Kõrva ja labürindi kahjustused Sage kurtus (s h kuulmislangus), tinnitus Südame häired Sage kodade virvendus ◊ ,◊◊ , bradükardia Aeg-ajalt arütmia, QT-intervalli pikenemine, kodade laperdus, ventrikulaarsed ekstrasüstolid Sage müokardiinfarkt (sh äge) ^,◊ , kodade virvendus ◊ ,◊◊ , südame paispuudulikkus ◊ , tahhükardia, südamepuudulikkus ◊ ,◊◊ , müokardi isheemia ◊ Vaskulaarsed häired Väga sage venoosse trombemboolia nähud , valdavalt süvaveeni tromboos ja kopsuarteri trombemboolia ^,◊ ,◊◊ , hüpotensioon ◊◊ Sage hüpertensioon, ekhümoos ^ Väga sage venoosse trombemboolia nähud, valdavalt süvaveenitromboos ja kopsuarteri trombemboolia ^,◊ ,◊◊ Sage vaskuliit , hüpotensioon ◊◊ , hüpertensioon Aeg-ajalt isheemia, perifeerne isheemia, tserebraalne venoosne siinustromboos Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage düspnoe ◊ ,◊◊ , ninaverejooks ^ , köha Sage düsfoonia Sage respiratoorne distress ◊ , düspnoe ◊ , ◊◊ , pleuriidivalu ◊◊ , hüpoksia ◊◊ Seedetrakti häired Väga sage kõhulahtisus ◊ ,◊◊ , kõhukinnisus ◊ , kõhuvalu ◊◊ , iiveldus, oksendamine ◊◊ , düspepsia , suukuivus, stomatiit Sage seedetrakti verejooks (s h päraku verejooks, hemorroidide veritsemine, peptilise haavandi veritsemine ja igemete veritsemine) ^ ,◊◊ , düsfaagia Aeg-ajalt koliit, tüfliit Sage seedetrakti verejooks ^ ,◊,◊◊ , peensoole sulgus ◊◊ , kõhulahtisus ◊ ◊ , kõhukinnisus ◊ , kõhuvalu ◊ ◊ , iiveldus, oksendamine ◊◊ Maksa ja sapiteede häired Väga sage alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine Sage maksarakkude kahjustus ◊◊ , kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides ◊ , hüperbilirubineemia Aeg-ajalt maksapuudulikkus ^ Sage kolestaas ◊ , hepatotoksilisus, maksarakkude kahjustus ◊◊ , alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides ◊ Aeg-ajalt maksapuudulikkus ^ Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage lööbed ◊◊ , sügelus Sage nõgestõbi, hüperhidroos, nahakuivus, naha hüperpigmentatsioon, ekseem, erüteem Aeg-ajalt ravimilööve koos eosinofi ilia ja süsteemsete sümptomitega ◊◊ , nahavärvuse muutused, valgusülitundlikkuse reaktsioon Sage lööbed ◊◊ Aeg-ajalt ravimilööve koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ◊◊ Lihas te, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage lihasnõrkus ◊◊ , lihasspasmid, luuvalu ◊ , lihaste, luustiku ja sidekoe valu ning ebamugavustunne ( sh seljavalu ◊ ,◊◊ ), jäsemevalu, müalgia, artralgia ◊ Sage liigeste turse Sage lihasnõrkus, luuvalu ◊ , lihas te, luustiku ja sidekoe valu ning ebamugavustunne ( sh seljavalu ◊ ) Aeg-ajalt liigeste turse Neerude ja kuseteede häired Väga sage neerupuudulikkus (s h äge) ◊ , ◊◊ Sage hematuuria ^ , kusepeetus, kusepidamatus Aeg-ajalt omandatud Fanconi sündroom Aeg-ajalt neerutorukeste nekroos Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Sage erektsioonihäire Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage väsimus ◊ ,◊◊ , turse (s h perifeerne turse), palavik ◊ ,◊◊ , asteenia, gripitaoline haigestumine (s h palavik, köha, lihasvalu, lihas te ja luustiku valu, peavalu ja külmavärinad) Sage valu rindkeres ◊,◊◊ , letargia Väga s age väsimus ◊ ,◊◊ Sage perifeerne turse, palavik ◊,◊◊ , asteenia Uuringud Väga sage aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemine veres Sage C-reaktiivse valgu taseme tõus Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Sage kukkumine, põrutus ^ ◊◊ Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel kliinilistes uuringutes tõsistena esinenud kõrvaltoimed lenalidomiidi kasutamisel kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga. ^ V t lõik 4.8 „Valitud kõrvaltoimete kirjeldused” . ◊ Tõsistena teatatud kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes hulgimüeloomiga patsientidel, keda raviti lenalidomiidiga koos deksametasooniga või melfalaani ja prednisooniga. + Kehtib ainult tõsiste kõrvaltoimete kohta . * Lamerakulist nahavähki esines kliinilistes uuringu tes varem ravitud müeloomiga patsientidel lenalidomiidi/deksametasooni rühmas võrreldes kontrollrühmadega . ** Lamerakulist nahavähki esines kliinilises uuringus müeloomi esmasdiagnoosiga patsientidel lenalidomiidi/deksametasooni rühmas võrreldes kontrollrü hmadega . Kokkuvõtlik tabel monoteraapia kohta Järgnevad tabelid on koostatud andmete põhjal, mis on kogutud müelodüsplastiliste sündroomide ja mantelrakulise lümfoomi monoteraapia peamistest kliinilistest uuringutest. Tabel 3. Kõrvaltoimed, millest teata ti kliinilistes uuringutes müelodüsplastiliste sündroomidega patsientidel, keda raviti lenalidomiidiga# Organsüsteem i klass / eelistermin Kõik kõrvaltoimed/esinemissagedus 3…4. raskusastme kõrvaltoimed/ esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage bakteriaalsed, viirus- ja seeninfektsioonid ( sh oportunistlikud infektsioonid) ◊ Väga sage kopsupõletik ◊ Sage bakteriaalsed, viirus- ja seeninfektsioonid ( sh oportunistlikud infektsioonid) ◊ , bronhiit Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage trombotsütopeenia ^,◊ , neutropeenia ^,◊ , leukopeeniad Väga sage trombotsütopeenia ^,◊ , neutropeenia ^,◊ , leukopeeniad Sage febriilne neutropeenia ^,◊ Endokriinsüsteemi häired Väga sage hüpotüreoos Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage söögiisu vähenemine Sage hemokromatoos, kehakaalu langus Sage hüperglükeemia ◊ , söögiisu vähenemine Psühhiaatrilised häired Sage meeleolu muutus ◊,~ Närvisüsteemi häired Väga sage p earinglus , peavalu Sage paresteesia Südame häired Sage äge müokardiinfarkt ^,◊ , kodade virvendus ◊ , südamepuudulikkus ◊ Vaskulaarsed häired Sage hüpertensioon, hematoom Sage venoosse trombemboolia juhud, valdavalt süvaveenitromboos ja kopsuarteri trombemboolia ^,◊ Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage ninaverejooks ^ Seedetrakti häired Väga sage kõhulahtisus ◊ , kõhuvalu ( s h ülakõhus), iiveldus, oksendamine, kõhukinnisus Sage suukuivus, düspepsia Sage kõhulahtisus ◊ , iiveldus, hambavalu Maksa ja sapiteede häired Sage kõrvalekalded maksa funktsiooni laboratoorsetes näitajates Sage kõrvalekalded maksafunktsiooni laboratoorsetes näitajates Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage lööbed, nahakuivus, sügelus Sage lööbed, sügelus Lihas te, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage lihasspasmid, lihas te ja luustiku valu ( sh seljavalu ◊ ja jäsemevalu), artralgia, müalgia Sage seljavalu ◊ Neerude ja kuseteede häired Sage neerupuudulikkus ◊ Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage väsimus, perifeerne turse, gripitaoline haigestumine ( sh palavik, köha, farüngiit, müalgia, lihas te ja luustiku valu, peavalu) Sage palavik Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Sage kukkumine ^ V t lõik 4.8 „Valitud kõrvaltoimete kirjeldused” . ◊ Müelodüsplastiliste sündroomide kliinilistes uuringutes teatatud tõsiste kõrvalnähtudena. ~ Meeleolu muutusest teatati müelodüsplastiliste sündroomide 3 . faasi uuringus sageda tõsise kõrvalnähuna; sellest ei teatatud 3. või 4. astme kõrvalnähuna. Ravimi omaduste kokkuvõttesse lisamiseks kasutatud algoritm: kõik 3 . faasi uuringu algoritmiga arvesse võetud kõrvaltoimed on lisatud EL-i ravimi omaduste kokkuvõttesse. Nende kõrvaltoimete esinemissagedust kontrolliti täiendavalt 2 . faasi uuringu algoritmiga ja kui nende kõrvaltoimete esinemissagedus oli 2 . faasi uuringus suurem kui 3 . faasi uuringus, lisati kõrvaltoime EL-i ravimi omaduste kokkuvõttesse 2 . faasi uuringus esinenud sagedusega. # Müelodüsplastiliste sündroomide puhul kasutatud algoritm: Müelodüsplastiliste sündroomide 3 . faasi uuring (topeltpime ohutuspopulatsioon, lenalidomiidi 5/10 mg ja platseebo vahel algse annustamisskeemiga tekkinud erinevus vähemalt 2 uuringus osalejal) Kõik raviga seotud kõrvalnähud ≥ 5% uuringus osalejatest lenalidomiidi puhul ja osakaalude vähemalt 2% erinevus lenalidomiidi ja platseebo vahel . Kõik raviga seotud 3. või 4. astme kõ rvalnähud 1% uuringus osalejatest lenalidomiidi puhul ja osakaalude vähemalt 1% erinevus lenalidomiidi ja platseebo vahel . Kõik raviga seotud tõsised kõrvalnähud 1% uuringus osalejatest lenalidomiidi puhul ja osakaalude vähemalt 1% erinevus lenalidomiidi j a platseebo vahel . Müelodüsplastiliste sündroomide 2 . faasi uuring Kõik raviga seotud kõrvalnähud ≥ 5% lenalidomiidiga ravitud uuritavatest . Kõik raviga seotud 3. või 4. astme kõrvalnähud 1% lenalidomiidiga ravitud uuritavatest . Kõik raviga seotud tõsised kõrvalnähud 1% lenalidomiidiga ravitud uuritavatest . Tabel 4. Kõrvaltoimed, millest teatati kliinilistes uuringutes mantelrakulise lümfoomiga patsientidel, keda raviti lenalidomiidiga Organsüsteem i klass / eelistermin Kõik kõrvaltoimed/esinemissagedus 3…4. raskusastme kõrvaltoimed/ esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage bakteriaalsed, viirus- ja seeninfektsioonid ( sh oportunistlikud infektsioonid) ◊ , nasofarüngiit, kopsupõletik ◊ Sage bakteriaalsed, viirus- ja seeninfektsioonid ( sh oportunistlikud infektsioonid) ◊ , kopsupõletik ◊ Sage sinusiit Hea-, pahaloomulised Sage Sage ja täpsustamata kasvaja ägenemisreaktsioon kasvaja ägenemisreaktsioon, kasvajad (k.a tsüstid lamerakuline nahavähk ^,◊ , ja polüübid basaalrakuline kartsinoom ^,◊ Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage trombotsütopeenia ^ , neutropeenia ^,◊ , leukopeenia ◊ , aneemia ◊ Väga sage trombotsütopeenia ^ , neutropeenia ^,◊ , aneemia ◊ Sage febriilne neutropeenia ^,◊ Sage febriilne neutropeenia ^,◊ , leukopeenia ◊ Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage söögiisu vähenemine, kehakaalu langus, hüpokaleemia Sage dehüdratsioon ◊ Sage dehüdratsioon ◊ , hüponatreemia, hüpokaltseemia Psühhiaatrilised häired Sage insomnia Närvisüsteemi häired Sage düsgeusia, peavalu, perifeerne neuropaatia Sage perifeerne sensoorne neuropaatia, letargia Kõrva ja labürindi kahjustused Sage vertiigo Südame häired Sage müokardiinfarkt (s h äge) ^,◊ , südamepuudulikkus Vaskulaarsed häired Sage hüpotensioon ◊ Sage süvaveenitromboos ◊ , kopsuarteri trombemboolia ^,◊ , hüpotensioon ◊ Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage düspnoe ◊ Sage düspnoe ◊ Seedetrakti häired Väga sage kõhulahtisus ◊ , iiveldus ◊ , oksendamine ◊ , kõhukinnisus Sage kõhuvalu ◊ Sage kõhulahtisus ◊ , kõhuvalu ◊ , kõhukinnisus Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage lööbed (sh allergiline dermatiit), sügelus Sage öine higistamine, nahakuivus Sage lööbed Lihas te, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage lihasspasmid, seljavalu Sage artralgia, jäsemevalu, lihasnõrkus ◊ Sage seljavalu, lihasnõrkus ◊ , artralgia, jäsemevalu Neerude ja kuseteede häired Sage neerupuudulikkus ◊ Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage väsimus, asteenia ◊ , perifeerne turse, gripitaoline haigestumine ( sh palavik ◊ , köha) Sage külmavärinad Sage palavik ◊ , asteenia ◊ , väsimus ^ V t lõik 4.8 „Valitud kõrvaltoimete kirjeldused” . ◊ Mantelrakulise lümfoomi kliinilistes uuringutes teatatud tõsiste kõrvalnähtudena. Mantelrakulise lümfoomi puhul kasutatud algoritm: Mantelrakulise lümfoomi kontrolliga 2 . faasi uuring Kõik raviga seotud kõrvalnähud ≥ 5% uur ingus osalejatest lenalidomiidi rühmas ja osakaalude vähemalt 2% erinevus lenalidomiidi ja kontrollrühma vahel. Kõik raviga seotud 3. või 4. astme kõrvalnähud ≥ 1% uuringus osalejatest lenalidomiidi rühmas ja osakaalude vähemalt 1,0% erinevus lenalidomiidi ja kontrollrühma vahel. Kõik raviga seotud tõsised kõrvalnähud ≥ 1% uuringus osalejatest lenalidomiidi rühmas ja osakaalude vähemalt 1,0% erinevus lenalidomiidi ja kontrollrühma vahel. Mantelrakulise lümfoomi 2 . faasi ühe rühmaga uuring Kõik raviga seotud kõrvalnähud ≥ 5% uuritavatest. Kõik raviga seotud 3. või 4. astme kõrvalnähud, millest teatati vähemalt 2 uuritaval. Kõik raviga seotud tõsised kõrvalnähud, millest teatati vähemalt 2 uuritaval. Kokkuvõtlik tabel follikul aarse lümfoomi kombinatsioonravi kohta Järgmine tabel on koostatud põhiuuringutest (NHL-007 ja NHL-008) kogutud andmete põhjal lenalidomiidi kasutamise kohta kombinatsioonis rituksimabiga follikulaarse lümfoomiga patsientidel. Tabel 5. Kõrvaltoimed, mille st teatati kliinilistes uuringutes follikulaarse lümfoomiga patsientidel, keda raviti lenalidomiidi ja rituksimabi kombinatsiooniga Organsüsteem i klass / eelistermin Kõik kõrvaltoimed / esinemissagedus 3…4. raskusastme kõrvaltoimed / esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Väge sage ülemiste hingamisteede infektsioon Sage kopsupõletik ◊ , gripp, bronhiit, sinusiit, kuseteede infektsioon Sage kopsupõletik ◊ , sepsis ◊ , kopsuinfektsioon, bronhiit, gastroenteriit, sinusiit, kuseteede infektsioon, tselluliit ◊ Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (k.a tsüstid ja polüübid Väga sage kasvaja ägenemisreaktsioon^ Sage lamerakuline nahavähk ◊, ^ ,+ Sage basaalrakuline kartsinoom ^ ,◊ Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage neutropeenia ^ ,◊ , aneemia ◊ , trombotsütopeenia ^ , leukopeenia ** , lümfopeenia *** Väga sage neutropeenia ^ ,◊ Sage aneemia ◊ , trombotsütopeenia^, febriilne neutropeenia ◊ , pantsütopeenia, leukopeenia ** , lümfopeenia *** Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage söögiisu vähenemine, hüpokaleemia Sage hüpofosfateemia, dehüdratsioon ◊ Sage dehüdratsioon, hüperkaltseemia ◊ , hüpokaleemia, hüpofosfateemia, hüperurikeemia Psühhiaatrilised häired Sage depressioon, unetus Närvisüsteemi häired Väga sage peavalu, pearinglus Sage perifeerne sensoorne neuropaatia, düsgeusia Sage sünkoop Südame häired Aeg-ajalt arütmia ◊ Vaskulaarsed häired Sage hüpotensioon Sage kopsuarteri trombemboolia ^ ,◊ , hüpotensioon Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage düspnoe ◊ , köha Sage orofarüngeaalne valu, düsfoonia Sage düspnoe ◊ Seedetrakti häired Väga sage kõhuvalu ◊ , kõhulahtisus, kõhukinnisus, iiveldus, oksendamine, düspepsia Sage valu ülakõhus, stomatiit, suukuivus Sage kõhuvalu ◊ , kõhulahtisus, kõhukinnisus, stomatiit Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage lööve * , sügelus Sage nahakuivus, öine higistamine, erüteem Sage lööve * , sügelus Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage lihasspasmid, seljavalu, artralgia Sage jäsemevalu, lihasnõrkus, lihas t e ja luustiku valu, müalgia, kaelavalu Sage lihasnõrkus, kaelavalu Neerude ja kuseteede häired Sage äge neerukahjustus ◊ Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage palavik, väsimus, asteenia, perifeerne turse Sage halb enesetunne, külmavärinad Sage väsimus, asteenia Uuringud Väga sage alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine Sage kehakaalu langus, vere bilirubiinisisalduse tõus ^ V t lõik 4.8 „Valitud kõrvaltoimete kirjeldused” . Follikulaarse lümfoomi puhul kasutatud algoritm: Kontrolliga 3. faasi uuring: NHL-007 kõrvaltoimed – kõik raviga seotud kõrvalnähud ≥ 5,0%-l uuringus osalejatest lenalidomiidi/rituksimabi rühmas ja esinemissagedus vähemalt 2,0% suurem lenalidomiidi rühmas võrreldes kontrollrühmaga (ohutusalane populatsioon) . NHL-007 3./ 4. astme kõrvaltoimed – kõik raviga seotud 3. või 4. astme kõrvaltoimed vähemalt 1,0%-l uuringus osalejatest lenalidomiidi/rituksimabi rühmas ja esinemissagedus vähemalt 1,0% suurem lenalidomiidi rühmas võrreldes kontrollrühmaga (ohutusalane populatsioon). NHL-007 tõsised kõrvaltoimed – kõik raviga seotud tõsised kõrvaltoimed vähemalt 1,0%-l uuringus osalejatest lenalidomiidi/rituksimabi rühmas ja esinemissagedus vähemalt 1,0% suurem lenalidomiidi rühmas võrreldes kontrollrühmaga (ohutusalane populatsioon). 3. faasi ühe rühmaga uuring FL: NHL-008 kõrvaltoimed – kõik raviga seotud kõrvalnähud ≥ 5,0%-l uu ringus osalejatest . NHL-008 3./ 4. astme kõrvaltoimed – kõik raviga seotud 3. või 4. astme kõrvaltoimed ≥ 1,0%-l uuringus osalejatest . NHL-008 tõsised kõrvaltoimed – kõik raviga seotud tõsised kõrvaltoimed ≥ 1,0%-l uuringus osalejatest . ◊ Follikulaarse lümfoomi kliinilistes uuringutes esinenud tõsised kõrvaltoimed . + Kohaldatav ainult tõsiste kõrvaltoimete suhtes . * Lööve hõlmab löövet ja makulopapulaarset löövet . ** Leukopeenia hõlmab leukopeeniat ja vere valgeliblede arvu vähenemist . *** Lümfopeenia hõlmab lümfopeeniat ja lümfotsüütide arvu vähenemist . Kokkuvõtlik tabel turuletulekujärgsete kõrvaltoimete kohta Lisaks eelnevalt loetletud kõrvaltoimetele olulise tähtsusega kliinilistes uuringutes on järgnev tabel koostatud turuletulekujärgselt kogutud andmete põhjal. Tabel 6 . Kõrvaltoimed, millest on teatatud turuletulekujärgselt lenalidomiidiga ravitud patsientidel Organsüsteem i klass / eelistermin Kõik kõrvaltoimed/esinemissagedus 3…4. raskusastme kõrvaltoimed / esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Teadmata viirusinfektsioonid, sh herpes zoster ’i ja B-hepatiidi viiruse reaktiveerumine Teadmata v iirusinfektsioonid, s h herpes zoster ’i ja B-hepatiidi viiruse reaktiveerumine Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (k.a tsüstid ja polüübid) Harv kasvaja lahustussündroom Vere ja lümfisüsteemi häired Teadmata omandatud hemofiilia Immu u nsüsteemi häired Harv anafülaktiline reaktsioon^ Teadmata siirdatud soliidorgani äratõuge Harv anafülaktiline reaktsioon^ Endokriinsüsteemi häired Sage hüpertüreoos Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Aeg-ajalt pulmonaalne hüpertensioon Harv pulmonaalne hüpertensioon Teadmata interstitsiaalne pneumoniit Seedetrakti häired Teadmata pankreatiit, seedetrakti perforatsioon (s h divertikulaarne, soole ja jämesoole perforatsioon) ^ Maksa ja sapiteede häired Teadmata äge maksapuudulikkus ^ , toksiline hepatiit ^ , tsütolüütiline hepatiit ^ , kolestaatiline hepatiit ^ , tsütolüütilise/kolestaatilise hepatiidi segavorm ^ Teadmata äge maksapuudulikkus ^ , toksiline hepatiit ^ Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt angioödeem Harv Stevensi-Johnsoni sündroom ^ , epidermise toksiline nekrolüüs ^ Teadmata leukotsütoklastiline vaskuliit, ravimi reaktsioon eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ^ ^ V t lõik 4.8 „Valitud kõrvaltoimete kirjeldused” . Valitud kõrvaltoimete kirjeldused Teratogeensus Lenalidomiid on struktuurilt sarnane talidomiidiga. Talidomiid on inimesele teadaolevalt teratogeenne toimeaine, mis põhjustab raskeid ja eluohtlikke sünnidefekte. Ahvidel põhjustas lenalidomiid sarnaseid väärarendeid, nagu kirjeldatud talidomiidiga (vt lõigud 4.6 ja 5.3). Lenalidomiidi kasutamisel raseduse ajal on lenalidomiid inimestele eeldatavasti teratogeenne. Neutropeenia ja trombotsütopeenia Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom: patsien did , kes saavad pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist säilitusravi lenalidomiidiga Lenalidomiidiga säilitusravi pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist seostatakse 4. raskusastme neutropeenia suurema esinemissagedusega võrreldes platse eboga säilitusravi rühmaga (uuringus CALGB 100104 vastavalt 32,1% vs 26,7% [16,1% vs 1,8% pärast säilitussravi algust] ja uuringus IFM 2005-02 16,4% vs 0,7%). Raviga seotud neutropeenia kõrvaltoime juhtudest, mis põhjustasid ravi lõpetamise lenalidomiidiga , teatati vastavalt 2,2% uuringu CALGB 100104 patsientidest ja 2,4% uuringu IFM 2005-02 patsientidest. Mõlemas uuringus teatati 4. raskusastme febriilsest neutropeeniast sarnase sagedusega säilitusravi lenalidomiidi ja platseebo rühmades (vastavalt uuringus CALGB 100104 0,4% vs 0,5% [0,4% vs 0,5% pärast säilitusravi algust] ja uuringus IFM 2005-02 0,3% vs 0%). Lenalidomiidiga säilitusravi pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist seostati 3. või 4. raskusastme trombotsütopeenia suurema esinemissagedusega võrreldes platseeboga säilitusravi rühmaga (uuringus CALGB 100104 vastavalt 37,5% vs. 30,3% [17,9% vs 4,1% pärast säilitusravi algust] ja uuringus IFM 2005-02 vastavalt 13,0% vs 2,9%). Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom : patsi en did , kellele siirdamine ei ole näidustatud ning keda ravitakse lenalidomiidiga kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga Uuringus SWOG S0777 täheldati 4. astme neutropeenia t RVd rühmas vähem kui Rd võrdlusravi rühmas (2,7% vs 5,9%). 4. astme febriilsest neutropeeniast teatati RVd rühmas ja Rd rühmas samavõrra (0,0% vs 0,4%). 3. või 4. astme trombotsütopeeniat täheldati RVd rühmas sagedamini kui Rd võrdlusrühmas (17,2 % vs 9 ,4%). Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom: patsiendid, kes ei sobinud siirdamiseks ja kes said kombinatsioonravi lenalidomiidi ja deksametasooniga Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientide kombinatsioonravi lenalidomiidi ja deksametasooniga on seotud 4. astme neutropeenia madalama tekkesagedusega (8,5% Rd- ja Rd18-rühmas võrreldes MPT-rühmaga (15%)). 4. astme febriilset neutropeeniat täheldati harva (0,6% Rd- ja Rd18-rühmas võrreldes 0,7%-ga MPT-rühmas). Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientide kombinatsioonravi lenalidomiidi ja deksametasooniga on seotud 3. ja 4. astme trombotsütopeenia madalama tekkesagedusega (8,1% Rd- ja Rd18-rühmas ) võrreldes MPT-rühmaga (11 ,1 % ). Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom: patsiendid, kes ei sobinud siirdamiseks ja keda raviti lenalidomiidiga kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientide kombinatsioonravi lenalidomiidi, melfalaani ja prednisooniga on seotud 4. raskusastme neutropeenia suurema tekkesagedusega (34,1% MPR+R/MPR+p rühmades ) , võrreldes MPp+p rühma ga (7,8%) . Täheldati 4. raskusastme febriilse neu tropeenia surremat tekkesagedust (1,7% MPR+R/MPR+p rühmades ja 0,0% MPp+p rühmas). Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientide kombinatsioonravi lenalidomiidi, melfalaani ja prednisooniga on seotud 3. ja 4. raskusastme trombotsütopeenia suurema tekk esagedusega (40,4% MPR+R/MPR+p rühmades), võrreldes MPp+p-rühmaga (13,7%) . Hulgimüeloom: patsiendid, keda on eelnevalt vähemalt üks kord ravitud Lenalidomiidi ja deksametasooni kombineerimine hulgimüeloomiga patsientidel on seotud 4. raskusastme neutropeenia suurema esinemissagedusega (5,1% lenalidomiidi / deksametasooniga ravitud patsientidest, võrreldes 0,6% platseebo / deksametasooniga ravitud patsientidest). 4. raskusastme febriilse neutropeenia e pisoode esines harva (0,6% lenalidomiidi / deksametasooniga ravitud patsientidest, võrreldes 0,0% platseebo / deksametasooniga ravitud patsientidest). Lenalidomiidi ja deksametasooni kombineerimine hulgimüeloomiga patsientidel on seotud 3. ja 4. rasku sastme trombotsütopeenia suurema esinemissagedusega (vastavalt 9,9% ja 1,4% lenaolidomiidi/deksametasooniga ravitud patsientidest, võrreldes 2,3% ja 0,0% platseebo/deksametasooniga ravitud patsientidest). Follikulaarse lümfoomiga patsiendid Lenalidomiidi ja rituksimabi kombinatsioonravi kasutamist follikulaarse lümfoomiga p atsientidel seostatakse 3. või 4. astme neutropeenia suurema esinemissagedusega (50,7% lenalidomiidi/rituksimabiga ravitud patsientidel , võrreldes 12,2%-ga platseebo/rituksimabiga ravitud patsientidel). Kõik 3. või 4. astme neutropeenia juhud olid annustamise katkestamisel, annuse vähendamisel ja/või toetava ravi andmisel kasvufaktoritega p öörduvad. Peale selle täheldati harva febriilset neutropeeniat (2,7% lenalidomiidi/rituksimabiga ravitud patsientidel , võrreldes 0,7%-ga platseebo/rituksimabiga ravitud patsientidel). Lenalidomiidi ja rituksimabi kombinatsioonravi kasutamist seostatakse ka 3. või 4. astme trombotsütopeenia suurema esinemissagedusega (1,4% lenalidomiidi/rituksimabiga ravitud patsientidel , võrreldes 0%-ga platseebo/rituksimabiga ravitud patsientidel). Venoosne trombemboolia Lenalidomiidi kombinatsioonravi deksa metasooniga hulgimüeloomiga patsientidel ja vähemal määral lenalidomiidi kombinatsioonravi melfalaani ja prednisooniga või lenalidomiidi monoravi hulgimüeloomi ga patsientidel on seotud süvaveeni tromboosi ja kopsuarteri trombemboolia riski suurenemisega (vt lõik 4.5). Tromboosiriski võib nendel patsientidel suurendada ka erütropoeesi stimuleerivate ravimite samaaegne manustamine või varasem süvaveenitromboos anamneesis. Müokardiinfarkt Lenalidomiidiga ravitud patsientidel on teatatud müokardiinfarktist, eriti teadaolevate kaasuvate ohutegurite korral. Veritsemishäired Veritsemishäired on loetletud mitme organsüsteemi klassi all: vere ja lümfisüsteemi häired, närvisüsteem i häired (koljusisene verejooks), respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired (ninaverejooks), seedetrakti häired (igemete veritsemine, hemorroidide veritsemine, päraku verejooks), neerude ja kuseteede häired (hematuuria), vigastus, mürgistus ja prots eduuri tüsistused (nahakontusioon) ning vaskulaarsed häired (ekhümoos). Allergilised reaktsioonid ja rasked nahareaktsioonid Lenalidomiidi kasutamise ga seoses on teatatud allergiliste reaktsioonide juhtudest, sh angioödeem, anafülaktiline reaktsioon ja rasked nahareaktsioonid, s h Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs ning DRESS . Kirjanduses on teatatud lenalidomiidi ja talidomiidi vahelisest võimalikust ristreaktsioonist. Patsiente, kellel on varem tekkinud raske lööve seoses talidomiidiga, ei tohi lenalidomiidiga ravida (vt lõik 4.4). Teine primaarne pahaloomuline kasvaja Eelnevalt ravitu d müeloomiga patsientide kliinilistes uuringutes lenalidomiidi/deksametasooniga, võrreldes kontrollrühmadega; põhiliselt basaal- või lamerakulised nahavähid. Äge müeloidne leukeemia Hulgimüeloom Ägeda müeloidse leukeemia juhtumeid on kliinilistes uuringut es täheldatud esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, keda raviti lenalidomiidiga kombinatsioonis melfalaaniga või vahetult pärast ravi suures annuses melfalaaniga ja autoloogsete tüvirakkude siirdamist (vt lõik 4.4). S ellist suure nemist ei täheldatud kliinilistes uuringutes esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kes said lenalidomiidi kombinatsioonis deksametasooniga , võrreldes talidomiidi kasutamisega kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga. Maksa häired Turuletulekujärgselt on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest (teadmata sagedusega): äge maksapuudulikkus ja kolestaas (mõlemad võivad lõppeda surmaga), toksiline hepatiit, tsütolüütiline hepatiit ning tsütolüütilise j a kolestaatilise hepatiidi segavorm. Rabdomüolüüs Harva on täheldatud rabdomüolüüsi juhte, mõned neist juhul, kui lenalidomiidi manustati koos statiiniga. Kilpnäärmehäired Teatatud on hüpotüreoosi ja hüpertüreoosi juhtudest (vt lõik 4.4 „Kilpnäärmehäired “). Kasvaja ägenemisreaktsioon (TFR) ja kasvaja lahustussündroom Uuringus MCL-002 tekkis TFR ligikaudu 10% lenalidomiidiga ravitud patsientidest, võrreldes 0% kontrollrühmas. Enamik juhtudest tekkis 1. tsüklis, kõik olid hinnangu liselt seotud raviga ja enamiku raskusaste oli teatistes 1. või 2. TFR risk võib olla patsientidel, kellel mantelrakulise lümfoomi rahvusvahelise prognostilise indeksi (MIPI) väärtus on haiguse diagnoosimisel kõrge või suuremõõtm elise kasvaja korral (vähemalt üks kahjustus pikima diameetriga ≥ 7 cm). Uuringus MCL-002 teatati kasvaja lahustussündroomist ühel patsiendil kummaski kahest ravirühmast. Toetavas uuringus MCL-001 tekkis TFR ligikaudu 10% uuritava test, kõikide raskusaste teatistes oli 1. või 2. ja kõik olid hinnanguliselt seotud raviga. Enamik kõrvaltoimetest tekkis 1. tsüklis. Uuringus MCL-001 ei teatatud kasvaja lahustussündroomist (vt lõik 4.4). Uuringus NHL-007 esines TFR lenalidomiidi/rituksimabi rühmas 19/146 (13,0%) patsiendil , võrreldes 1/148 (0,7%) patsiendiga platseebo/rituksimabi rühmas. Enamik TFR juhte (19-st 18) lenalidomiidi/rituksimabi rühmas tekkis kahe esimese rav itsükli ajal. Ühel follikulaarse lümfoomiga patsiendil lenalidomiidi/rituksimabi rühmas tekkis 3. astme TFR võrreldes selle nähu puudumisega platseebo/rituksimabi rühma patsientidel. Uuringus NHL-008 tekkis TFR 7/177 (4,0%) follikulaarse lümfoomiga patsiendil (3 juhul oli see 1. raskusastmega ja 4 juhul 2. raskusastmega); 1 juhtu loeti tõsiseks. Uuringus NHL-007 tekkis kasvaja lahustussündroom lenalidomiidi/rituksimabi rühmas 2 follikulaarse lümfoomiga p atsiendil (1,4%) ja platseebo/rituksimabi rühmas mitte ühelgi follikulaarse lümfoomiga patsiendil; kummalgi patsiendil ei olnud see 3. ega 4. raskusastmega. Uuringus NHL-008 tekkis kasvaja lahustussündroom 1 follikulaarse lümfoomiga patsiendil (0,6%). Seda ühte juhtu loeti tõsiseks 3. astme kõrvaltoimeks. Uuringus NHL-007 ei pidanud ükski patsient TFR või kasvaja lahustussündroomi tõttu ravi lenalidomiidi/rituksimabiga lõpetama. Seedetrakti häired Ravi ajal lenalidomiidiga on teatatud seedetrakti perforatsioonidest. Seedetrakti perforatsioonid võivad põhjustada septilisi tüsistusi ja võivad lõppeda s urmaga. Võimalikest kõrvaltoimetest tea tamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline tea tada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võima likest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu. 4.9 Üleannustamine Lenalidomiidi üleannustamise kohta patsientidele spetsiifiline kogemus puudub, kuigi varieeruvate annustega uuringutes on mõnedele patsientidele manustatud kuni 150 mg ja ühekords e annusega uuringutes on mõnele patsiendile manustatud kuni 400 mg. Annust limiteeriv toksilisus oli nendes uuringutes peamiselt hematoloogiline. Üleannustamise korral on näidustatud toetav ravi. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED 5.1 Farm akodünaamilised omadused Farmakoterapeutiline rühm: teised immunosupressandid. ATC-kood: L04AX04. Toimemehhanism Lenalidomiid seondub otseselt tserebloniga, mis on osa cullin-RING E3 ubikvitiini ligaasi ensüümikompleksist, millesse kuuluvad desoksüribonukleiinhappe (DNA) kahjustusega seonduv valk 1(DDB1), cullin 4 valk (CUL4) ja cullin -valkude regulaator 1 (Roc1). V ereloomerakkudes kaasab lenalidomiidi seondumine tserebloniga substraatvalke, lümfoidseid transkriptsioonifaktoreid Aiolos ja Ikaros, põhjustades nende ubikvitiniseerimise ja järgneva lagundamise, mille tulemuseks on otsene tsütotoksiline ja immunomodulee riv toime. Lenalidomiid pärsib t äpsemalt teatud hematopoeetiliste kasvajarakkude (k.a hulgimüeloomi plasmavähirakud, follikulaarse lümfoomi kasvajarakud ja 5. kromosoomi deletsiooniga rakud) proliferatsiooni ja suurendab nende apoptoosi, suurendab T-rakulist ja loomulike tapjarakkude (NK-rakud) vahendatud immuunsust ning NK-, T ja NKT- rakkude arvu. Lenalidomiidi ja rituksimabi kombinatsioon suurendab follikulaarse lümfoomi rakkudes antikehast sõltuvat rakkude tsütotoksilisust ja otsest kasvaja apoptoosi. Lenalidomiidi toimemehhanism hõlmab ka muid toime id, nagu antiangiogeenne ja erütropoeesi stimuleeriv toime. Lenalidomiid pärsib angiogeneesi, blokeerides endoteelirakkude migratsiooni ja adhesiooni ning mikroveresoonte formeerumist, võimendab lootehemoglobiini tootmist CD34+ vereloome tüvirakkudes nin g pärsib proinflammatoorsete tsütokiinide (nt TNF- alfa ja IL-6) tootmist monotsüütides. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Lenalidomiidi efektiivsust ja ohutust on hinnat ud kuues 3. faasi uuringus esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel, kahes 3. faasi uuringus ägenenud refraktoorse hulgimüeloomiga patsientidel ning ühes 3. faasi ja ühes 3b faasi uuringus indolentse mitte-Hodgkini lümfoomiga patsie ntidel , mida kirjeldatakse järgnevalt. Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom Lenalidomiidiga säilitusravi patsientidel, kellele on tehtud autoloogsete tüvirakkude siirdamine Lenalidomiidi ohutust ja efektiivsust hinnati kahes 3 . faasi mitmekeskuselises, juhuslikustatud, topeltpimemeetodil platseebokontrolliga, 2 paralleelse rühmaga uuringus: CALGB 100104 ja IFM 2005-02. CALGB 100104 Uuringusse kaasamise tingimustele vastasid patsiendid vanuses 18 kuni 70 aastat, kellel oli aktiivne hulgimüeloom, mis vajas ravi ja ei olnud progresseerunud pärast esmast ravi. Patsiendid juhuslikustati 90 ... 100 päeva jooksul pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist suhtega 1 : 1 säilitusravile kas lenalidomiidi või platseeboga. Säilitusannu s oli 10 mg üks kord ööpäevas korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 28. päeval (mida suurendati pärast 3-kuulist ravi annust piirava toksilisuse puudumisel 15 mg-ni üks kord ööpäevas) ning ravi jätkati kuni haiguse progresseerumiseni. Uuringu esmane efe ktiivsuse tulemusnäitaja oli progresseerumisvaba elulemus ( progression free survival , PFS) alates juhuslikustamisest kuni progresseerumise või surmani, olenevalt sellest, kumb juhtus enne; selle uuringuga ei uuritud üldise elulemuse tulemusnäitajat. Kokku jagati juhuvalikuna 460 patsienti: 231 patsienti lenalidomiidi ja 229 patsienti platseeborühma. Demograafilised ja haigustega seotud näitajad olid mõlemas rühmas tasakaalus. Uuringu pimemeetod avati andmete järelevalvekomitee soovitusel pärast progresseer umisvaba elulemuse plaanilise vaheanalüüsi lävendväärtuse ületamist. Pärast avamist lubati platseeborühma patsientidel enne haiguse progresseerumist minna üle ravile lenalidomiidiga. Progresseerumisvaba elulemuse (PFS) tulemused avamisel, pärast plaanilis t vaheanalüüsi, andmete kogumise lõppkuupäevaga 17. detsember 2009 (jälgimisperiood 15,5 kuud), näitasid haiguse progresseerumise või surma riski vähenemist 62% võrra lenalidomiidi rühmas (HR = 0,38; 95% CI 0,27; 0,54; p <0,001). Mediaanne üldine PFS oli 3 3,9 kuud (95% CI NE, NE) lenalidomiidi rühmas vs 19,0 kuud (95% CI 16,2; 25,6) platseebo rühmas. PFS kasu täheldati nii täieliku ravivastusega patsientide alarühmas kui ka ilma täieliku ravivastuseta patsientide alarühmas. Uuringu tulemused, andmete kogu mise lõppkuupäevaga 1. veebruar 2016, on esitatud tabelis 7 . Tabel 7 . Kokkuvõte efektiivsuse üldandmetest Lenalidomiid (N = 231) Platseebo (N = 229) PFS uurijate hinnangu põhjal PFS mediaanne a kestus , kuudes (95% CI) b 56,9 (41,9; 71,7) 29,4 (20,7; 35,5) HR [95% CI] c ; p-väärtus d 0,61 (0,48; 0,76); <0,001 PFS2 e PFS 2 mediaanne a kestus , kuudes (95% CI) b 80,2 (63,3; 101,8) 52,8 (41,3; 64,0) HR [95% CI] c ; p-väärtus d 0,61 (0,48; 0,78); <0,001 Üldine elulemus OS mediaanne a kestus , kuudes (95% CI) b 111,0 (101,8; NE) 84,2 (71,0; 102,7) 8-aastane elulemusmäär, % (SE) 60,9 (3,78) 44,6 (3,98) HR [95% CI] c ; p-väärtus d 0,61 (0,46; 0,81); < 0,001 Järelkontroll Mediaan f (min, max) kuudes: kõik elusolevad patsiendid 81,9 (0,0; 119,8) 81,0 (4,1; 119,5) CI = usaldusintervall; HR = riskitiheduste suhe; max = maksimaalne; min = minimaalne; NE = mittehinnatav; OS = üldine elulemus; PFS = progresseerumiseta elulemus; SE = standardviga. a Mediaan põhineb hinnangul Kaplan-Meieri meetodil. b Mediaani 95% usaldusintervall. c Coxi võrdeliste riskide mudeli põhjal, millega võrreldakse ravirühmadega seotud riske. d p -väärtus põhineb ravirühmade Kaplan-Meieri kõveral avalduvate erinevuste kihitamata logaritmilisel astaktestil. e Uurimuslik tulemusnäitaja (PFS2). Lenalidomiidi, mida said platseebo rühmas uuritavad, kes uuringu lahtipitseerimisel läksid üle enne haiguse progresseerumist, ei võetud arvesse teise astme ravina. f Kõikide elusolevate uuring us osalejate mediaanne järelkontroll pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist. Andmete lõppkuupäev: 17. dets 2009 ja 1. veebr 2016 . IFM 2005-02 Uuringusse kaasamise tingimustele vastasid patsiendid vanuses < 65 aastat diagnoosimise ajal, kellele oli teh tud autoloogsete tüvirakkude siirdamine ja kellel oli saavutatud hematoloogilise taastumise ajal vähemalt stabiilne ravivastus. Patsiendid juhuslikustati suhtes 1 : 1 säilitusravile lenalidomiidi või platseeboga (10 mg üks kord ööpäevas korduvate 28-päevas te tsüklite 1. kuni 28. päeval, mida suurendati pärast 3-kuulist ravi annust piirava toksilisuse puudumisel 15 mg-ni üks kord ööpäevas), millele järgnes 2 tsüklit lenalidomiidi konsolideerimist (25 mg ööpäevas 28-päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval). Ra vi jätkati kuni haiguse progresseerumiseni. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli progresseerumisvaba elulemus alates juhuslikustamisest kuni progresseerumise või surmani, olenevalt sellest, kumb juhtus enne; selle uuringuga ei uuritud üldise elulemuse tulemusnäitajat. Kokku jagati juhuvalikuna 614 patsienti: 307 patsienti lenalidomiidi ja 307 patsienti platseebo rühma. Uuringu pimemeetod avati seirekomisjoni soovitusel pärast plaanilist vaheanalüüsi PFS lävendväärtuse ületamist. Pärast avamis t ei läinud platseebot saanud patsiendid üle ravile lenalidomiidiga enne haiguse progresseerumist. Lenalidomiidi rühm katkestati ennetava ohutusmeetmena pärast teiste primaarsete pahaloomuliste kasvajate tasakaalustamatuse avastamist (vt lõik 4.4). Progre sseerumisvaba elulemuse (PFS) tulemused avamisel, pärast plaanilist vaheanalüüsi, andmete kogumise lõppkuupäevaga 7. juuli 2010 (jälgimisperiood 31,4 kuud), näitasid haiguse progresseerumise või surma riski vähenemist 48% lenalidomiidi kasuks (HR = 0,52; 9 5% CI 0,41; 0,66; p < 0,001). Mediaanne üldine PFS oli 40,1 kuud (95% CI 35,7; 42,4) lenalidomiidi rühmas ja 22,8 kuud (95% CI 20,7; 27,4) platseebo rühmas. PFS kasu oli täieliku ravivastusega patsientide alarühmas väiksem kui täieliku ravivastuseta pats ientide alarühmas. Uuendatud PFS, andmekogumise lõppkuupäevaga 1. veebruar 2016 (jälgimisperiood 96,7 kuud) näitab PFS eelise jätkumist: HR = 0,57 (95% CI 0,47; 0,68; p < 0,001). Mediaanne üldine PFS oli lenalidomiidi rühmas 44,4 kuud (39,6% CI 52,0; NE) ja platseebo rühmas 23,8 kuud (95% CI 21,2; 27,3). Lenalidomiidi ja platseeboga täheldatud PFS2 puhul oli HR 0,80 (95% CI 0,66; 0,98; p = 0,026). Üldine mediaanne PFS2 oli lenalidomiidi rühmas 69,9 kuud (95% CI 58,1, 80,0) ja platseebo rühmas 58,4 kuud (95 % CI 51,1; 65,0). Lenalidomiidi ja platseeboga täheldatud OS puhul oli HR 0,90 (95% CI 0,72; 1,13; p = 0,355). Mediaanne elulemuskestus oli lenalidomiidi rühmas 105,9 kuud (95% CI 88,8; NE) ja platseebo rühmas 88,1 kuud (95% CI 80,7; 108,4). Lenalidomiid kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga patsientidel, kellele tüvirakkude siirdamine ei ole näidustatud Uuringus SWOG S0777 hinnati bortesomiibi lisamist lenalidomiidist ja deksametasoonist koosnevale algsele ravile, millele järgnes Rd ravi kuni h aiguse progresseerumiseni varem ravimata hulgimüeloomiga patsientidel, kellele siirdamine ei olnud näidustatud või kellele oli siirdamine näidustatud, kuid ei olnud kavas kohe teha tüvirakkude siirdamist . Lenalidomiidi, bortesomiibi ja deksametasooni (RVd) rühma patsientidele manustati korduvate 21-päevaste tsüklitena lenalidomiidi 25 mg ööpäevas suu kaudu 1…14. päeval, bortesomiibi intravenoosselt 1,3 mg/m 2 1., 4., 8. ja 11. päeval ning deksametasooni 20 mg ööpäevas suu kaudu 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. ja 12. päeval kuni kaheksa 2 1 -päevast tsüklit (24 nädalat). Lenalidomiidi ja deksametasooni (Rd) rühmale manustati korduvate 28-päevaste tsüklitena lenalidomiidi 25 mg ööpäevas suu kaudu 1…21. päeval ja d eksametasooni 40 mg ööpäevas suu kaudu 1., 8., 15. ja 22. päeval kuni kuus 2 8 -päevast tsüklit (24 nädalat). Mõlema rühma patsiendid jätkasid Rd ravi: korduvate 28-päevaste tsüklitena: lenalidomiid 25 mg ööpäevas suu kaudu 1…21. päeval ja deksametasoon 40 mg ööpäevas suu kaudu 1., 8., 15. ja 22. päeval. Ravi jätkati kuni haiguse progresseerumiseni. Uuringu esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli progresseerumisvaba elulemus. Uuringusse kaasati kokku 523 patsienti, kellest 263 patsienti juhuslikustati RVd rühma ja 260 patsienti juhuslikustati Rd rühma. Patsientide demograafilised ja haigusega seotud ravieelsed iseärasused olid rühmade vahel hästi tasakaalus. Tulemused progresseerumisvaba elulemuse osas näitasid ravivastuse sõltumatu hindamiskomitee hinnang ul esmase analüüsi ajal andmekogumise lõppkuupäevaga 5. november 2015 (50,6 kuud järelkontrolli) haiguse progresseerumise või surma riski 24% vähenemist RVd kasuks ( HR = 0 ,76; 95% C I 0,61; 0,94; p = 0,010). Mediaanne üldin e progresseerumisvaba elulemus oli RVd rühmas 42,5 kuud (95% C I 34,0; 54,8) võrreldes 29,9 kuuga (95% Cl 25,6; 38,2) Rd rühmas. Paremust täheldati olenemata sobivusest tüvirakkude siirdamiseks. Uuringu tulemused andmekogumise lõppkuupäevaga 1. detsember 2016, mil kõigi elus olnud uuritavate järelkontrolli mediaanne kestus oli 69,0 kuud, on esitatud tabelis 8. Täheldati RVd paremust olenemata sobivusest tüvirakkude siirdamiseks. Tabel 8. Üldiste efektiivsuse andmete kokkuvõte Esmane ravi RVd (3-nädalased tsüklid ´ 8) (N = 263) Rd (4-nädalased tsüklid ´ 6) (N = 260) P FS ravivastuse sõltumatu hindamiskomitee hinnangul (kuudes) Mediaanne a PFS , kuudes (95% C I ) b 41,7 (33,1; 51,5) 29,7 (24,2; 37,8) HR (95% C I ) c ; p-väärtus d 0,76 (0,62, 0,94); 0,010 OS (kuudes) Mediaanne a OS , kuudes (95% C I ) b 89, 1 (76,1; NE ) 67,2 (58,4; 90,8) HR (95% C I ) c ; p-väärtus d 0,72 (0,56, 0,94); 0,013 Ravivastus – n (%) Üldine ravivastus: täielik ravivastus, väga hea osaline ravivastus või osaline ravivastus 199 (75,7) 170 (65,4) ≥ väga hea osaline ravivastus 153 (58,2) 83 (31,9) Järelkontroll (kuudes) Mediaan e (min, max): kõik patsiendid 61,6 (0,2; 99,4) 59,4 (0,4; 99,1) CI = usaldusvahemik; HR = riskitiheduste suhe; max = maksimaalne; min = minimaalne; NE = mittehinnatav; OS = üldine elulemus; PFS = progresseerumisvaba elulemus . a Mediaan põhineb hinnangul Kaplan-Meieri meetodil. b Mediaanse aja kahepoolne 95% usaldusvahemik. c Coxi kihitamata võrdeliste riskide mudeli põhjal, milles võrreldi ravirühmadega (RVd:Rd) seotud riskifunktsioone. d p-väärtus põhineb stratifitseerimata log aritmilisel astaktestil. e Mediaanne järelkontrolli kestus arvutati alates juhuslikustamise kuupäevast. Andmekogumise lõppkuupäev = 1. dets. 2016. Uuendatud tulemused üldise elulemuse osas, andmekogumise lõppkuupäevaga 1. mai 2018 (elusolevate uuritavate mediaanne järelkontroll 84,2 kuud), näitavad jätkuvalt üldise elulemuse osas RVd rühma eelist: riskitiheduste suhe, HR = 0,73 (95% C I 0,57; 0,94; p = 0,014). Elusolevate uuritavate määr pärast 7 aastat oli RVd rühmas 54,7% ja Rd rühmas 44,7%. Lenalidomiid kombinatsioonis deksametasooniga patsientidel, kellele tüviraku siirdamine ei ole näidustatud Lenalidomiidi ohutust ja efektiivsust hinnati 3 . faasi mitmekeskuselises, randomiseeritud, avatud 3 rühmaga uuringus (MM-020) vähemalt 65-aastastel või vanematel patsientidel või patsientidel vanuses alla 65 aasta, kellele ei tehtud tüviraku siirdamist, sest nad keeldusid sellest või see ei olnud teostatav maksumuse tõttu või muudel põhjustel. Uuringus (MM-020) võrreldi 2 erineva kestusega kombinatsioonravi lenalidomiidi ja deksametasooniga (kuni haiguse progresseerumiseni (Rd-rühm) või kuni kaheksateist 28-päevast tsüklit (72 nädalat, Rd1 8-rühm) ja kombinatsioonravi melfalaani, prednisooni ja talidomiidiga (MPT), mida manustati maksimaalselt kaksteist 42-päevast tsüklit (72 nädalat). Patsiendid jagati juhuvalikuna (1:1:1) ühte kolmest ravirühmast. Patsiendid kihitati juhuvaliku käigus vanu se (≤ 75 ja > 75 aastat), staadiumi (ISS I ja II staadium vs III staadium) ja riikide järgi. Rd- ja Rd18-rühma patsientidele manustati lenalidomiidi vastavalt uuringuplaanile 25 mg üks kord ööpäevas 28-päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval. Deksametasooni manustati annuses 40 mg üks kord ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1., 8., 15. ja 22. päeval. Rd- ja Rd18-rühmas kohandati algannust ja raviskeemi vastavalt vanusele ja neerutalitlusele (vt lõik 4.2). Patsientidele vanuses > 75 aastat manustati deksametasooni annuses 20 mg üks kord ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1., 8., 15. ja 22. päeval. Kõikidele patsientidele manustati uuringu vältel profülaktiliselt antikoagulante (madala molekulmassiga hepariin, varfariin, hepariin, atsetüülsalitsüülhape väikses annuses). Uuringu esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli progresseerumisvaba elulemus ( PFS). Uuringusse kaasati kokku 1623 patsienti, kellest 535 patsienti jagati juhuvalikuna Rd rühma, 541 patsienti Rd18-rühma ja 547 patsienti MPT-rühma. Patsientide demograafilised andmed ja haigusega seotud ravieelsed näitajad olid kõigis 3 rühmas hästi tasakaalus. Uuritavatel oli üldjuhul haigus kaugelearenenud staadiumis: kogu uuringu populatsioonist 41% oli haiguse III staadium ISS määratlus e põhjal, 9% oli raske neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens [CLcr] < 30 ml/min). Vanuse mediaan 3 rühmas oli 73 aastat. PFS, PFS2 ja üldise elulemuse uuendatud analüüsi tulemused andmete kogumise lõppkuupäevaga 3. märts 2014, kui kõikide elusolevate uuritavate mediaanne järelkontrolli kestus oli 45,5 kuud, on esitatud tabelis 9 . Tabel 9 . Kokkuvõte efektiivsuse üldandmetest Rd (N = 535) Rd18 (N = 541) MPT (N = 547) PFS uurija hinnangu põhjal (kuud) PFS mediaanne a kestus, kuudes (95% CI) b 26,0 (20,7; 29,7) 21,0 (19,7; 22,4) 21,9 (19,8; 23,9) HR (95% CI) c ; p-väärtus d Rd vs MPT 0,69 (0,59; 0,80); < 0,001 Rd vs Rd18 0,71 (0,61; 0,83); < 0,001 Rd18 vs MPT 0,99 (0,86; 1,14); 0,866 PFS2 e (kuud) PFS2 mediaanne a kestus, kuudes (95% CI) b 42,9 (38,1; 47,4) 40,0 (36,2; 44,2) 35,0 (30,4; 37,8) HR (95% CI) c ; p-väärtus d Rd vs MPT 0,74 (0,63; 0,86); < 0,001 Rd vs Rd18 0,92 (0,78; 1,08); 0,316 Rd18 vs MPT 0,80 (0,69; 0,93); 0,004 Üldine elulemus, (kuud) OS mediaanne a kestus kuudes (95% CI) b 58,9 (56,0; NE) 56,7 (50,1; NE) 48,5 (44,2; 52,0) HR (95% CI) c ; p-väärtus d Rd vs MPT 0,75 (0,62; 0,90); 0,002 Rd vs Rd18 0,91 (0,75; 1,09); 0,305 Rd18 vs MPT 0,83 (0,69; 0,99); 0,034 Järelkontroll (kuud) Mediaan f (min, max), kõik patsiendid 40,8 (0,0; 65,9) 40,1 (0,4; 65,7) 38,7 (0,0; 64,2) Müeloomi ravivastus g , n (%) CR 81 (15,1) 77 (14,2) 51 (9,3) VGPR 152 (28,4) 154 (28,5) 103 (18,8) PR 169 (31,6) 166 (30,7) 187 (34,2) Üldine ravivastus: CR, VGPR või PR 402 (75,1) 397 (73,4) 341 (62,3) Ravivastuse kestus (kuud) h Mediaan a (95% CI ) b 35,0 (27,9; 43,4) 22,1 (20,3; 24,0) 22,3 (20,2, 24,9) CI = usaldusintervall; CR = täielik ravivastus; d = väikeses annuses deksametasoon; HR = riskitiheduste suhe ; M = melfalaan; max = maksimaalne; min = minimaalne; NE = mittehinnatav; OS = üldine elulemus; P = prednisoon; PFS = progresseerumiseta elulemus; PR = osaline ravivastus; R = lenalidomiid; Rd = Rd manustamine kuni haiguse dokumenteeritud progresseerumiseni; Rd18 = Rd manustamine ≤ 18 tsüklit; T = talidomiid; VGPR = väga hea osaline ravivastus; vs = versus. a Mediaan põhineb hinnangul Kaplan-Meieri meetodil. b Mediaani 95% usaldusintervall. c Cox võrdeliste riskide mudeli põhjal, millega võrreldakse ravirühmadega seotud riske. d p-väärtus põhineb ravirühmade Kaplan-Meieri kõveral avalduvate erinevuste kihitamata logaritmilisel astaktestil. e Uurimuslik tulemusnäitaja (PFS2) . f Mediaanid on ühemõõtmelised statistilised andmed, tsenseerimisega kohandamata. g Uuringu ravifaasi kindlaksmääratud ravivastuse parim hinnang (vt iga ravivastuse kategooria määratlused. Andmete kogumise lõppkuupäev: 24.mai 2013) h Andmete kogumise lõppkuupäev: 24. mai 2013. Lenalidomiid kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga, millele jär gnes säilitusravi patsientidele, kellele siirdamine ei olnud näidustatud Lenalidomiidi ohutust ja efektiivsust hinnati 3 . faasi mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimemeetodil platseebokontrolliga, 3 rühmaga uuringus (MM-015) vähemalt 65-aastast el patsientidel, kelle seerumi kreatiniinitase oli < 2,5 mg/dl. Uuringus võrreldi kombinatsioonravi lenalidomiidi, melfalaani ja prednisooniga (MPR) koos järg n e va säilitusraviga lenalidomiidiga või ilma kuni haiguse progresserumiseni ning kombinatsioonra vi melfalaani ja prednisooniga maksimaalselt 9 tsüklit. Patsiendid jagati juhuvalikuna 3 ravirühma suhtega 1:1:1. Patsiendid kihitati juhuvaliku käigus vanuse (  75 vs > 75 aastat) ja staadiumi (I ja II vs III staadium ISS-määratluse alusel) järgi. Selles uuringus hinnati MPR-kombinatsioonravi (melfalaan 0,18 mg/kg suukaudselt korduvate 28 päevaste tsüklite 1. kuni 4. päeval; prednisoon 2 mg/kg suukaudselt korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 4. päeval ja lenalidomiid 10 mg ööpäevas suukaudselt kor duvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval) kasutamist induktsioonraviks kuni 9 tsükli jooksul. Patsiendid, kes läbisid 9 tsüklit või ei suutnud 9 tsüklit läbida talumatuse tõttu, jätkasid säilitusraviga, alustades lenalidomiidiga 10 mg suukaudselt kor duvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval kuni haiguse progresseerumiseni. Uuringu esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli progresseerumisvaba elulemus. Uuringusse kaasati kokku 459 patsienti, kellest 152 patsienti jagati juhuvalikuna MPR+R rühma, 153 patsienti MPR+p rühma ja 154 patsienti MPp+p rühma. Patsientide demograafilised andmed ja haigusega seotud ravieelsed näitajad olid kõigis 3 rühmas hästi tasakaalus; ligikaudu 50% igasse rühma kaasatud patsientidest olid järgmiste näitajatega: haiguse III staadium ISS määratluse alusel ja kreatiniini kliirens < 60 ml/min. Vanuse mediaan rühmades MPR+R ja MPR+p3 oli 71 aastat ja rühmas MPp+p 72 aastat. PFS, PFS2, üldise elulemuse analüüsi andmed kuni aprillini 2013 saadud andmete põhjal, kui kõikide elusolevate uuritavate mediaanne järelkontrolli aeg oli 62,4 kuud, on esitatud tabelis 10 . Tabel 10 . Kokkuvõte efektiivsuse üldandmetest MPR+R (N = 152) MPR+p (N = 153) MPp+p (N = 154) PFS uurijate hinnangu põhjal (kuud) PFS mediaanneª kestus kuudes (95% CI) 27,4 (21,3; 35,0) 14,3 (13,2; 15,7) 13,1 (12,0; 14,8) HR (95% CI); p-väärtus MPR+R vs MPp+p 0,37 (0,27; 0,50); < 0,001 MPR+R vs MPR+p 0,47 (0,35; 0,65); < 0,001 MPR+p vs MPp+p 0,78 (0,60;1,01); 0,059 PFS2 – (kuud) ¤ PFS2 mediaanneª kestus kuudes(95% CI) 39,7 (29,2; 48,4) 27,8 (23,1; 33,1) 28,8 (24,3; 33,8) HR (95% CI); p-väärtus MPR+R vs MPp+p 0,70 (0,54; 0,92); 0,009 MPR+R vs MPR+p 0,77 (0,59; 1,02); 0,065 MPR+p vs MPp+p 0,92 (0,71; 1,19); 0,051 Üldine elulemus (kuud) OS mediaanne a kestus kuudes (95% CI) 55,9 (49,1; 67,5) 51,9 (43,1; 60,6) 53,9 (47,3; 64,2) HR (95% CI); p-väärtus MPR+R vs MPp+p 0,95 (0,70; 1,29); 0,736 MPR+R vs MPR+p 0,88 (0,65; 1,20); 0,43 MPR+p vs MPp+p 1,07 (0,79; 1,45); 0,67 Järelkontroll (kuud) Mediaan (min, max): kõik patsiendid 48,4 (0,8; 73,8) 46,3 (0,5; 71,9) 50,4 (0,5; 73,3) Müeloomi ravivastus uurija hinnangu põhjal n (%) CR 30 (19,7) 17 (11,1) 9 (5,8) PR 90 (59,2) 99 (64,7) 75 (48,7) SD 24 (15,8) 31 (20,3) 63 (40,9) Ravivastus mittemääratav (NE) 8 (5,3) 4 (2,6) 7 (4,5) Ravivastuse (täielik+osaline) kestus uurija hinnangu põhjal (kuud) Mediaan a (95% CI) 26,5 (19,4; 35,8) 12,4 (11,2; 13,9) 12,0 (9,4; 14,5) CI = usaldusintervall; CR = täielik ravivastus; HR = riskitiheduste suhe; M = melfalaan; NE = mittehinnatav; OS = üldine elulemus; p = platseebo; P = prednisoon; PD = progresseeruv haigus; PR = osaline ravivastus; R = lenalidomiid; SD = stabiilne haigus . a Mediaan põhineb hinnangul Kaplan-Meieri meetodil. ¤ PFS2 (uurimuslik tulemusnäitaja) määratleti kõikide randomiseeritud patsientide (ravikavatsuslik populatsioon) puhul ajana randomiseerimisest kun i 3. valiku müeloomiravi (AMT) alustamiseni või surmani Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomi näidustust toetavad uuringud Avatud, randomiseeritud, mitmekeskuseline 3 . faasi uuring (ECOG E4A03) hõlmas 445 patsienti, kellel oli esmaselt diagnoositud hulgimüeloom; 222 patsienti jagati juhuvalikuna lenalidomiidi / väikeses annuses deksametasooni rühma ning 223 patsienti lenalidomiidi / tavaannuses deksametasooni rühma. Lenalidomiidi / tavaannuses deksametasooni rühma patsientidele manustati lenalidomiidi 25 mg ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1. kuni 21. päeval ja deksametasooni 40 mg ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1 kuni 4., 9. kuni 12. ja 17. kuni 20. päeval esimese n elja tsükli jooksul. Lenalidomiidi / väikeses annuses deksametasooni rühma patsientidele manustati lenalidomiidi 25 mg ööpäevas iga 28 päevase tsükli 1. kuni 21. päeval ja väikeses annuses deksametasooni 40 mg ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1., 8., 15. j a 22. päeval. Lenalidomiidi / väikeses annuses deksametasooni rühmas katkestati 20 patsiendil (9,1%) ravi vähemalt ühel korral, võrreldes 65 patsiendiga (29,3%) lenalidomiidi / tavaannuses deksametasooni rühmas. Esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga p atsientide populatsiooni järelanalüüsis pärast jälgimisperioodi mediaanse kestusega 72,3 nädalat täheldati lenalidomiidi / väikeses annuses deksametasooni rühmas väiksemat suremust, 6,8% (15/220) kui lenalidomiidi / tavaannuses deksametasooni rühmas, 1 9,3% (43/223). Pikema jälgimisperioodi korral kaldub lenalidomiidi / väikeses annuses deksametasooni üldise elulemuse kasu erinevus vähenema. Hulgimüeloom, mida on eelnevalt vähemalt üks kord ravitud Lenalidomiidi efektiivsust ja ohutust hinnati kahes 3 . faasi mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas ja platseebokontrolli ning paralleelgruppidega uuringus (MM-009 ja MM-010), kus varasemat ravi saanud hulgimüeloomiga patsientidele manustati kas lenalidomiidi ja deksametasooni kombinatsioonra vi või ainult deksametasooni. 353 patsiendist, keda raviti uuringutes MM-009 ja MM-010 lenalidomiidi / deksametasooniga, olid 45,6% 65-aastased või vanemad. Uuringutes MM-009 ja MM-010 hinnatud 704 patsiendist olid 44,6% 65-aastased või vanemad. Mõlemas uuringus võtsid lenalidomiidi/deksametasooni grupi (len/dex) patsiendid iga 28 päevase ravitsükli vältel 25 mg lenalidomiidi suukaudselt üks kord ööpäevas 1. kuni 21. päeval ja sarnase platseebokapsli üks kord ööpäevas 22. kuni 28. päeval. Platseebo/deksametasooni grupis (platseebo/dex) võtsid patsiendid igal 28-päevase ravitsükli päeval (1. kuni 28. päev) ühe platseebokapsli. Mõlema ravigrupi patsiendid võtsid 40 mg deksametasooni suukaudselt üks kord ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1. kuni 4., 9. kuni 12. ja 17. kuni 20. päeval esimese 4 ravitsükli jooksul. Pärast 4 ravitsüklit vähendati suukaudse deksametasooni annustamist, manustades 40 mg üks kord ööpäevas ainult iga 28 päevase tsükli 1. kuni 4. päeval. Mõlemas uuringus pidi ravi kestma k uni haiguse progresseerumiseni. Mõlemas uuringus oli annuste korrigeerimine lubatud vastavalt kliinilisele ja laboratoorsele leiule. Kummagi uuringu esmaseks efektiivsusenäitajaks oli haiguse progresseerumiseni ( time to progression , TTP) kulunud aeg. MM-0 09 uuringus hinnati kokku 353 patsienti, neist 177 len /de x grupis ja 176 platseebo/de x grupis. MM-010 uuringus hinnati kokku 351 patsienti, neist 176 len /de x grupis ja 175 platseebo/de x gr upis. Mõlemas uuringus olid len /de x grupi ja platseebo/de x grupi demograafilised ja haigustega seotud näitajad sarnased. Mõlema patsiendirühma vanuse mediaan oli 63 aastat, uuritavate sooline jaotus oli sarnane. ECOG ( Eas tern Cooperative Oncology Group ) sooritusvõime, samuti eelnevate ravikuuride arv ja tüüp oli mõlemal grupil sarnane. Mõlema uuringu eelplaneeritud vaheanalüüsid näitasid, et len / de x kombinatsioonravi oli peamise efektiivsusnäitaja, TTP (jälgimisperioodi kestuse mediaan 98,0 nädalat) suhtes statistiliselt oluliselt parem (p<0,00001) kui deksametasoon eraldi. Samuti olid mõlemas uuringus täieliku ravivastuse ja üldise ravivastuse määra d len /de x grupis oluliselt kõrgemad kui platseebo /dex grupis. Nende analüüside tulemused viisid hiljem mõlema uuringu lahtipitseerimisele, et võimaldada platseebo/de x grupi patsientidele ravi len / de x kombinatsi ooniga. Tehti pikendatud jälgimisperioodi efektiivsuse analüüs, milles jälgimisperioodi mediaan oli 130,7 nädalat. Tabelis 11 on kokku võetud uuringute MM-009 ja MM-010 jälgimisperioodi ef ektiivsuse analüüside koondtulemused. Selles pikaajalises uuringujärgses koondanalüüsis oli len /de x grupi (n = 353) TTP mediaan 60,1 nädalat (95% CI: 44,3; 73,1) ja platseebo/de x grupis (n = 351) 20,1 nädalat (95% CI: 17, 7; 20,3). Progresseerumisvaba elulemusaja mediaan oli len /de x ravitud patsientidel 48,1 nädalat (95% CI: 36,4; 62,1) ja platseebo/de x ravitud patsientidel 20,0 nädalat (95% CI: 16,1; 20,1). Ravikestuse mediaan oli len /de x grupis 44,0 nädalat (miinimum: 0,1, maksimum: 254,9) ja platseebo/de x grupis 23,1 nädalat (miinimum: 0,3, maksimum: 238,1). Täieliku ravivastuse (CR), osalise ravivastuse (PR) ja üldise ravivastuse (CR+PR) määrad on mõ lemas uuringus len /de x grupis oluliselt kõrgemad kui platseebo /dex grupis. Uuringute pikaajalise jälgimisperioodi koondandmete järgi on üldise elulemuse mediaan len /de x grupis 164,3 nädalat (95% CI: 145,1, 192,6) võrreldes 136,4 nädalaga (95% CI: 113,1, 161,7) platseebo/de x grupis. Vaata mata sellele, et 170 patsienti 351-st, kes varem kuulusid platseebo/de x gruppi, hakkasid pärast haiguse progresseerumist või uuringu lahtipitseerimist saama ravi lenalidomiidiga, näitas üldise elulemuse koondanalüüs, et len /de x korral on elulemuse näitajad oluliselt paremad kui platseebo/de x korral ( HR = 0,833, 95% CI = [0,687; 1,009], p = 0,045). Tabel 11 . Efektiivsusanalüüsi tulemuste kokkuvõte pikaajalise jälgimisperioodi lõpuks – uuringute MM-009 ja MM-010 koondandmed (vastavalt 23. juuliks 2008 ja 2. märtsiks 2008) Tulemus näitaja len/dex (n=353) platseebo/dex (n=351) Aeg sündmuseni HR [95% C I], p-väärtus a A eg progresseerumiseni ; mediaan [95% CI], nädala d 60,1 [44,3; 73,1] 20,1 [17,7; 20,3] 0,350 [0,287; 0,426], p < 0,001 Progresseerumisvaba elulemus ; mediaan [95% CI], nädala d 48,1 [36,4; 62,1] 20,0 [16,1; 20,1] 0,393 [0,326; 0,473], p < 0,001 Üldi n e elulemus ; mediaan [95% CI], nädala d 1 aasta üldise elulemuse määr 164,3 [145,1; 192,6] 82% 136,4 [113,1; 161,7] 75% 0,833 [0,687; 1,009], p = 0,045 Ravivastuse määr Võimaluste suhe [95% C I], p-väärtus b Üldine ravivastus [n, %] Täielik ravivastus [n, %] 212 (60,1) 58 (16,4) 75 (21,4) 11 (3,1) 5,53 [3,97; 7,71], p < 0,001 6,08 [3,13; 11,80], p < 0,001 a : Kahesuunaline logaritmiline astaktest ravirühmade elulemusaja kõverate võrdlemiseks . b : Kahesuunaline pidevkorrektsiooniga hii-ruut test . Follikulaarne lümfoom AUGMENT - CC-5013-NHL-007 Lenalidomiidi efektiivsust ja ohutust kasutamisel kombinatsioonis rituksimabiga võrreldes rituksimabi kasutamisega koos platseeboga hinnati retsidiveerunud/refraktoorse indolentse mitte-Hodgkini lümfoomiga, sealhulgas follikulaarse lümfoomiga patsientidel 3. faasi mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas kontrollrühmaga uuringus (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT]). Kokku 358 patsienti, kes o lid vähemalt 18 aasta vanused ja kellel oli uurija või kohaliku patoloogi hinnangul histoloogiliselt kinnitatud marginaaltsooni lümfoom või 1., 2. või 3a ast m e follikulaarne lümfoom (CD20+ vooltsütomeetria või histokeemilise analüüsiga), randomiseeriti suh tega 1:1. Uuringus osalejaid oli varem ravitud vähemalt ühe süsteemse keemiaravi, immuunravi või kemoimmuunraviga. Lenalidomiidi manustati korduvate 28-päevaste tsüklite esimese 21 päeva jooksul suu kaudu 20 mg üks kord ööpäevas 12 tsükli jooksul või kun i vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Rituksimabi annus oli 1. tsüklis (1., 8., 15. ja 22. päeval) 375 mg/m 2 üks kord nädalas ja 2. kuni 5. tsüklis iga 28-päevase tsükli 1. päeval. Kõik rituksimabi annused arvutati patsiendi keha pindala põhjal, kasutades patsiendi tegelikku kehakaalu. Demograafilised ja haigusega seotud näitajad algtasemel olid 2 ravirühmas sarnased. Uuringu esmane eesmärk oli võrrelda lenalidomiidi efektiivsust kasutamisel kombinatsioonis rituksimabiga võrreldes rituksimabi ka sutamisega koos platseeboga uuringus osalejatel, kellel oli retsidiveerunud/refraktoorne 1., 2. või 3a astme follikulaarne lümfoom või marginaaltsooni lümfoom. Efektiivsuse kindlaksmääramisel oli esmaseks tulemusnäitajaks progresseerumisvaba elulemus, mida sõltumatu hindamiskomitee hindas 2007. aasta rahvusvahelise töörühma ( International Working Group , IWG) kriteeriumite põhjal, kuid ilma positronemissioontomograafiata (PET). Selle uuringu teisesteks eesmärkideks oli võrrelda lenalidomiidi ohutust kasutamisel kombinatsioonis rituksimabiga võrreldes rituksimabi kasutamisega koos platseeboga. Samuti võrrelda rituksimabi ja lenalidomiidi kombinatsiooni efektiivsust rituksimabi koos platseeboga kasutamise efektiivsusega, kasutades järgmisi teisi efektii vsuse parameetreid: ravivastuse üldine esinemissagedus ( overall response rate , ORR), täieliku ravivastuse ( complete response , CR) esinemissagedus ja ravivastuse kestus ( duration of response , DoR) IWG 2007 järgi ilma PET-ita ning üldine elulemus ( overall s urvival , OS). Üldises populatsioonis, sealhulgas follikulaarse lümfoomi ja marginaaltsooniga lümfoomiga patsientidel saadud tulemused näitasid, et mediaanse järelkontrolli kestusega 28,3°kuud saavutati uuringu esmane tulemusnäitaja, progresseerumisvaba el ulemus, riskitiheduste suhtega (HR) (95% CI ) 0,45 (0,33; 0,61) p-väärtus < 0,0001. Efektiivsusega seotud tulemused follikulaarse lümfoomiga populatsioonil on esitatud tabelis 12. Tabel 12. Follikularse lümfoomi efektiivsuseandmete kok kuvõte – uuring CC-5013-NHL-007 Follikulaarne lümfoom (N = 295) Lenalidomiid ja rituksimab (N = 147) Platseebo ja rituksimab (N = 148) P F S (EMA tsenseerimisreeglid) Mediaanne PFS a (95% CI ) (kuudes) 39,4 (25,1; NE ) 13,8 (11,2; 16,0) H R [95% CI ] 0,40 (0,29; 0, 55) b p-väärtus < 0,0001 c Objektiivne ravivastus d ( CR + PR ), n (%) ( IRC , 2007 IWG RC ) 95% CI f 118 (80,3) (72,9; 86,4) 82 (55,4) (47,0; 63,6) Täielik ravivastus d , n (%) ( IRC , 2007 IWG RC ) 95% CI f 51 (34,7) (27,0; 43,0) 29 (19,6) (13,5; 26,9) Ravivastuse kestus d (mediaan) (kuudes) 95% CI a 36,6 (24,9; NE ) 15,5 (11,2; 25,0) Üldine elulemus d,e (OS) OS esinemissagedus 2 aasta täitumisel % 139 (94,8) (89,5; 97,5) 127 (85,8) (78,5; 90,7) H R [95% CI ] 0,45 (0,22, 0, 92) b Järelkontroll Järelkontrolli kestuse mediaan ( min , max) (kuudes) 29,2 (0,5; 50,9) 27,9 (0,6; 50,9) CI = usaldusintervall; CR = täielik ravivastus; HR = riskitiheduste suhe; IRC = sõltumatu hindamiskomisjon; IWGRC = rahvusvahelise töörühma ravivastuse kriteeriumid; NE = mittehinnatav; OS = üldine elulemus; PFS = progresseerumisvaba elulemus; PR = osaline ravivastus. ª Hinnanguline mediaan Kaplan-Meieri analüüsi põhjal . b Riskisuhet ja selle usaldusvahemikku hinnati stratifitseerimata Coxi võrdeliste riskide mudeli põhjal. c p-väärtus logaritmilise astaktesti järgi . d Teiseseid ja uurimuslikke tulemusnäitajaid ei ole α -tasandil kontrollitud . e Mediaanse järelkontrolli ajal , milles kestus oli 28,6 kuud, esines R 2 -rühmas 11 surmajuhtumit ja kontrollrühmas 24 surmajuhtumit. f Täpne usaldusvahemik binomiaalseks jaotuseks. Follikulaarne lümfoom rituksimabi suhtes refraktoorsetel patsientidel MAGNIFY - CC-5013-NHL-008 Algsesse raviperioodi, milles manustati 12 tsüklit lenalidomiidi koos rituksimabiga, kaasati kokku 232 uuringus osalejat, kes olid vähemalt 18-aastased ja kellel oli uurija või kohaliku patoloogi hinnangul histoloogiliselt kinnitatud follikulaarne lümfoom (1., 2., 3a või marginaaltsooni lümfoom). Uuringus osalejad, kellel saavutati induktsioonravi lõpuks täielik ravivastus / täielik kinnitamata ravivastus, osaline ravivastus või stabiilne haigus, randomiseeriti säilitusravi perioodi. Kõik uuringus osalejad pidid olema saanud vähemalt ühel korral süsteemset lümfoomi ravi. Erinevalt uuringust NHL- 007 osales uuringus NHL-008 patsiente, kes olid rituksimabi suhtes refraktoorsed (6 kuu jooksul alates ravist rituksimabiga ravivastus puudus või tekkis retsidiiv või refraktoorsed kahe ravi, nii rituksimabi kui ka keemiaravi suhtes). Induktsioonravi perioodil manustati lenalidomiidi 20 mg korduvate 28-päevaste tsüklite 1. kuni 21. päeval kuni 12 tsüklit või kuni vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni võ i nõusoleku tagasivõtmiseni või haiguse progresseerumiseni. Rituksimabi annus oli 375 mg/m 2 1. tsüklis üks kord nädalas (1., 8., 15. ja 22. päeval) ja teiste 28-päevaste tsüklite (3., 5., 7., 9. ja 11. tsükkel) 1. päeval kuni 12 ravitsükli täitumiseni. Kõi k rituksimabi annused arvutati patsiendi kehapindala ja tegeliku kehakaalu alusel. Esitatud andmd põhinevad vaheanalüüsil, milles keskenduti ühe ravirühmaga induktsioonravi perioodile. Efektiivsus määrati kindlaks ravivastuse üldise esinemissageduse põhja l, kasutades esmase tulemusnäitajana parimat ravivastust ja lähtudes muudetud 1999. aasta rahvusvahelise töörühma ravivastuse kriteeriumitest ( International Working Group Response Criteria , IWGRC). Teisene eesmärk oli hinnata teisi efektiivsuse parameetrei d, nagu ravivastuse kestus. Tabel 13. Üldiste efektiivsuse andmete kokkuvõte (induktsioonravi periood) – uuring CC-5013- NHL-008 Kõik uuringus osalejad Follikulaarse lümfoomiga uuringus osalejad Kokku N = 187 a Rituksimabi suhtes refraktoorsed: jah N = 77 Rituksimabi suhtes refraktooorsed: ei N = 110 Kokku N = 148 Rituksimabi suhtes refraktoorsed: jah N = 60 Rituksimabi suhtes refraktoorsed: ei N = 88 ORR, n (%) (CR+Cru+PR) 127 (67,9) 45 (58,4) 82 (75,2) 104 (70,3) 35 (58,3) 69 (79,3) CRR, n (%) (CR+Cru) 79 (42,2) 27 (35,1) 52 (47,7) 62 (41,9) 20 (33,3) 42 (48,3) Ravivastusega osalejate arv N = 127 N = 45 N = 82 N = 104 N = 35 N = 69 Uuringus osalejate % DoR b ≥ 6 kuud (95% CI ) c 93,0 (85,1 ; 96,8) 90,4 (73,0; 96,8) 94,5 (83,9; 98,2) 94,3 (85,5, 97,9) 96,0 (74,8; 99,4) 93,5 (81,0; 97,9) Uuringus osalejate % DoR b ≥ 12 kuud (95% CI ) c 79,1 (67,4; 87,0) 73,3 (51,2; 86,6) 82,4 (67,5; 90,9) 79,5 (65,5; 88,3) 73,9 (43,0; 89,8) 81,7 (64,8; 91,0) CI = usaldusintervall; CR = täielik ravivastus; CRu = täielik kinnitamata ravivastus; DoR = ravivastuse kestus; ORR = ravivastuse üldine esinemissagedus; PR= osaline ravivastus. a Selle uuringu esmase analüüsi populatsioon on induktsioonravi hinnatava efektiivsusega ( induction efficacy evaluable , IEE) populatsioon. b Ravivastuse kestust määratletakse ajani (kuudes) algsest ravivastusest (vähemalt osaline ravivastus) kuni haiguse dokumenteeritud progresseerumiseni või surmani, ükskõik kumb juhtub varem. c Kaplani-Meieri meetodil saadud statistilised andmed. 95% usaldusvahemik põhineb Greenwoodi võrrandil. Märkused. Seda analüüsi tehakse ainult uuringus osalejate kohta, kes on saavutanud pärast induktsioonravi esimest annust ja enne säilitusravi perioodi ja enne edasist lümfoomiravi induktsioonperioodil osalise võ i parema ravivastuse. Osakaal põhineb ravivastusega osalejate üldarvul. Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta tulenevalt ravimi spetsifiilisusest esitama lenalidomiidiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta B-küpserakuliste kasvajatega seisundite näidustusel (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2). 5.2 Farmakokin eetilised omadused Lenalidomiidil on asümmeetriline süsinikuaatom, mistõttu see võib esineda optiliselt aktiivsete S(-) ja R(+)-vormidena. Lenalidomiidi toodetakse ratseemilise seguna. Lenalidomiid on üldiselt lahustuvam orgaanilistes lahustites, kuid on suurima lahustuvusega 0,1N HCl lahuses. Imendumine Lenalidomiid imendub suukaudsel manustamisel tühja kõhuga tervetele vabatahtlikele kiiresti, saavutades maksimaalse plasmakontsentratsiooni 0,5 kuni 2 manustamisjärgse tunni jooksul. Nii tervetel vabataht likel kui ka patsientidel suurenevad maksimaalne kontsentratsioon (C max ) ja kontsentratsiooni ajakõvera alune pindala (AUC) proportsionaalselt annusega. Korduv manustamine ei põhjusta märkimisväärset ravimi kuhjumist. Plasmas on lenalidomiidi S- ja R- enantiomeeride biosaadavus ligikaudu vastavalt 56% ja 44%. Manustamine tervetele vabatahtlikele koos suure rasvasisaldusega ja kõrge kalorsusega toidukorraga vähendab ravimi imendumist, selle tulemusena väheneb AUC 20% ja C max 50%. Peamistes müügiloa taotlemiseks tehtud uuringutes lenalidomiidi efektiivsuse ja ohutuse kindlakstegemiseks hulgimüeloomi ja müelodüsplastiliste sündroomide ravis manustati ravimit siiski toiduko rdadest sõltumatult. Seega võib lenalidomiidi manustada koos toiduga või ilma. Jaotumine In vitro on leitud, et ( 14 C)-lenalidomiidi seondumine plasmavalkudega on nõrk: keskmine seonduvus plasmavalkudega on hulgimüeloomiga patsientidel 23% ja tervetel vaba tahtlikel 29%. Lenalidomiidi leidub inimese spermas (< 0,01% annusest) 25 mg ööpäevas manustamise järgselt ning tervete uuringus osalejate spermas see ei olnud määratav 3 päeva pärast ravimi kasutamise lõpetamist (vt lõik 4.4). Biotransformatsioon ja er itumine Inimese in vitro metabolismiuuringute tulemused näitavad, et lenalidomiid ei metaboliseeru tsütokroom P450 ensüümide toimel, mis viitab, et lenalidomiidi manustamisel koos tsütokroom P450 ensüüme inhibeerivate ravimitega ei teki inimesel tõenäolise lt ravimite metaboolseid koostoimeid. In vitro uuringutes on näidatud, et lenalidomiidil puudub pärssiv toime CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A või UGT1A1 suhtes. Seetõttu ei põhjusta lenalidomiidi manustamine koos nende ensüümide substraatide ga tõenäoliselt kliiniliselt olulisi ravimite koostoimeid. In vitro uuringud viitavad, et lenalidomiid ei ole substraadiks inimese rinnavähi resistentsusvalgule (BCRP), multiravimresistentsusvalgu (MRP) transporteritele MRP1, MRP2 või MRP3, orgaaniliste a nioonide transporteritele (OAT) OAT1 ja OAT3, orgaanilisi anioone transportivale polüpeptiidile 1B1 (OATP1B1), orgaaniliste katioonide transporteritele (OCT) OCT1 ja OCT2, ravimeid ja toksiine väljutavale valgule (MATE) MATE1 ja orgaaniliste katioonide uud setele transporteritele (OCTN) OCTN1 ja OCTN2. In vitro uuringud näitavad, et lenalidomiidil ei ole pärssivat toimet inimese sapisoolade väljutuspumbale (BSEP), BCRP-le, MRP2-le, OAT1-le, OAT3-le, OATP1B1-le, OATP1B3-le ja OCT2-le. Enamus lenalidomiidist eritub neerude kaudu. Renaalse ekskretsiooni osa täiskliirensist oli normaalse neerufunktsiooniga isikutel 90% ning 4% lenalidomiidist eritus väljaheitega. Lenalidomiid metaboliseerub vähe, sest 82% annusest eritub uriiniga muutumatul kujul. Hüdroksülena lidomiid ja N-atsetüül-lenalidomiid moodustavad vastavalt 4,59% ja 1,83% eritunud annusest. Lenalidomiidi eritumine neerude kaudu ületab glomerulaarfiltratsiooni kiirust ning seetõttu on vähemalt osaliselt tegemist aktiivse eritumisega. Annuste puhul 5 kuni 25 mg ööpäevas on tervetel vabatahtlikel poolväärtusaeg plasmas ligikaudu 3 tundi ja hulgimüeloomiga patsientidel vahemikus 3 kuni 5 tundi. Eakad Lenalidomiidi faramakok ineetika hindamiseks eakatel ei ole spetsiaalseid uuringuid tehtud. Populatsiooni farmakokineetika analüüsid hõlmasid patsiente vanuses 39 kuni 85 aastat ja näitasid, et vanus ei mõjuta lenalidomiidi kliirensit (kontsentratsiooni vereplasmas). Eakatel on s uurema tõenäosusega neerutalitlus vähenenud, mistõttu tuleb annuse valimisel olla ettevaatlik, samuti on soovitatav jälgida neerufunktsiooni. Neerukahjustus Lenalidomiidi farmakokineetikat uuriti mittepahaloomulistest seisunditest põhjustatud neerukahjust usega isikutel. Selles uuringus kasutati neerufunktsiooni määratlemiseks kaht meetodit: uriiniga erituva kreatiniini mõõtmine 24 tunni jooksul ja kreatiniini kliirensi hindamine Cockrofti Gaulti valemiga. Tulemused näitavad, et neerufunktsiooni vähenemisel (< 50 ml/min) väheneb proportsionaalselt ka lenalidomiidi kliirens, mille tulemuseks on AUC tõus. AUC suurenes mõõduka neerukahjustusega, raske neerukahjustusega ja lõppstaadiumis neeruhaigusega uuritavatel vastavalt ligikaudu 2,5; 4 ja 5 korda, võrreldes rühmaga, kuhu kuulusid normaalse neerufunktsiooniga ja kerge neerukahjustusega uuritavad. Lenalidomiidi poolväärtusaeg pikenes ligikaudu 3,5 tunnilt (uuritavad kreatiniini kliirensiga > 50 ml/min) enam kui 9 tunnile vähenenud neerufunktsiooniga (< 50 ml/m in) uuritavatel. Sellele vaatamata ei mõjutanud neerukahjustus lenalidomiidi suukaudset imendumist. Tervete uuritavate ja neerukahjustusega patsientide C max oli sarnane. Ühe 4-tunnise dialüüsi käigus väljus ligikaudu 30% organismis sisalduvast ravimist. An nuse soovitatavat korrigeerimist neerukahjustusega patsientidel on kirjeldatud lõigus 4.2. Maksakahjustus Populatsiooni farmakokineetika analüüsid hõlmasid kerge maksakahjustusega patsiente (N = 16, üldbilirubiin > 1 kuni ≤ 1,5 x normi ülemine piir või AS AT > normi ülemine piir) ja näitavad, et kerge maksakahjustus ei mõjuta lenalidomiidi kliirensit (kontsentratsiooni vereplasmas). Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Teised kehaomased tegurid Populatsiooni farmakokineetika analüüsid näitavad, et kehakaal (33…135 kg), sugu, rass ja hematoloogilise pahaloomulise kasvaja tüüp (hulgimüeloom ) ei mõjuta lenalidomiidi kliirensit täiskasvanud patsientidel kliin iliselt olulisel määral. 5.3 Prekliinilised ohutusandmed Embrüo/loote arengu uuring viidi läbi ahvidega, kellele manustati lenalidomiidi annustes alates 0,5 kuni 4 mg/kg ööpäevas. Selle uuringu tulemused näitavad, et lenalidomiid põhjustas väliseid väär arendeid, sh läbimatu pärak ning üla- ja alajäsemete väärarendid (kõverdunud, lühenenud, väärarendiga, väärpöördunud ja/või puuduvad jäsemeosad, liigsed ja/või ülearused sõrmed või varbad) nende emaste ahvide järglastel, kes said seda toimeainet tiinuse aj al. Üksikutel loodetel täheldati ka mitmesuguseid vistseraalseid toimeid (värvimuutus, punetavad kolded eri elunditel, väike värvitu mass atrioventrikulaarse klapi kohal, väike sapipõis, diafragma väärarend). Lenalidomiid võib põhjustada ägedat toksilisu st; närilistel oli minimaalne surmav annus suukaudsel manustamisel > 2000 mg/kg ööpäevas. Ravimi korduv suukaudne manustamine rottidele annustes 75, 150 ja 300 mg/kg ööpäevas kuni 26 nädala jooksul põhjustas pöörduva ja raviga seotud neeruvaagna mineralisa tsiooni kõigi 3 annuse korral, muutus oli märgatavam emasloomadel. Kõrvaltoimetevaba annus ( no observed adverse effect level, NOAEL) jäi alla 75 mg/kg ööpäevas ning ületab ligikaudu 25 kordselt AUC väärtustel põhineva ööpäevase ekspositsiooni inimesel. Ahv idele 4 ja 6 mg/kg ööpäevas korduval suukaudsel manustamisel kuni 20 nädala jooksul täheldati suremust ja olulist toksilisust (märkimisväärne keha kaalu langus, erütrotsüütide, leukotsüütide ja trombotsüütide arvu langus, mitme organi verejooks, mao-sooletr akti põletik, lümfoidkoe ja luuüdi atroofia). Ravimi korduval suukaudsel manustamisel ahvidele annuses 1 ja 2 mg/kg ööpäevas kuni 1 aasta jooksul põhjustas pöörduvaid muutusi luuüdi rakustruktuuris, müeloidsete/erütroidsete rakkude suhte kerget langust ja tüümuse atroofiat. Annuse 1 mg/kg ööpäevas korral, mis vastab AUC võrdluste põhjal ligikaudu samale annusele inimesel, täheldati vere valgeliblede hulga kerget supressiooni. In vitro (bakteriaalne mutatsioon, inimese lümfotsüüdid, hiire lümfoom, süüria ha mstri embrüorakkude transformatsioon) ja in vivo (roti mikrotuum) mutageensuse uuringud ei ole näidanud ravimiga seotud toimeid ei geeni ega ka kromosoomi tasemel. Kartsinogeensuse uuringuid lenalidomiidiga läbi viidud ei ole. Arengutoksilisuse uuringud o n eelnevalt läbi viidud küülikutel. Nendes uuringutes manustati küülikutele suukaudselt 3, 10 ja 20 mg/kg ööpäevas. Kopsu kesksagara puudumist täheldati annusest sõltuvalt nii 10 kui ka 20 mg/kg ööpäevas korral , neerude lokalisatsiooni muutust tähe ldati 20 mg/kg ööpäevas korral . Kuigi nimetatud toimeid täheldati emaslooma toksilisuse tasemel, võivad need olla seotud ka otsese toimega. Annuste 10 ja 20 mg/kg ööpäevas korral täheldati loodetel pehmekoe- ja skeletivariatsioone. 6. FARMATSEUTILISED ANDMED 6.1 Abiainete loetelu Kapsli sisu Laktoos Mikrokristalliline tselluloos (E460(i)) Naatriumkroskarmelloos (E468) Magneesiumstearaat (E470b) Kapsli kest Želatiin T itaandioksiid (E171) Ainult 10 mg, 15 mg: indigokarmiin (E132) Ainult 10 mg: kollane raudoksiid (E172) Trükivärv Šellak (E904) Propüleenglükool (E1520) Must raudoksiid (E172) Kaaliumhüdroksiid (E525) 6.2 Sobimatus Ei kohaldata. 6.3 Kõlblikkusaeg 3 aastat. 6.4 Säilitamise eritingimused See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Pakendi iseloomustus ja sisu oPA/Al/PVC/Al blistrid . Pakend sisaldab 7, 14, 21, 28 või 42 kapslit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil. Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks Kapsleid ei tohi avada ega purustada. Kui lenalidomiidi pulbrit satub nahale, tuleb nahapiirkonda kohe hoolikalt pesta seebi ja veega. Lenalidomiidi sattumisel limaskestadele tuleb neid hoolikalt veega loputad a. Tervishoiutöötajad ja hooldajad peavad blistri või kapsli käsitsemisel kandma ühekordselt kasutatavaid kindaid. Pärast käsitsemist tuleb kindad nahaga kokkupuute vältimiseks ettevaatlikult eemaldada, panna suletavasse polüetüleenist kilekotti ja hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Seejärel tuleb käsi korralikult pesta seebi ja veega. Rasedad või naised, kes arvavad, et võivad olla rasedad, ei tohi blistrit või kapslit käsitseda (vt lõik 4.4). Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb tagastada apteeki ohutuks hävitamiseks vastavalt kohalikele nõuetele. 7. MÜÜGILOA HOIDJA Auxilia Pharma OÜ Salme 33 50106 Tartu Eesti 8. MÜÜGILOA NUMBRID 5 mg: 974018 10 mg: 974118 15 mg: 974218 25 mg: 974318 9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 30.10.2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 03.04.2023 10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV Aprill 2023 Pakendi infoleht: teave patsiendile Lenalidomide Auxilia 5 mg kõvakapslid Lenalidomide Auxilia 10 mg kõvakapslid Lenalidomide Auxilia 15 mg kõvakapslid Lenalidomide Auxilia 25 mg kõvakapslid l enalidomiid Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda. Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased. Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4. Infolehe sisukord Mis ravim on Lenalidomide Auxilia ja milleks seda kasutatakse Mida on vaja teada enne Lenalidomide Auxilia kasutamist Kuidas Lenalidomide Auxilia’t võtta Võimalikud kõrvaltoimed Kuidas Lenalidomide Auxilia’t säilitada Pakendi sisu ja muu teave Mis ravim on Lenalidomide Auxilia ja milleks seda kasutatakse Lenalidomide Auxilia sisaldab toimeainena lenalidomiidi . See ravim kuulub ravimite rühma, mis mõjutavad teie immuunsüsteemi toimimist. Lenalidomide Auxilia’ ga ravitakse täiskasvanutel järgmisi haigusi: hulgimüeloom; follikulaarne lümfoom. Hulgimüeloom Hulgimüeloom on vähivorm, mis kahjustab teatavat tüüpi vere valgeliblesid, mida nimetatakse plasmarakkudeks. Need rakud kogunevad luuüdisse ja hakkavad piiramatult jagunema. See võib kahjustada luid ja neere. Hulgimüeloom ei ole üldjuhul ravitav. Selle nähte ja sümptomeid on siiski võimalik tunduvalt vähendada või need võivad teatavaks ajaks kaduda. Seda nimetatakse ravivastuseks. Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom – patsiendid, kellele on tehtud luuüdi siirdamine Lenalidomide Auxilia’t kasutatakse üksikravimina säilitusravis pärast luuüdi siirdamise järgset piisavat paranemist. Esmaselt diagnoositud hulgimüeloom – patsiendid, kellele ei saa luuüdi siirdamist teha Lenalidomide Auxilia’t kasutatakse koos teiste ravimitega . Need võivad olla : kasvajavastane keemiaravim bortesomiib ; põletikuvastane ravim deksametasoon , kasvajavastane keemiaravim melfalaan ja immuunsust pärssiv ravim prednisoon . Te kasutate neid teisi ravimeid ravi algul ja jätkate siis ravi ainult Lenalidomide Auxilia’ga . Kui te olete 75-aastane või vanem või teil on mõõdukas või raske neeruhaigus – arst kontrollib teid enne ravi alustamist hoolikalt. Hulgimüeloom – patsiendid, keda on eelnevalt ravitud Lenalidomide Auxilia’t võetakse koos põletikuvastase ravimi deksametasooniga . Lenalidomide Auxilia võib peatada hulgimüeloomi nähtude ja sümptomite süvenemise. On leitud, et see lükkab edasi hulgimüeloomi taasägenemist pärast ravi. Follikulaarne lümfoom Follikulaarne lümfoom on aeglaselt arenev vähk, mis kahjusta b B- lümfotsüüte . Need on teatavat tüüpi vere valgelibled, mis aitavad teie kehal infektsioonidega võidelda. Kui teil on follikulaarne lümfoom, võib teie verre, luuüdisse, lümfisõlmedesse ja põrna koguneda liiga palju neid B- lümfotsüüte . Lenalidomide Auxilia ’ t võetakse koos teise ravimi, rituksimabiga , varem ravitud follikulaarse lümfoomi ga täiskasvanud patsientide raviks. Kuidas Lenalidomide Auxilia toimib Lenalidomide Auxilia toime seisneb immuunsüsteemi mõjutamises ja vähi otseses ründamises. See toimib mitmel viisil: peatades vähirakkude arengu; peatades veresoonte kasvamise kasvajakoes; stimuleerides osa immuunsüsteemist ründama vähirakke. Mida on vaja teada enne Lenalidomide Auxilia kasutamist Enne ravi alustamist Lenalidomide Auxilia ’ ga lugege läbi kõikide Lenalidomide Auxilia ’ ga koos kasutatavate ravimite pakendi infolehed. Lenalidomide Auxilia’t ei tohi võtta kui te olete rase, arvate et võite rase olla, või planeerite rasestuda, sest Lenalidomide Auxilia on sündimata lapsele eeldatavalt kahjulik (vt lõik 2, „Rasedus, imetamine ja rasestumisvastased vahendid – teave naistele ja meestele”). kui te olete võimeli ne rasestuma, v.a juhul, kui järgite kõiki vajalikke meetmeid rasestumise vältimiseks (vt lõik 2, „Rasedus, imetamine ja rasestumisvastased vahendid – teave naistele ja meestele”). Kui te olete võimeline rasestuma, märgib teie arst ravimi igal väljakirjuta misel üles, et vajalikud meetmed on tarvitusele võetud ja annab teile selle kinnituse. kui olete lenalidomiidi või selle ravimi mis tahes koostisosa (l oetletud lõigus 6) suhtes allergiline . Kui te arvate, et võite olla allergiline, pöörduge nõu saamiseks oma arsti poole. Kui ükskõik milline nendest punktidest puudutab teid, ärge kasutage Lenalidomide Auxilia’t . Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arstiga. Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Lenalidomide Auxilia võtmist pidage nõu oma arsti , apteekri või meditsiiniõega : kui teil on varem olnud verehüübeid ( trombe ) – teil on suurem oht trombide tekkeks veenides ja arterites ravi ajal; kui teil on infektsiooninähud, näiteks köha või palavik; kui teil on või on kunagi olnud viirusnakkus, eelkõige B-hepatiidi, vöötohatise, inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) nak kus. Kahtluse korral pidage nõu oma arstiga. Ravi Lenalidomide Auxilia’ga võib viirust kandvatel patsientidel põhjustada viiruse taasaktiveerumise . Selle tagajärjel nakkus kordub. Teie arst peab kontrollima, kas te olete kunagi nakatunud B-hepatiiti ; kui teil on neeruhaigus – arst võib kohandada teie Lenalidomide Auxilia annust; kui teil on olnud südameinfarkt, on kunagi olnud veresoone tromb või kui te suitsetate, teil on kõrge vererõhk või kõrge kolesteroolitase; kui teil on tekkinud allergiline reaktsioon talidomiidi (samuti hulgimüeloomi raviks kasutatav ravim) kasutamise ajal, näiteks lööve, kihelus, turse, pearinglus või hingamisraskused; kui teil on varem esinenud kombinatsioon mõnest järgnevast sümptomist: laialdaselt levinud lööve, punetav nahk, kõrge kehatemperatuur , gripilaadsed sümptomid, maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, v ereanalüüsi kõrvalekalded ( eosinofiilia ), suurenenud lünfisõlmed – need on raske nahareaktsiooni , mida nimetatakse ravimreaktsiooniks koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ( ehk DRESS sündroom ) või ravimi ülitundlikkusreaktsioon , tunnused ( vt ka lõik 4 „Võimalikud kõrvaltoimed”). Öelge arstile, apteekrile või meditsiiniõele, kui mõni eeltoodud hoiatus puudutab teid. Teatage oma arstile või meditsiiniõele kohe, kui teil tekib ükskõik millal ravi ajal või pärast ravi mõni järgmistest nähtudest: nägemise ähmastumine, nägemiskaotus või kahelinägemine, kõnehäired, nõrkus kätes või jalgades , kõndimis- või tasakaaluhäired, püsiv tuimus, tundlikkuse vähenemine või kadumine, mälukaotus või segasusseisund. Need kõik võivad olla raske ja potentsiaal selt surmaga lõppeva ajuhaiguse, progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) sümptomid. Kui teil esines neid sümptomeid juba enne ravi alustamist lenalidomiidiga , teatage arstile nende sümptomite mis tahes muutustest. õhupuudus, väsimus, pearinglus, valu rinnus, südametegevuse kiirenemine või säärte või pahkluupiirkonna turse. Need võivad olla tõsise haigusseisundi – pulmonaalse hüpertensiooni – sümptomid (vt lõik 4). Analüüsid ja kontrollid Enne ja pärast ravi Lenalidomide Auxilia’ga tuleb teil korrapäraselt teha vereanalüüse . See on vajalik , sest Lenalidomide Auxilia võib põhjustada nende vererakkude arvu vähenemist, mis aitavad võidelda nakkuste vastu (vere valgelibled) ja verel hüübida (vereliistakud). T eie arst palub teil vereanalüüsi teha: enne ravi alustamist, kord nädalas esimese 8 ravinädala vältel, edaspidi vähemalt kord kuus. Teid võidakse hinnata südame ja kopsude häirete nähtude suhtes enne ravi lenalidomiidiga ning ravi ajal. Follikulaarse lümfoomiga patsiendid, kes kasutavad Lenalidomide Auxilia ’ t Arst palub teil teha vereanalüüsi: enne ravi alustamist , esimese 3 ravinädala (1. tsükli) jooksul iga nädal , seejärel 2. kuni 4. tsükli jooksul iga 2 nädala järel (lisateavet vt lõik 3, „Ravitsükkel”) , pärast seda iga ravitsükli alguses ja vähemalt üks kord kuus . Arst võib kontrollida, kas kogu teie kehas, k.a luuüdis, on väga palju kasvajalist kudet . See võib viia seisundini, mille korral kasvaja laguneb ja põhjustab keemiliste ainete ebatavaliselt kõrge sisalduse veres, mis võib esile kutsuda neerupuudulikkuse (seda seisundit nimetatakse kasvaja lah ustussündroomiks). Arst võib teil kontrollida nahamuutusi, näiteks punaste laikude või löövete teket. Vastavalt vereanalüüside tulemustele ja teie üldisele seisundile võib teie arst kohandada Lenalidomide Auxilia annust või peatada teie ravi. Kui teie ha igus on diagnoositud esmakordselt, võib arst hinnata teie ravi ka teie vanuse ja muude olemasolevate seisundite põhjal. Veredoonoriks olemine Te ei tohi ravi ajal ja vähemalt 7 päeva pärast ravi lõppemist olla veredoonor. Lapsed ja noorukid Lenalidomide Auxilia’t ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel vanuses kuni 18 aastat. Eakad ja neeruhäiretega patsiendid Kui olete 75-aastane või vanem või kui teil on mõõdukas või raske neeruhaigus, kontrollib arst teid hoolikalt enne ravi alustamist. Muud ravimid ja Lenalidomide Auxilia Teatage oma arstile või meditsiiniõele, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mis tahes muid ravimeid. Põhjus on selles, et Lenalidomide Auxilia võib mõjutada teatavate teiste ravimite toimet. Teatav ad teised ravimid võivad mõjutada ka Lenalidomide Auxilia toimet. Eelkõige öelge oma arstile või meditsiiniõele, kui te kasutate mõnda järgmist ravimit: teatavad rasestumisvastased ravimid, näiteks suukaudsed rasestumisvastased ravimid, sest need võivad oma toime kaotada, teatavad südamehäirete ravimid – näiteks digoksiin, teatavad verd vedeldavad ravimid – näiteks varfariin. Rasedus, imetamine ja rasestumisvastased vahendid – teave naistele ja meestele Rasedus Naistele, kes kasutavad Lenalidomide Auxilia’t Te ei tohi kasutada Lenalidomide Auxilia’t, kui olete rase, sest see on eeldatavalt kahjulik sündimata lapsele. Te ei tohi rasestuda Lenalidomide Auxilia kasutamise ajal. Kui te olete rasestumisvõimeline naine, peate te kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid meetodeid (vt lõik „Rasestumisvastased vahendid” ). Kui te rasestute ravi ajal Lenalidomide Auxilia’ga, peate lõpetama ravi ja teavitama kohe oma arsti. Meestele, kes kasutavad Lenalidomide Auxilia’t Kui teie partner rasestub ajal, kui te kasutate Lenalidomide Auxilia’t, peate kohe teavitama oma arsti. Teie partneril soovitatakse nõustamiseks pöörduda arsti poole. Peate kasutama ka tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik „Rasestumisvastased vahendid” ). Imetamine Te ei tohi imetada Lenalidomide Auxilia võtmise ajal, sest ei ole teada, kas Lenalidomide Auxilia imendub rinnapiima. Rasestumisvastased vahendid Naised, kes kasutavad Lenalidomide Auxilia’t Enne ravi alustamist küsige oma arstilt, kas te olete võimeline rasestuma, isegi kui arvate, et see on ebatõenäoline. Kui te võite rasestuda: kontrollitakse teie võimalikku rasestumist laboriuuringuga arstliku järelevalve all (enne igat ravi, ravi ajal vähemalt iga 4 nädala järel ja vähemalt 4 nädalat pärast ravi lõppemist), välja arvatud, kui on tõendatud, et teie munajuhad on kirurgiliselt sul etud, et munarakud ei jõuaks emakani (munajuhade steriliseerimine) JA peate kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid vähemalt 4 nädalat enne ravi alustamist, ravi ajal ja kuni vähemalt 4 nädalat pärast ravi lõppemist. Teie arst soovitab teile sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid. Mehed, kes kasutavad Lenalidomide Auxilia’t Lenalidomide Auxilia eritub inimese seemnevedelikku. Kui teie naispartner on rase või rasestumisvõimeline ning ei kasuta tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid, peate kas utama ravi ajal ja vähemalt 7 päeva pärast ravi lõppu kondoome, isegi kui teile on tehtud vasektoomia . Autojuhtimine ja masinatega töötamine Ärge juhtige autot ega kasutage masinaid, kui tunnete pärast Lenalidomide Auxilia võt mist pearinglust , väsimust, unisust, peapööritust või teie nägemine hägustub. Lenalidomide Auxilia sisaldab laktoosi Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne selle ravimi kasutamist konsulteerima arstiga. Lenalidomide Auxilia sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes kapslis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“. Kuidas Lenalidomide Auxilia’t võtta Lenalidomide Auxilia’t peab teile määrama hulgimüeloomi või follikulaarse lümfoomi ravis kogenud eriarst. Kui Lenalidomide Auxilia’t kasutatakse hulgimüeloomi raviks patsientidel, kellele ei saa teha luuüdi siirdamist või kes on varem saanud muud ravi, võ e takse seda koos teiste ravimitega (vt lõik 1 „Milleks Lenalidomide Auxilia’t kasutatakse“). Kui Lenalidomide Auxilia’t kasutatakse hulgimüeloomi raviks patsientidel, kellele on tehtud luuüdi siirdamine, võe takse seda üksikravimina. Kui Lenalidomide Auxilia ’ t kasutatakse follikulaarse lümfoomi raviks, võetakse seda koos teise ravimi, rituksimabiga. Võtke Lenalidomide Auxilia’t alati täpselt nii, nagu arst on teile selgita nud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kui te võtate Lenalidomide Auxilia’t koos teiste ravimitega, peate lugema lisateavet nende kasutamise ja toimete kohta nende ravimite pakendi infolehtedest. Ravitsükkel Lenalidomide Auxilia ’ t võetakse teatavatel päevadel 3 -nädala (2 1 -päeva ) jooksul . Iga 21 -päevast perioodi nimetatakse ravitsükliks. Olenevalt tsükli päevast võtate üht või mitut ravimit. Mõnel päeval ei võ ta te siiski ühtki ravimit. Pärast iga 2 1 -päevase tsükli lõppu peate alustama uut tsüklit, mis kestab järgmis ed 2 1 -päeva . VÕI Lenalidomide Auxilia ’ t võetakse teatavatel päevadel 4-nädala (28-päeva ) jooksul . Iga 28-päevast perioodi nimetatakse ravitsükliks. Olenevalt tsükli päevast võtate üht või mitut ravimit. Mõnel päeval ei võta te siiski ühtki ravimit. Pärast iga 28-päevase tsükli lõppu peate alustama uut tsüklit, mis kestab järgmised 28-päeva. Kui palju Lenalidomide Auxilia’t võtta Enne ravi algust ütleb arst teile: kui palju te peate Lenalidomide Auxilia’t võt ma, kas ja kui palju teisi ravimeid peate võt ma koos Lenalidomide Auxilia’ga, millisel ravitsükli päeval igat ravimit võtta . Kuidas ja millal Lenalidomide Auxilia’t võtta n eelake kapslid alla tervelt, soovitavalt koos veega. ä rge kapsleid avage, purustage ega närige. Kui Lenalidomide Auxilia katkisest kapslist satub pulbrit nahale, peske nahapiirkonda kohe hoolikalt seebi ja veega. t ervishoiut öö tajad, hooldajad ja pereliikmed peavad blistri v õ i kapsli k ä sitsemisel kandma ü hekordselt kasutatavaid kindaid. P ä rast k ä sitsemist tuleb kindad nahaga kokkupuute v ä ltimiseks ettevaatlikult eemaldada, panna suletavasse pol ü et ü leenist kilekotti j a h ä vitada vastavalt kohalikele n õ uetele. Seej ä rel tuleb k ä si korralikult pesta seebi ja veega. Rasedad v õ i naised, kes arvavad, et v õ ivad olla rasedad, ei tohi seda blistrit v õ i kapslit k ä sitseda. k apsleid võib võtta koos toiduga või ilma . t e peate Lenalidomide Auxilia’t võt ma ettenähtud päevadel ligikaudu samal kellaajal. Selle ravimi võt mine Kapsli blistrist väljavõtmiseks: suruge läbi fooliumi välja ainult kapsli üks ots, ärge vajutage kapsli keskele, sest kapsel võib puruneda. Ravi kestus Lenalidomide Auxilia’ga Lenalidomide Auxilia’t võetakse ravitsüklitena; iga tsükkel kestab 21 või 28 päeva (vt ülalolevat teavet „Ravitsükkel”).Te peate jätkama ravitsükleid, kuni arst käsib teil lõp etada. Kui te võ tate Lenalidomide Auxilia’t rohkem , kui ette nähtud Kui te võtate Lenalidomide Auxilia’t rohkem, kui oli ette nähtud, informeerige sellest kohe oma arsti. Kui te unustate Lenalidomide Auxilia’t võtta Kui te unustate Lenalidomide Auxilia’t võtta tavapärasel ajal ja möödunud on vähem kui 12 tundi – võtke kapsel otsekohe sisse; möödunud on rohkem kui 12 tundi – ärge kapslit sisse võtke. Võtke järgmine kapsel järgmisel päeval tavalisel ajal. Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Võimalikud kõrvaltoimed Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Kui täheldate mõnda alljärgnevatest tõsistest kõrvaltoimetest, lõpetage Lenalidomide Auxilia võtmine ja pöörduge viivitamatult arsti poole, sest võite vajada kiiresti ravi: nõgestõbi, lööve, silmade, suu või näo turse, hingamisraskused või sügelus, mis võivad olla raske te allergilis t e reaktsiooni de (angioödeemi ja anafülaktilise reaktsiooni) s ümptomid; raske allergiline reaktsioon, mis võib alata lööbena ühes t kehapiirkonnas t , kuid levib üle kogu keha ja põhjustab ulatuslikku nahakahjustust (Stevensi-Johnsoni sündroom ja/või toksiline epidermaalne nekrolüüs); laiaulatuslik lööv e, kõrge kehatemperatuur, maksaensüümide aktiivsuse tõus, kõrvalekalded vereanalüüsis (eosinofiilia), suurenenud lümfisõlmed ja teisi elundeid haaravad sümptomid (ravimireaktsioon koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega , mida teatakse kui DRESS või ravimi ülitundlikkusreaktsioon). Vt ka lõik 2. Teavitage oma arsti viivitamatult , kui te märkate mõnda j ä rgneva test t õ sis test k õ rvaltoime test : palavik, külmavärinad, kurguvalu, köha, suuhaavandid või ükskõik millised muud nakkuse, sealhulgas verenakkuse (sepsise) sümptomid; verejooks või verevalumid, ilma et oleksite vigastada saanud; valu rindkeres või jalavalu; õhupuudus; luuvalu, lihasnõrkus, segasus või väsimus, mis võib tuleneda vere kõrgest kaltsiumisisaldusest. Lenalidomide Auxilia võib vähendada nende vere valgeliblede arvu, mis võitlevad nakkuste vastu, ja ka nende vererakkude arvu, mis aitavad kaasa vere hüübimisele (tr ombotsüüdid), mis võib põhjustada veritsemishäire id , näiteks ninaverejooks ja verevalumite tekkimi ne . Lenalidomide Auxilia võib põhjustada ka vere hüüvete teket veenides (tromboos). Muud kõrvaltoimed Tähtis on võtta arvesse, et vähestel patsientidel võib tekkida täiendavaid vähivorme ning on võimalik, et ravi Lenalidomide Auxilia’ga võib seda riski suurendada, seetõttu peab teie arst hindama teile Lenalidomide Auxilia määramisel hoolikalt kasu ja riski suhet. Väga sage li esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st): vere punaliblede arvu vähenemine, mis võib põhjustada aneemiat, mille tõttu tekib väsimus ja nõrkus; lööbed, sügelus; lihaskrambid, lihasnõrkus , lihasevalud, luuvalu, liigesevalu, seljavalu , valu kätes ja jalgades ; üldine turse, sealhulgas käte ja jalgade turse; nõrkus, väsimus; palavik ja gripilaadsed sümptomid, sealhulgas palavik, lihasevalu, peavalu, kõrvavalu , köha ja külmavärinad; tuimus-, kipitus- või põletustunne nahal, jalgade või käte valu, pea ringlus , värisemine, söögi isu vähenemine, maitsetundlikkuse muutused; valu suurenemine , kasvaja suuruse või seda ümbritseva naha punetuse lisandumine; kehakaalu langus; kõhukinnisus, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, kõrvetised; vere kaaliumi - või kaltsiumi- ja/või naatriumi sisalduse langus; kilpnäärme normaalse funktsiooni vähenemine; säärevalu (mis võib olla tromboosi sümptom), valu rindkeres või õhupuudus (mis võib olla kopsuveresoontes tekkinud vere hüüvete ehk kopsuarteri trombemboolia sümptom); igat liiki infektsioonid , sealhulgas ninakõrvalurgete infektsioonid, kopsude ja ülemiste hingamisteede infektsioon ; õhupuudus; nägemise hägustumine; hägusus silmades (katarakt); neeruhäired , sealhulgas neerude funktsioonihäire või normaalse funktsiooni mittepüsimine; maksafunktsiooni analüüside kõrvalekalded; maksatalitluse laboratoorsete näitajate tõus; verevalkude muutused, mis võivad põhjustada arterite turset (vaskuliit); veresuhkru sisalduse tõus (diabeet); veresuhkru sisalduse langus; peavalu; ninaverejooks; nahakuivus; depressioon, meeleolu muutus, unehäired; köha; vererõhu langus; ebamäärane ebamugavustunne kehas, halb enesetunne; suu põletik ja valulikkus, suukuivus; veetustumine. Sage li esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st): vere punaliblede hävimine (hemolüütiline aneemia); teatavat tüüpi nahakasvajad; igemete veritsemine, mao- või sooleverejooks; kõrgenenud vererõhk, südametegevuse aeglustumine või kiirenemine või rütmihäired; vere punaliblede normaalsel ja ebanormaalsel lagunemisel vabaneva aine sisalduse suurenemine; kehas põletikku näitavate valkude sisald use suurenemine; naha tumenemine , naha värvimuutus nahaaluse veritsemise tõttu, tavaliselt verevalumi tõttu , verega täitunud nahaturse; verevalum; vere kusihappesisalduse suurenemine; nahalööbed, naha punetus, pragunemine, ketendamine või koorumine, nõgestõbi; suurenenud higistamine, öine higistamine; neelamisraskused, kurguvalu, hääle kvaliteediga seotud raskused või häälemuutused; nohu; tavalisest palju suurem või väiksem uriini teke või uriinipidamatus; vere sisaldumine uriinis; õhupuudus, eriti lamavas asendis (mis võib olla südamepuudulikkuse sümptom); erektsiooni saavutamise raskus; insult, minestamine, vertiigo (sisekõrva häire, mis tekitab tunde , et kõik k eerleb ), ajutine teadvuse kaotus; valu rindkeres, mis levib käsivartesse, kaela, lõua, selja või kõhu piirkonda, higistamine ja õhupuudus, iiveldus või oksendamine, mis võivad olla müokardiinfarkti sümptomid; lihasnõrkus, energiapuudus ; kaelavalu, valu rindkeres; külmavärinad; liigeste turse; sapi vool maksast aeglustunud või takistatud; fosfaadi- või magneesiumi sisalduse langus veres; kõnehäire; maksakahjustus; tasakaaluhäired, liikumisraskused; kurtus, kohin kõrvus (tinnitus); närvivalu; ebameeldiv ebanormaalne tunne, eriti puudutamisel; organismi liiga suur rauasisaldus; janu; segasus; hambavalu; kukkumine, mis võib vigastuse põhjustada. Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st): koljusisene verejooks; vereringehäired; nägemise kadumine; sugutungi (libiido) kadumine; uriinihulga suurenemine koos luuvalu ja nõrkusega, mis võivad olla neerutalitluse häire (Fanconi sündroomi) sümptomid; naha, limaskestade v õ i silmade kollaseks v ä rvumine (kollat õ bi), hele v ä ljaheide, tume uriin, nahakihelus, l öö ve, k õ hupiirkonna valu v õ i turse – need v õ ivad olla maksakahjustuse (maksapuudulikkuse) s ü mptom id; maovalu, puhitus või kõhulahtisus, mis võivad olla jämesoolepõletiku (ehk koliit või tüfliit) sümptomid; neerurakkude kahjustus ( ehk neerut uubulite nekroos) ; naha värvimuutused, tundlikkus päikesevalguse suhtes; kasvaja lahustussündroom – ainevahetusega seotud tüsistused, mis võivad tekkida vähiravi ajal ja mõnikord ka ilma ravita. Neid tüsistusi põhjustavad hävivate vähirakkude laguproduktid ja need võivad väljenduda järgmiste nähtudena: muutused vere keemilises koostises; kõrge kaaliumi-, fosfori-, kusihappesisaldus ja madal kaltsiumisisaldus, mis põhjustavad muutusi neerutalitluses või südametegevuses , krampe ja võivad mõnikord lõppeda surmaga ; vererõhu tõus kopse varustavates veresoontes (pulmonaalne hüpertensioon ). Teadmata kõrvaltoimed (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel): äkiline või kerge, kuid tugevnev valu ülakõhus ja/või seljas, mis püsib mõne päeva ja millega võivad kaasneda iiveldus, oksendamine, palavik ja pulsi kiirenemine - n eid sümptomeid võib põhjustada kõhunäärme põletik; vilistav hingamine, õhupuudus või kuiv köha – neid sümptomeid võib põhjustada kopsukoe põletik; harva on täheldatud lihaste lagunemist (lihaste valu, nõrkus või tursed), mis võivad põhjustada probleeme neerudega (rabdomüolüüs), mõned neist juhul, kui Lenalidomide Auxilia’t võeti koos statiiniga (ravim, mis langetab kolesterooli tas et); nahakahjustus, mida põhjustab väikeste veresoonte põletik, koos liiges e valu ja palavikuga (leukotsütoklastiline vaskuliit); mao- või seedekulgla seina purunemine. See võib põhjustada väga tõsise infektsiooni. Öelge oma arstile, kui teil tekivad tuge v kõhu valu, palavik, iiveldus, oksendamine, veri väljaheites või muutused sooletegevuses ; viirusinfektsioonid, sealhulgas Herpes zoster (ehk vöötohatis, valulikku villist nahalöövet põhjustav viirushaigus) ja B-hepatiidi kordumine (võib põhjustada naha ja silmade kollaseks muutumist, uriini tumepruuni värvust, valu paremal pool kõhupiirkonnas, palavikku ja iiveldust või oksendamist); siirdatud elundi (nt neer, süda) äratõuge. Kõrvaltoimetest tea tamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise tea tada www.ravimiamet.ee kaudu. Tea tades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest. Kuidas Lenalidomide Auxilia’t säilitada Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blistril ja karbil pärast „EXP”. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Ärge kasutage seda ravimit, kui täheldate pakendi vigastusi või rikkumise märke. Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka . Kasutamata jäänud ravimid tagastage apteeki. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda. Pakendi sisu ja muu teave Mida Lenalidomide Auxilia sisaldab Lenalidomide Auxilia 5 mg kõvakapslid: Toimeaine on lenalidomiid . Iga kapsel sisaldab 5 mg lenalidomiidi . Abiained on: kapsli sisu: laktoos , mikrokristalliline tselluloos, naatriumkroskarmelloos ja magneesiumstearaat ; kapsli kest: želatiin ja titaandioksiid (E171); trükivärv: šellak, propüleenglükool, kaaliumhüdroksiid ja must rau doksiid (E172). Lenalidomide Auxilia 10 mg kõvakapslid: Toimeaine on lenalidomiid . Iga kapsel sisaldab 10 mg lenalidomiidi . Abiained on: kapsli sisu: laktoos , mikrokristalliline tselluloos, naatriumkroskarmelloos ja magneesiumstearaat ; kapsli kest: želatiin, titaandioksiid (E171), indigokarmiin (E132) ja kollane raudoksiid (E172); trükivärv: šellak, propüleenglükool, kaaliumhüdroksiid ja must raudoksiid (E172). Lenalidomide Auxilia 15 mg kõvakapslid: Toimeaine on lenalidomiid . Iga kapsel sisaldab 15 mg lenalidomiidi . Abiained on: kapsli sisu: laktoos , mikrokristalliline tselluloos, naatriumkroskarmelloos ja magneesiumstearaat ; kapsli kest: želatiin, titaandioksiid (E171) ja indigokarmiin (E132); trükivärv: šellak, propüleenglükool, kaaliumhüdroksiid ja must raudoksiid (E172). Lenalidomide Auxilia 25 mg kõvakapslid: Toimeaine on lenalidomiid . Iga kapsel sisaldab 25 mg lenalidomiidi . Abiained on: kapsli sisu: laktoos , mikrokristalliline tselluloos, naatriumkroskarmelloos ja magneesiumstearaat ; kapsli kest: želatiin ja titaandioksiid (E171); trükivärv: šellak, propüleenglükool, kaaliumhüdroksiid ja must raudoksiid (E172). Kuidas Lenalidomide Auxilia välja näeb ja pakendi sisu Lenalidomide Auxilia 5 mg kõvakapslid on valge läbipaistmatu kapslikeha ja kapslikaanega ning märgistusega "L9NL" ja "5". Kõvakapsli pikkus on ligikaudu 18,0 mm. Lenalidomide Auxilia 10 mg kõvakapslid on kollase läbipaistmatu kapslikeha ning rohelise kuni helerohelise läbipa istmatu kapslikaanega, märgistusega „L9NL" ja "10“. Kõvakapsli pikkus on ligikaudu 21,7 mm. Lenalidomide Auxilia 15 mg kõvakapslid on valge läbipaistmatu kapslikeha ja sinise kuni helesinise läbipaistmatu kapslikaanega, märgistusega „L9NL" ja „15“. Kõvakapsli pikkus on ligikaudu 21,7 mm. Lenalidomide Auxilia 25 mg kõvakapslid on valge läbipaistmatu kapslikeha ja ka pslikaanega ning märgistusega "L9NL" ja "25". Kõvakapsli pikkus on ligikaudu 21,7 mm. Pakend sisaldab 7, 14, 21, 28 või 42 kapslit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil. Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Auxilia Pharma OÜ Salme 33, 50106 Tartu, Eesti Tootja d Synthon B.V Microweg 22, 6545CM Nijmegen, Holland Synthon Hispania S.L. Castello 1, Poligono Las Salinas, 08830 Sant Boi de Llobregat, Hispaania Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole: Auxilia Pharma OÜ Tel: +372 605 0007 Infoleht on viimati uuendatud aprillis 2023. VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED K ARP 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Lenalidomide Auxilia 5 mg kõvakapslid Lenalidomide Auxilia 10 mg kõvakapslid Lenalidomide Auxilia 15 mg kõvakapslid Lenalidomide Auxilia 25 mg kõvakapslid Lenalidomiid 2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS Iga kapsel sisaldab 5 mg lenalidomiidi . Iga kapsel sisaldab 10 mg lenalidomiidi . Iga kapsel sisaldab 15 mg lenalidomiidi . Iga kapsel sisaldab 25 mg lenalidomiidi . 3. ABIAINED Sisaldab laktoosi ja naatriumi. Lisateavet vt infolehelt. 4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS 7 kõvakapslit 14 kõvakapslit 21 kõvakapslit 28 kõvakapslit 42 kõvakapslit 5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D) Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. 6. ERIHOIATUS, ET RAVIM IT TULEB HOIDA LASTE E E ST VARJATUD JA KÄTT ES AAMATUS KOHAS Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. 7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL) HOIATUS! Raskete sünnidefektide oht. Mitte kasutada raseduse ega imetamise ajal. Peate järgima Lenalidomide Auxilia raseduse ennetusprogrammi. 8. KÕLBLIKKUSAEG EXP : 9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED 10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI S E LL ES T TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAM I S EKS, VASTAVA LT VAJADUSELE Kasutamata ravim tagastage apteeki hävitamiseks . 11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS Auxilia Pharma OÜ Salme 33 50106 Tartu Eesti 12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID) 5 mg Müügiloa nr: 974018 10 mg Müügiloa nr: 974118 15 mg Müügiloa nr: 974218 25 mg Müügiloa nr: 974318 13. PARTII NUMBER LOT : 14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED Retseptiravim. 15. KASUTUSJUHEND 16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS) l enalidomide a uxilia 5 mg l enalidomide a uxilia 10 mg l enalidomide a uxilia 15 mg l enalidomide a uxilia 25 mg 17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit. 18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED PC: SN: NN: MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL BLISTERPAKEND 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Lenalidomide Auxilia 5 mg kõvakapslid Lenalidomide Auxilia 10 mg kõvakapslid Lenalidomide Auxilia 15 mg kõvakapslid Lenalidomide Auxilia 25 mg kõvakapslid Lenalidomiid 2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI Auxilia Pharma OÜ logo 3. KÕLBLIKKUSAEG EXP : 4. PARTII NUMBER LOT : 5. MUU Lisa – Riskijuhtimissüsteemi meetmed ravimi ohutu kasutamise tagamiseks 1. Enne ravimi turuletulekut peab müügiloa hoidja Ravimiametiga kokku leppima kontrollitud jaotussüsteemi üksikasjad ja rakendama selle programmi üleriigiliselt, tagades, et: • enne turustamise algust saavad k õ ik lenalidomiid i v ä lja kirjutada kavatsevad arstid ja lenalidomiid i väljastada võivad apteekrid tervishoiuspetsialistidele mõeldud otseteatise, mille kirjeldus on allpool; • enne väljakirjutamist (ja kohaldatavuse korral ja kokkuleppel riikliku pädeva asutusega enne v ä ljastamist) saavad k õ ik lenalidomiid i v ä lja kirjutada kavatsevad tervishoiuspetsialistid arsti infopaketi, milles on: - tervi shoiuspetsialisti teabematerjal; - patsi entidele mõeldud õppematerjalid; - patsiendikaardid; - ravimi omaduste kokkuvõte, pakendi infoleht ja pakendi märgistus. 2. Müügiloa hoidja peab Eestis raken dama raseduse ennetusprogrammi . Raseduse ennetusprogrammi üksikasjad peavad olema kooskõlastatud Ravimaimetiga ning kohaldatud enne ravimi turuletulekut . 3. Müügiloa hoidja peab kooskõlastama tervishoiuspetsialistidele mõeldud otseteatise ja arsti infopaketi lõpliku teksti sisu Ravimiametiga ja tagama, et need materjalid sisaldavad allpool kirjeldatud võtmeelemente. 4. Müügiloa hoidja peab kokku leppima patsiendikaardi süsteemi rakendamise . 5. Müügiloa hoidja peab iga-aastaselt monitoorima lenalidomiidi kasutamist raseduse ajal ning raseduse ennetusprogrammi efektiivsust. Raseduse ennetusprogrammi efektiivsuse hindamiseks tuleb koostada aruanne globaalsel tasandil kõigi riikide kohta, kus meetmeid nõutakse. Kaaluda tuleb indikaatorite kahte kategooriat: protsessi indikaatorid (levitamise mõõdikud) ja tulemuse indikaatorid ( turuletulekujärgselt spontaanselt teatatud spetsiifiliste kõrvaltoimete teatamise määr ja teatiste analüüs). Tuvastatakse kõik täiendavate riskivähendamise meetmete ebaõnnestumise näitajad, samuti ravimi ja spetsiifilise riski vahelise seose uued aspektid. Iga-aastaselt tuleb hinnata ka lenalidomiidi näidustusevälist kasutamist. Järgmised võtmeelemendid peavad olema hõlmatud Tervishoiuspetsialistidele mõeldud otseteatised Turuletulekueelses tervishoiuspetsialistidele mõeldud otseteatises on järgmised kaks osa: • Põhitekst, milles on kokku lepitud inimravimite komiteega. • Ravimiametiga kokku lepitud riiklikud erinõuded järgmistes küsimustes: o ravimi jaotussüsteem, o k õ igi n õ uete t ä itmise tagamine enne lenalidomiid i v ä ljastamise algust. Tervishoiuspetsialisti infopakett Tervishoiuspetsialisti infopaketis on järgmine teave: • lühike taustateave lenalidomiidi ja selle kinnitatud näidustuse kohta; • annustamine; • retseptiga määratud ravi maksimaalne kestus - rasestumisvõimelistel naistel 4 nädalat, - meestel ja mitterasestumisvõimelistel naistel 12 nädalat, • vajadus ära hoida loote kokkupuutumine lenalidomiidiga selle teratogeensuse tõttu loomkatsetes ning lenalidomiidi eeldatava teratogeense toime tõttu inimestele, k.a uuringu CC-5013-TOX-004 tulemuste kokkuvõte; • tervishoiuspetsialisti kohustused lenalidomiid i v ä ljakirjutamisel: - patsientide kõikehõlmava teavitamise ja nõustamise vajadus, - patsient peab olema suuteline j ä rgmina lenalidomiid i ohutu kasutamise n õ udeid, - vajadus varustada patsiendid asjakohase õppematerjali ja patsiendikaardiga. • Ohutusteave kõigi patsientide osas: - mittevajaliku ravimi hävitamine; - vastava riigi erin õ uded lenalidomiid i välja kirjutamisel; - mantelrakulise lümfoomiga patsientidel esineva kasvaja ägenemisreaktsiooni riski kirjeldus; - ägedaks müeloidleukeemiaks progresseerumise riski kirjeldus müelodüsplastilise sündroomiga patsientidel, sealhulgas esinemissagedused kliinilistes uuringutes - teiste primaarsete pahaloomuliste kasvajate riski kirjeldus. • Raseduse ennetusprogrammi (PPP) kirjeldus ja patsientide rühmitamine soo ja fertiilsuse põhjal - PPP rakendamise algoritm; - rasestumisvõimelise naise määratlus ja mida peab arst tegema, kui fertiilsus ei ole teada. • Ohutusteave rasestumisvõimelistele naistele - vajadus vältida loote kokkupuutumist lenalidomiidiga ; - raseduse ennetusprogrammi (PPP) kirjeldus; - tõhusa rasestumisvastast meetodi kasutamise vajadus (ka amenorröaga naistel) ja tõhusa rasestumisvastase meetodi määratlus; - rasedustestide kord: ▪ teave sobivate testide kohta; ▪ ravieelne testimine; ▪ testimine ravi ajal vastavalt kasutatavale rasestumisvastasele meetodile; ▪ ravijärgne testimine; - vajadus l õ petada otsekohe ravi lenalidomiid iga raseduse kahtlusel; - vajadus teavitada otsekohe raviarsti raseduse kahtlusest. • Ohutusteave meestele - vajadus vältida loote kokkupuutumist lenalidomiidiga ; - kondoomi kasutamise vajadus vahekorras raseda või rasestumisvõimelise naispartneriga, kes ei kasuta efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (isegi juhul, kui mehele on tehtud vasektoomia ): ▪ ravi ajal lenalidomiid iga ; ▪ ühe nädala jooksul pärast viimast annust; - vajadus teavitada otsekohe raviarsti partneri rases tumisest mehe ravi ajal lenalidomiid iga või lühikest aega pärast ravi. • Nõuded rasestumise korral - juhised lõpetada rasestumisvõimelistel naistel otsekohe ravi lenalidomiid iga raseduse kahtlusel; - vajadus konsulteerida teratoloogiaspetsialisti või teratoloogias kogenud arstiga diagnostiliseks hindamiseks ja nõustamiseks; - kohalikud kontaktandmed raseduse kahtlusest teatamiseks; - rasedusest teavitamise vorm. • Kontroll-loend arstile , et tagada patsiendi asjakohane nõustamine ravi, rasestumisvastaste meetodite ja raseduse vältimise kohta vastavalt soole ja fertiilsusseisundile. • Kõrvaltoimetest teatamise vorm T äiendavad küsimustikud järgmiste spetsiaalsete kõrvaltoimete hindamiseks: - Tõsine infektsioon neutropeenia tõttu - tei ne primaar ne pahaloomuli ne kasvaja - südame puudulikkus ja südame rütmihäired - isheemiline südamehaigus (sh müokardi infarkt) - teratogeensus Patsientide teabematerjalid Patsientide teabematerjale peab olema 3 eri tüüpi: • bro šüür rasestumisv õ imelistele naispatsientidele; • bro šüür rasestumisv õ imetutele naispatsientidele; • bro šüür meespatsientidele. K õ ik patsiendi bro šüür id peavad sisaldama j ä rgmist teavet: • Lenalidomiid on teratogeenne loomadele ja on eeldatavalt teratogeenne inimestele; • patsiendikaardi kirjeldus ja selle vajalikkuse põhjendus; • mittevajaliku ravimi hävitamine; • juhised lenalidomiidi käsitsemiseks patsientidele, hooldajatele ja pereliikmetele; • riiklikud v õ i muud erin õ uded lenalidomiid i v ä ljakirjutamisel; • patsient ei tohi anda lenalidomiid i kellelegi teisele; • patsiendil ei ole lubatud olla veredoonor; • patsient peab informeerima oma arsti kõigist kõrvaltoimetest; • ravimi ohutuse kohta teabe kogumiseks ja selle õige kasutamise jälgimiseks viiakse läbi uuring; ning et müelodüsplastilise sündroomiga patsiendid tuleb kaasata sellesse uuringusse enne ravi alustamist lenalidomiid iga Lisaks peab eri patsiendir ü hmade bro šüürides olema j ä rgmine teave: Brošüür rasestumisv õ imelistele naistele • vajadus vältida loote kokkupuutumist lenalidomiidiga ; • raseduse ennetusprogrammi (PPP) kirjeldus; • tõhusa rasestumisvastast meetodi kasutamise vajadus (ka amenorröaga naistel) ja tõhusa rasestumisvastase meetodi määratlus; • rasedustestide kord: - ravieelne testimine; - testimine ravi ajal iga 4 nädala järel, väljaarvatud munajuha tõendatud steriliseerimise korral; - ravijärgne testimine; - vajadus lõpetada otsekohe ravi lenalidomiid iga raseduse kahtlusel; - vajadus teavitada otsekohe raviarsti raseduse kahtlusest; Brošüür meestele • vajadus vältida loote kokkupuutumist lenalidomiidiga ; • kondoomi kasutamise vajadus vahekorras raseda või rasestumisvõimelise naispartneriga, kes ei kasuta efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (isegi juhul, kui mehele on tehtud vasektoomia ): - ravi ajal lenalidomiid iga ; - ühe nädala jooksul pärast viimast annust; • vajadus teavitada raviarsti viivitamatult partneri rasestumisest. Patsiendikaart Patsiendikaart peab sisaldama järgmisi elemente: • tõestus, et vastav nõustamine on toimunud; • dokumenteeritud fertiilsusseisund; • rasedu stestide kuupäevad ja tulemused. Snovi Group SIA Ilukstes Iela 54 K-3 66 1082 Riga 03.04.2023 nr ML-4/974218 Läti [email protected] OTSUS Müügiloa väljastamiseks detsentraliseeritud müügiloa uuendamise menetluses Ravimiamet, võttes aluseks ravimite müügilubade komisjonile 10.03.2023 arvamuse andmiseks esitatud müügilubade osakonna hinnangu ravimi efektiivsuse, ohutuse ja kvaliteedi kohta, ravimite müügilubade komisjoni 17.03.2023 protokolli ning tuginedes ravimiseaduse § 68 lõigetele 3 ja 4, § 69 lõigetele 1 ja 2, § 70 lõigetele 1, 3 ja 4, § 71 lõigetele 2 ja 3, § 72, § 73 lõigetele 1 ja 3, otsustab välja anda ravimi tähtajatu kehtivusega müügiloa tingimusel, et riskijuhtimissüsteemi täiendatakse meetmetega ravimi ohutu kasutamise tagamiseks: ravimi nimetus LENALIDOMIDE AUXILIA tugevus ja ravimvorm 15 mg kõvakapsel toimeaine lenalidomiid müügiloa number 974218 ravimi klassifikatsioon retseptiravim pakendisuurus 7, 14, 21, 28, 42 kapslit kõlblikkusaeg 36 kuud müügiloa hoidja Auxilia Pharma OÜ Salme Tn 33 50106 Tartu Linn Tartu Maakond Eesti ravimipartii väljastamiseks vabastamise eest vastutavad tootjad Orion Corporation Orionintie 1 02200 Espoo Helsinki-Uusimaa Soome Synthon B.V. Microweg 22 Nooruse 1 / 50411 Tartu / 737 4140 / [email protected] / www.ravimiamet.ee / Registrikood 70003477 6545 CM Nijmegen Holland Synthon Hispania S.L. Poligon Les Salines Calle De Castello 1 08830 Sant Boi De Llobregat Barcelona Hispaania Koos müügiloa andmisega kinnitab Ravimiamet ravimi omaduste kokkuvõtte, pakendi infolehe, pakendi märgistuse ja riskijuhtimissüsteemi meetmed ravimi ohutu kasutamise tagamiseks ning need on käesoleva otsuse lisad. Müügiloa väljaandmise tingimuseks ravimiseaduse § 70 lõike 4 punkti 1 kohaselt on käesoleva otsuse lisas 4 toodud meetmed, mida tuleb rakendada ravimi ohutu kasutamise tagamiseks. Perioodilise ohutusaruande esitamise kuupäevad ja sageduse määrab Euroopa Ravimiameti riskihindamise komitee ja need avaldatakse www.ema.europa.eu ning on käesoleva otsuse osa. Vaide käesolevale otsusele saab esitada Ravimiametile 30 päeva jooksul arvates otsuse teatavakstegemisest. Kui otsuse saaja soovib otsust vaidlustada halduskohtus, võib ta vastavalt halduskohtumenetluse seadustiku § 7 lõikele 1 ja 46 lõikele 1 esitada kaebuse otsuse peale Tartu Halduskohtule 30 päeva jooksul otsuse teatavaks tegemisest arvates. (allkirjastatud digitaalselt) Ravimiamet Lisad: 1. Ravimi omaduste kokkuvõte; 2. Pakendi infoleht; 3. Pakendi märgistus; 4. Riskijuhtimissüsteemi meetmed ravimi ohutu kasutamise tagamiseks. Aiki Rümmel [email protected] 2 (2)