Müügiloa otsus

Seacross Pharmaceuticals Limited Business Centre 61-63 St. Peters Street 03.04.2023 nr ML-4/1104723 Bedford MK40 2PR Suurbritannia [email protected] OTSUS Müügiloa väljastamiseks detsentraliseeritud müügiloa menetluses Ravimiamet, võttes aluseks ravimite müügilubade komisjonile 10.03.2023 arvamuse andmiseks esitatud müügilubade osakonna hinnangu ravimi efektiivsuse, ohutuse ja kvaliteedi kohta, ravimite müügilubade komisjoni 17.03.2023 protokolli ning tuginedes ravimiseaduse § 68 lõigetele 3 ja 4, § 69 lõigetele 1 ja 2, § 70 lõigetele 1, 2 ja 3, § 71 lõikele 1, § 72, § 73 lõigetele 1 ja 3, otsustab välja anda ravimi müügiloa kehtivusega 5 aastat: ravimi nimetus PLERIXAFOR AUXILIA tugevus ja ravimvorm 20 mg/ml süstelahus toimeaine pleriksafoor müügiloa number 1104723 ravimi klassifikatsioon retseptiravim pakendisuurus 1,2 ml N1 kõlblikkusaeg 48 kuud müügiloa hoidja Auxilia Pharma OÜ Salme Tn 33 50106 Tartu Linn Tartu Maakond Eesti ravimipartii väljastamiseks vabastamise eest vastutav tootja Seacross Pharma (Europe) Limited Skybridge House Corballis Road North Dublin Airport Swords K67 P6K2 Co. Dublin Iirimaa Nooruse 1 / 50411 Tartu / 737 4140 / [email protected] / www.ravimiamet.ee / Registrikood 70003477 Koos müügiloa andmisega kinnitab Ravimiamet ravimi omaduste kokkuvõtte, pakendi infolehe ja pakendi märgistuse ning need on käesoleva otsuse lisad. Perioodilise ohutusaruande esitamise kuupäevad ja sageduse määrab Euroopa Ravimiameti riskihindamise komitee ja need avaldatakse www.ema.europa.eu ning on käesoleva otsuse osa. Vaide käesolevale otsusele saab esitada Ravimiametile 30 päeva jooksul arvates otsuse teatavakstegemisest. Kui otsuse saaja soovib otsust vaidlustada halduskohtus, võib ta vastavalt halduskohtumenetluse seadustiku § 7 lõikele 1 ja 46 lõikele 1 esitada kaebuse otsuse peale Tartu Halduskohtule 30 päeva jooksul otsuse teatavaks tegemisest arvates. (allkirjastatud digitaalselt) Ravimiamet Lisad: 1. Ravimi omaduste kokkuvõte; 2. Pakendi infoleht; 3. Pakendi märgistus. Aiki Rümmel [email protected] 2 (2)  RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Plerixafor Auxilia 20 mg/ml süstelahus 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Üks ml süste la hust sisaldab 20 mg pleriksafoori . Üks v iaal sisaldab 24 mg pleriksafoori 1,2 ml lahuses. INN. Plerixaforum Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1. 3. RAVIMVORM Süstelahus. Selge, värvitu, praktiliselt osakestevaba lahus , mille pH on 6,0…7,5 ja osmolaalsus 270… 310 mOsm /kg. 4. KLIINILISED ANDMED 4.1 N äidustused Täiskasvanud Pleri ksafoor kombinatsioonis granulotsüütide kolooniat stimuleeriva faktoriga (G-CSF) on näidustatud vereloome tüvirakkude mobiliseerimise ks perifeersesse verre autoloogseks siirdamiseks lümfoomi või hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidel, kelle rakud mobiliseeruvad halvasti (vt lõik 4.2). Lapsed (vanuses 1 kuni 18 aastat) Pleri ksafoor kombinatsioonis granulotsüütide kolooniat stimuleeriva faktoriga (G-CSF) on näidustatud vereloome tüvirakkude mobiliseerimise ks perifeersesse verre autoloogseks siirdamiseks lümfoomi või pahaloomuliste soliidtuumoritega lastel, kas - ennetavalt, kui tüvirakkude arv vereringes k ogumispäeval pärast adekvaatset mobilisatsiooni G-CSF-iga (keemiaraviga või ilma) on ebapiisav vajaliku hulga vereloome tüvirakkude kogumiseks, või - kellel eelnev vereloome tüvirakkude kogumine on ebaõnnestunud (vt lõik 4.2). 4.2 Annustamine ja manustamisviis Ravi Plerixafor Auxilia`ga võib alustada onkoloogias ja/või hem atoloogias kogemusi omava arsti järelevalve all. Mobiliseerimise ja afereesi protseduurid tuleb teha koostöös onkoloogiahematoloogiakeskusega , millel on nende protseduuride tegemiseks piisav kogemus ja kus on võimalik monitoorida vereloome eellasrakke. Teguritena, mis ennustavad ebapiisavat mobiliseerimist, on kindlaks t ehtud vanus üle 60 aasta ja/või eelnev luuüdi pärssiv keemiaravi ja/või eelnev ulatuslik keemiaravi ja/ või tsirkuleerivate tüvirakkude maksimaalne sisaldus vähem kui 20 tüvirakku/mikroliitris. Annustamine Täiskasvanud Pleriksafoori soovitatav ööpäevane annus subkutaanseks ( s.c .) süstimiseks on: • 20 mg fikseeritud annusena või 0,24 mg/kg kehakaalu kohta patsientidel kehakaaluga ≤ 83 kg (vt lõik 5.2); • 0,24 mg/kg kehakaalu kohta patsientidel kehakaaluga > 83 kg. Lapsed (vanuses 1 kuni 18 aastat) Pleriksafoori soovitatav ööpäevane annus subkutaanseks ( s.c .) süstimiseks on: • 0,24 mg/kg kehakaalu kohta (vt lõik 5.1). Üks pleriksafoori viaal võimaldab manustada 1,2 ml 20 mg/ml pleriksafoori vesilahust, mis sisaldab 24 mg pleriksafoori . Pleriksafoor tuleb tõmmata süstlasse, mille suurusmõõt va litakse vastavalt patsiendi kehakaalule. P atsientidele, kelle kehakaal on kuni 45 kg, võib kasutad a süstlaid mahuga 1,0 ml, mis on mõeldud imikutele. Sellised süstlad on gradueeritud m aksimaalse vahemikuga 0,1 ml ja minimaalse vahemikuga 0,01 ml ning sobivad seetõttu pleriksafoori 240 µg/kg annuse manustamiseks lastele kehakaaluga vähemalt 9 kg. Patsientidele kehakaaluga üle 45 kg võib kasutada 1 ml või 2 ml süstlaid gradueeringuga , mis võimaldab manustada 0,1 ml täpsusega. Pleriksafoor manustatakse subkutaanse süstena 6…11 tundi enne iga afereesi algust pärast 4-päevast eelravi G-CSF-iga. Kliinilistes uuringutes on pleriksafoori tavaliselt kasutatud 2…4 (kuni 7) järjestikusel päeval. Pleriksafoori annuse arvutamisel arvestatakse kehakaal uga 1 nä dala jooksul enne pleriksafoori esimese annuse manustamist. Kliinilistes uuringutes on pleriksafoori annus arvutatud patsientide kehakaalu alusel, mis on ideaalkaalust erinenud kuni 175% võrra. Plerik safoori annust ja ravi enam kui 175% võrra ideaalkaalust erineva kaalu korral ei ole uuritud. Ideaalkaal u võib välja arvutada järgmiste valemite abil: mehed (kg): 50 + 2,3 x ((pikkus (cm) x 0,394) - 60); naised (kg): 45,5 + 2,3 x (( pikkus (cm) x 0,394) - 60). Koos kehakaalu suurenemisega suureneb ka pleriksafoori süste emne saadavus , seetõttu ei tohi pleriksafoori annus ületada 40 mg ööpäevas. Soovitatav samaaegne ravi Pleriksafoori olulise tähtsusega kliinilistes uuringutes said kõik patsiendid 10 µg/kg G-CSF-i hommikuti 4 järjestikusel päeval enne pleriksafoori esimest annust ja igal hommikul enne afereesi . Patsientide erirühmad Neeru kahjustus Patsientidel kreatiniini kliirensiga 20…50 ml/min tuleb ple riksafoori annust vähendada ühe kolmandiku võrra annuseni 0,16 mg/kg ööpäevas (vt lõik 5.2). Kl iinilised andmed sellise annuse kohandamise kohta on piiratud. Kliiniline kogemus on piiratud, and maks alternatiivseid annustamissoovitusi patsientidele, kelle kreatiniini kliiren s on < 20 ml/min või kes saavad hemodialüüsravi . Koos kehakaalu tõusuga suureneb ka pleriksafoori süsteemne saadavus , seetõttu ei tohi pleriksafoori annus patsientidel kreatiniini kliirensiga alla 50 ml/min ületada 27 mg ööpäevas. Lapsed Pleriksafoori efektiivsust ja ohutust lastel vanuses 1 kuni 18 aastat on uuritud avatud mitmekeskuselises kontrollrühmaga uuringus (vt lõigud 4.8, 5.1 ja 5.2). Eakad (> 65-aastased) Normaalse neerufunktsiooniga eakatel ei ole vaja annust muuta. A nnuse kohandamine on soovitatav eakate puhul, kelle kreatiniini kliirens on ≤ 50 ml/min (vt ees pool lõik “Neeru kahjustus ”). A nnuse määramisel eakatele tuleb olla ettevaatlik, sest neerufunktsiooni langus esineb eakatel sagedamini. Manustamisviis Plerixafor Auxilia on manustamiseks subkutaanse süstena. Üks viaal on mõeldud ühekordseks kasutamiseks. Enne manustamist tuleb viaale visuaalselt uurida ja neid ei tohi kasutada, kui lahuses on nähtavaid osakesi või kui lahuse värvus on muutunud. Plerixafor Auxilia on steriilne säili tusainevaba ning viaali sisu tõmbamisel subkutaanseks manustamiseks sobivasse süstlasse tuleb järgida aseptika nõudeid (vt lõik 6.3). 4.3 Vastunäidustused Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes . 4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel Kasvajarakkude mobiliseerimine lümfoomi ja hulgimüeloomiga patsientidel Pleriksafoori kasutamisel koos G-CSF-iga vereloome tüvirakkude mobiliseerimiseks lümfoomi või hulgimüeloomiga patsientidel võivad luuüdist v abaneda ka kasvajarakud ning esineda leukafereesi järgselt . Tulemused näitasid, et kasvajarakk ude mobiliseerimisel ei suurene mobiliseeritud kasvajarakkude arv pleriksafoori kasutamisel koos G-CSF- ga , võrreldes ainult G-CSF kasutamisega. Kasvajarakkude mobiliseerimine leukeemiaga patsientidel Ravimi registreerimiseelse tasuta kasutamise programmis on pleriksafoori ja G-CSF-i manustatud ka ägeda müeloidse leukeemia ja plasmarakkude leukeemiaga patsientid ele. Mõnedel juhtudel täheldati neil patsientidel tsirkuleerivate leukeemiliste rakkude arvu suurenem ist. Kasutatuna vereloome tüvirakkude mobiliseerimise eesmärgil võib pleriksafoor põhj ustada ka leukeemiliste rakkude mobiliseerimist ja nende esinemist afereesi järgselt . Seetõttu ei soovitata plerik safoori kasutada vereloome rakkude mobiliseerimiseks ja kogumiseks leukeemiaga patsientidel. Hematoloogilised toimed Hüperleukotsütoos Plerixafor Auxilia manustamine k oos G-CSF-iga suurendab tsirkuleerivate leukotsüütide ning samuti vereloome tüvirakkude arvu . Ravi ajal plerikssafooriga tuleb jälgida vere valgeliblede arvu. Plerixafor Auxilia manustamine patsientidele, kelle perifeerse vere neutrofiilide arv on üle 50 x 10 9 /l, peab olema kliiniliselt põhjendatud. Trombotsütopeenia Trombotsütopeenia on afereesi teadaolev tüsistus ja seda on täheldatud ka pleriksafoori saanud patsientidel. Pleriksafoori saavatel patsientidel, ke llel teostatakse aferees , tuleb jälgida trombotsüütide arvu. Allergilised reaktsioonid Pleriksafoori subkutaanse manustamisega on aeg-ajalt seostatud potentsia alseid süsteemseid reaktsioone, nagu urtikaaria , silmade ümbruse turse, düspnoe või hüpoksia (vt lõik 4.8). Need sümptomid taandusid raviga (n t antihistamiinid , kortikosteroidid , infusioonravi või hapnikravi) või iseenesest. Turuletulekujärgse kogemuse põhjal kogu maailmas on teatatud an afülaktiliste reaktsioonide, sh anafülaktilise šoki juhtudest. Nende reaktsioonide tekkevõimaluse tõttu peab rakendama vastavaid ettevaatusabinõusid. Vasovagaalsed reaktsioonid Pärast subkutaanset manustamist võivad tekkida vasovagaalse d reaktsioonid, ortostaatiline hüpotensioon ja/või minestamine (vt lõik 4 ). Nende reaktsio onide tekkevõimaluse tõttu peab rakendama vastavaid ettevaatusabinõusid. Toime põrnale Prekliinilistes uuringutes täheldati rottidel pleriksafoori pikaaeg sel (2…4 nädalat) subkutaansel manustamisel annuses, mis oli ligikaudu 4 korda suurem kui soo vitatav annus inimestel, põrna suuremat absoluutset ja suhtelist kaalu seoses ekstramedullaarse hematopoeesiga . Pleriksafoori toimet patsientide põrna suurusele ei ole kliinilistes uuringutes spetsiaalselt uuritud. Pärast pleriksafoori manustamist koos kasvufaktoriga G-CSF on teatatud põrna suurenemise ja/või -rebendi juhtudest. Patsientidel, kellele manustatakse pleriksafoori koos G-CSF- ga ning kes kaebavad valu vasakul ülakõhus ja/või vasakul abaluu piirkonnas või vasakus õlas, peab kontrollima põrna seisundit. Naatrium Plerixafor Auxilia sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuse koht a, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“. 4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed Koostoimeid ei ole uuritud. In vitro testid näitasid, et pleriksafo or ei metaboliseerunud P450 CYP ensüümide vahendusel, ei inhibeerinud ega indutseerinud P450 CY P ensüüme. In vitro uuringus ei toiminud pleriksafoor P-glükoproteiini substraadi või inhibiitorina. Mitte-Hodgkini lümfoomiga patsientide kliinilistes uuringutes ei mõjutanud rituksimabi lisamine vereloome tüvirakkude mobiliseerimise raviskeemile plerik safoori ja G-CSF-ga patsientide ohutust ega CD34+ rakkude produktsiooni. 4.6 Fertiilsus , rasedus ja imetamine Rasestumisvõimelised naised Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal kasutama tõhusat rasestumisvastast vahendit. Rasedus Puud uvad piisavad andmed pleriksafoori kasutamise kohta rasedatel naistel. Arvestades pleriksafoori farmakodünaamilist toimemehhanismi, võib pleriksafoori manustamine raseduse ajal põhjustada kaasasündinud väärarenguid. Loomkatsed on n äidanud teratogeensust (vt lõik 5.3). Plerixafor Auxilia `t tohib raseduse ajal kasutada üksnes juhul, kui ravi pler iksafooriga on naise kliinilise seisundi aspektist hädavajalik. Imetamine Ei ole teada, kas pleriksafoor eritub inimpiima . Ei saa välistada ohtu imeta ta vale lapsele. Rinnaga toitmine tuleb ravi ajal Plerixafor Auxilia `ga katkestada. Fertiilsus Pleriksafoori mõju meeste ja naiste viljakusele ei ole teada (vt lõik 5.3). 4.7 Toime reaktsioonikiirusele Plerixafor Auxilia võib mõjutada autojuhtimise ja masinate kasutamise võimet. Mõnel patsien dil on esinenud pearinglust, väsimust või vasovagaalseid reaktsioone; seetõttu on autojuhtimisel või masinate käsitsemisel soovitatav olla ettevaatlik. 4.8 Kõrvaltoimed Ohutusprofiili kokkuvõte Ohutusandmed pleriksafoori kasutamise kohta koos G-CSF-iga lümfoomi ja hulgimüeloomiga onkoloogilistel patsientidel pärinevad kahest platseebokontrolliga III faasi uuringust (301 patsienti) ning kümnest platseebokontrollita II faasi uuringust (242 patsienti). Enamik patsiente sai subkutaanse süstena pleriksafoori annuses 0,24 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas. Ravi pleriksafooriga kestis nendes uuringutes 1…7 järjestikust päeva (mediaan = 2 päeva). Kahes III faasi uuringus mitte- Hodgkini lümfoomi ja hulgimüe loomiga patsientidel (vastavalt uuringud AMD3100-3101 ja AMD3100-3102) oli G-CSF-i ja pleriksafoori grupis 301 patsienti ning platseebo ja G-CSF-i grupis 292 patsienti. Patsiendid said hommikuti G- CSF-i 10 μg /kg 4 päeva enne pleriksafoori või platseebo esimese annuse manustamist ja igal hom mikul enne afereesiprotseduuri . Tabelis 1 on toodud kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini pleriksafoori ja G-CSF-i grupis kui platseebo- ja G-CSF-i grupis ning mida täheldati ≥ 1% pleriksafoori saanu d patsientidest vereloome tüvirakkude mobiliseerimise ja afereesi ajal ning enne keemiaravi/ abla tsioonravi transplantatsiooniks valmistamise perioodil. Alates keemiaravist/ ablatsioonravist transplantatsiooniks valmistumisel ja 12 kuu vältel pärast transplantatsiooni , ei täheldatud enam olulisi erinevusi kõrvaltoimete esinemissageduses uuringugruppide vahel. Kõrvaltoimete tabel K õrvaltoimed on loetetud organsüsteemi klasside kaupa ja esinemissageduse alusel. Esinemissagedused on esitatud järgmise kokkuleppelise klassifikatsio oni alusel: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Tabel 1. Kõrvaltoimed, mida III faasi uuringutes täheldati m obiliseerimise ja afereesi ajal sagedamini pleriksafoori kui platseebo kasutamisel ja mis arvati olevat seotud plerikafooriga . Vere ja lümfisüsteemi häired Teadmata Splenomegaalia , põrnarebend (vt lõik 4.4)** Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Allergiline reaktsioon* Anafülaktilised reaktsioonid, sealhulgas anafülaktiline šokk (vt lõik 4.4) **. Psühhiaatrilised häired Sage Unetus Aeg-ajalt Ebanormaalsed unenäod, õudusunenäod Närvisüsteemi häired Sage Pearinglus, peavalu Seedetrakti häired Väga sage Kõhulahtisus, iiveldus Sage Oksendamine, kõhuvalu, ebamugavutunne kõhus , düspepsia, kõhu paisumine , kõhuki nnisus, kõhupuhitus , suulimaskesta hüpesteesia , suukuivus. Naha ja nahaaluse koe häired Sage Hüperhidroos , erüteem Lihas te, luustiku ja sidekoe kahjustused Sage A rtralgia , lihas te ja luude valu Üldised häi red ja manustamiskoha reaktsioonid Väga s age Süste - ja infusioonikoha reaktsioonid Sage Väsimus, halb enesetunne * Esitatud allergiliste reaktsioonide esinemissagedus põhineb onkoloogilistes uuringutes (679 patsienti) es inenud kõrvaltoimetel. Allergilised reaktsioonid hõlmasid ühte või mitut järgmistest: urtikaaria (n = 2), periorbitaalne turse (n = 2), düspnoe (n = 1) või hüpoksia (n = 1). Need reaktsioonid olid üldiselt kerged või mõõdukad ja tekkisid ligikaudu 30 minuti jooksul pärast pleriksafoori manustamist. ** Turuletulekujärgsete kogemuste põhjal Kõrvaltoimed, mida täheldati pleriksafoori saanud lümfoom i ja hulgimüeloomi patsientidel platseebokontrolliga III faasi uuringutes ning platseebokontrollita uu ringutes, sh II faasi uuringus, milles Pleriksafoori kasutati monoteraapiana vereloome tüvirakkude mobiliseerimiseks, on sarnased. Kõrvaltoimete esinemissagedus onkoloogilistel patsientidel ei erine nud oluliselt seoses diagnoosi, vanuse ega soo osas . Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Müokardiinfarkt Kliinilistes uuringutes täheldati 7 onkoloogilisel patsiendil 679-st müokardiinfarkti pärast vereloome tüvirakkude mobiliseerimist pleriksafoori ja G-CSF-iga. Kõik need juhud tekkisid vähemalt 14 päeva pärast pleriksafoori viimast manustamist. Lisaks sellele täheldati ravimi tasuta kasutamise programmis müokardiinfarkti hemopoeetiliste tüv irakkude mobiliseerimise korral pleriksafoori ja G-CSF-iga veel kahel naissoost onkoloogilise l patsiendil. Ühel juhul tekkis müokardiinfarkt 4 päeva pärast pleriksafoori viimast manus tamist. Ajalise seose puudumine 8 müokardiinfarktiga patsiendil 9-st , koos müokardiinfarktiga patsientide ü ldise riskiprofiiliga , ei näita, et pleriksafoor o n müokardiinfarkti sõltumatu riskitegur G-CSF-i saavatel patsientidel. Hüperleukotsütoos III faasi uuringutes täheldati 7% patsientidest pleriksafoori grupis ja 1% patsientidest platseebogrupis afereesile eelneval päeval või mis tahes afereesipäeval vere valgeliblede arvu 100 x 10 9 /l või üle selle. Tüsistusi või leukostaasi kliinilisi sümptomeid ei täheldatud. Vasovagaalsed reaktsioonid Pleriksafoori kliinilistes uuringutes onkoloogiliste patsientide ja t ervete vabatahtlikega täheldati pleriksafoori subkutaansel manustamisel annuses ≤ 0,24 m g/kg vasovagaalseid reaktsioone ( ortostaatiline hüpotensioon ja/või minestus) vähem kui 1% patsientides t. Enamik neist reaktsioonidest tekkis 1 tunni vältel pärast pleriksafoori manustamist. Seedetrakti häired Pleriksafoori kliinilistes uuringutes onkoloogiliste patsientidega on harva teatatud tõsistest seedetrakti häiretest, kaasaarvatud kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine ja kõhuvalu. Paraesteesia Paresteesiat täheldatakse sageli onkoloogilistel patsientidel luuüdi aut oloogse siirdamise ajal pärast mitmeid ravikuure. Platseebokontrolliga III faasi uuringutes oli paresteesia esinemissagedus pleriksafoori - ja platseebogrupis vastavalt 20,6% ja 21,2%. Eakad Kahes pleriksafooriga läbi viidud platseebokontrolliga kliinilises uuringus oli 24% patsientidest 65-aastased või vanemad. Kõrvaltoimete esinemissageduses ei tähe ldatud eakate puhul noorematega võrreldes märkimisväärseid erinevusi. Lapsed Avatud mitmekeskuselises kontrollrühmaga uuringus (DFI 12860) raviti 30 patsienti pleriksafooriga annuses 0,24 mg/kg (vt lõik 5.1). Selles lastega uuringus oli ohutusprofiil sarnane täiskasvanutel täheldatuga. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ra vimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajate l palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu. 4.9 Üleannustamine Üleannustamisest ei ole teatatud. Väheste olemasolevate andmete alusel soovituslikest suuremate annuste (kuni 0,48 mg/kg) kohta võib seedetrakti häirete, vasovagaalset e reaktsioonide, ortostaatilise hüpotensiooni ja/või minestamise esinemissagedus olla kõrgem. 5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED 5.1 Farmakodünaamilised omadused Farmakoterapeutiline rühm: teised immunostimulaatorid , ATC-kood: L03AX16 Toimemehhanism Pleriksafoor on bitsüklaami derivaat, CXCR4 kemokiini retsepto ri selektiivne pöörduva toimega antagonist, mis blokeerib nende retseptorite spetsiifilise ligandi – stroomarakulist päritolu faktori 1 α (SDF-1 α ), mida tuntakse ka nime all CXCL12 – seondumise. Pleriksafo ori esile kutsutud leukotsütoos ja tsirkuleerivate vereloome eellasrakkude sisalduse suurenemin e arvatakse olevat seotud CXCR4 spetsiifilise ligandiga seondumise tõkestamisest, mille tagajärjel ilmuva d süsteemsesse vereringesse nii küpsed kui ka pluripotentsed rakud. Pleriksafoori pool t mobiliseeritud CD34+ rakud on funktsioneerivad ja siirdamisvõimelised ning pikaaegse taaselunemise võimega. Farmakodünaamilised toimed Tervetel vabatahtlikel ainult pleriksafooriga läbi viidud farmak odünaamika uuringutes täheldati maksimaalset CD34+ rakkude mobiliseerimist ajavahemiku s 6…9 tundi pärast manustamist. Farmakodünaamika uuringutes tervetel vabatahtlikel, milles lisaks pleriksafoorile manu stati ka G-CSF-i samas annuses kui onkoloogilistele patsientidele, täheldati CD34+ arvu püsivat suurenemist perifeerses veres ajavahemikus 4…18 tundi pärast pleriksafoori manu stamist, kusjuures maksimaalset mobiliseerimist täheldati ajavahemikus 10…14 tundi pärast manustamist. Pleriksafoori farmakokineetika ja farmakodünaamika võrdlemi seks pärast manustamist annuses 0,24 mg/kg või kindlaksmääratud annuses 20 mg tehti u uring mitte- Hodgkini lümfoomiga täiskasvanud patsientidega (N=61), kellele manustati pleriksafoor i annuses 0,24 mg/kg või 20 mg. Uuringusse kaasati patsiente kehakaaluga kuni 70 kg (mediaa n 63,7 kg; minimaalne: 34,2 kg; maksimaalne: 70 kg). Kindlaksmääratud annusega 20 mg oli süsteemne saadavus (AUC 0-10h ) 1,43 korda suurem kui annusega 0,24 mg/kg (tabel 2). Kindlaksmääratud annusega 20 mg oli ravivastuse määr CD34+ rakkude sihtväärtuse, ≥ 5 x 10 6 rakku/kg, saavutamis el samuti arvuliselt suurem kui kehakaalul põhineva annustamisega: 5,2% (60,0% vs 54,8%) koha liku labori andmete põhjal ning 11,7% (63,3% vs 51,6%) kesklaboratooriumi andmete põhjal. Mediaanne aeg, et saavutada ≥ 5 x 10 6 CD34 + rakku/kg, oli mõlemas ravirühmas 3 ööpäeva ning ohutusprofiil oli ravirühmades sarnane. Kehakaal 83 kg oli valitud piirväärtuseks üleminekuks kehakaalupõhisele annustamisele (83 kg x 0,24 mg = 19,92 mg/kg). Tabel 2 . Süsteemse saadavuse (AUC 0-10h ) võr dlus fiksee ritud ja kaalupõhise raviskeemi vahel. Raviskeem AUC geomeetriline keskmine Fikseeritud annus 20 mg (n=30) 3991, 2 0,24 mg/kg (n=31) 2792, 7 Suhe (90% CI) 1,43 (1,32; 1, 54) Kliiniline efektiivsus ja ohutus Kahes juhuslikustatud platseebokontrolliga III faasi uuringus manust ati mitte- Hodgkini lümfoomi või hulgimüeloomiga patsientidele igal õhtul enne afereesiprotseduuri 0,24 mg/kg pleriksafoori või platseebot. Patsiendid said 4 päeva vältel enne pleriksafoori või plats eebo esimese annuse manustamist ning igal hommikul enne afereesi 10 μg /kg G-CSF-i. Tabeli tes 3 ja 5 on toodud optimaalne (vastavalt 5 x 106 rakku/kg või 6 x 106 rakku/kg) ja minimaalne (2 x 106 rakku/kg) CD34+ rakkude arv kg kehakaalu kohta iga päev ning esmased liittulemusnäitajad, mis hõlmasid edukat siirdamist. Tabelites 4 ja 6 on esitatud patsientide osakaal, kellel saavutati optimaalne CD34+ rakkude arv kg kehakaalu kohta, afereesipäevade kaupa. Tabel 3 . Uuringu AMD3100-3101 tõhususe tulemused - CD34+ rakkude mobiliseerimine mitte- Hodgkini lümfoomi ga patsientidel. Efektiivsuse tulemusnäitaja b Pleriksafoor ja G-CSF (n = 150) Platseebo ja G-CSF (n = 148) p-väärtus a Patsiendid, kellel ≤ 4 afereesipäeval saavutati ≥ 5 x 10 6 rakku/kg ja edukas siirdamine 86 (57, 3%) 28 (18, 9%) < 0, 001 Patsiendid, kellel ≤ 4 afereesipäeval saavutati ≥ 2 x 10 6 rakku/kg ja edukas siirdamine 126 (84, 0%) 64 (43, 2%) < 0, 001 a p-väärtus on arvutatud Pearsoni hii-ruut ( χ 2 ) testi alusel. b Pleriksafoori ja G-CSF-i grupis saavutati ≥ 5 x 106 rakku/kg ≤ 4 afereesipäeval statistiliselt oluliselt suuremal arvul patsientidest (n = 89; 59,3%) kui platseebo- ja G-CSF-i grupis (n = 29; 19,6%), p < 0,001; pleriksafoori ja G-CSF-i grupis saavutati ≥ 2 x 106 rakku/kg ≤ 4 afereesipäeval statistiliselt oluliselt suuremal arvul patsientidest (n = 130; 86,7%) kui platseebo- ja G-CSF-i grupis (n = 70; 47,3%), p < 0,001. Tabel 4 . Uuring AMD3100-3101 – mitte- Hodgkini lümfoom iga patsientide osakaal, kellel afereesipäevadel saavutati CD34+ rakkude arv ≥ 5 x 106 rakku/kg kehakaalu kohta Päevad Proportsioon a pleriksafoori ja G-CSF puhul (n=147 b ) Proportsioon a platseebo ja G-CSF puhul (n=142 b ) 1 27, 9% 4, 2% 2 49, 1% 14, 2% 3 57, 7% 21, 6% 4 65, 6% 24, 2% a Kaplan- Meieri meetodil arvutatud protsendid b n hõlmab kõiki patsiente, kellel oli vähemalt üks afereesipäev Tabel 5 . Uuringu AMD3100-3102 tõhususe tulemused – CD34+ rakkude mobiliseerimine hulgimüeloomiga patsientidel Tõhususe tulemunäitaja b Pleriksafoor ja G-CSF (n = 148 ) Platseebo ja G-CSF (n = 154 ) p-väärtus a Patsiendid, kellel ≤ 2 afereesipäeval saavutati ≥ 6 x 10 6 rakku/kg ja edukas siirdamine 104 (70, 3%) 53 (34, 4%) < 0, 001 a p-väärtus on arvutatud Cochrani-Manteli-Haenszeli statistika abil plokkidena lähtetaseme trombotsüütide arvu alusel. b Pleriksafoori ja G-CSF-i grupis saavutati ≥ 6 x 10 6 rakku/kg ≤ 2 afereesipäeval statisti liselt oluliselt suuremal arvul patsientidest (n = 106; 71,6%) kui platseebo- ja G-CSF-i grupis (n = 53; 34,4%), p < 0,001; pleriksafoori ja G-CSF-i grupis saavutati ≥ 6 x 10 6 rakku/kg ≤ 4 afereesi päeval statistiliselt oluliselt suuremal arvul pat sientidest (n = 112; 75,7%) kui platseebo- ja G-CSF-i grupis (n = 79; 51,3%), p < 0,001; pleriksafoori ja G-CSF-i grupis saavutati ≥ 2 x 10 6 rakku/kg ≤ 4 afereesipäeval statistiliselt oluliselt suuremal arvul patsientidest (n = 141; 95,3%) kui platseebo- ja G-CSF-i grupis (n = 136; 88,3%), p = 0,031. Tabel 6 . Uuring AMD3100-3102 – hulgimüeloomiga patsi entide osakaal, kellel afereesi päevadel saavutati CD34+ rakkude arv ≥ 6 x 106 rakku/kg kehakaalu kohta Päevad Proportsioon a Plerixafori ja G-CSF puhul (n=144 b ) Proportsioon a platseebo ja G-CSF puhul (n=150 b ) 1 54 , 2% 17 , 3% 2 77 , 9% 35 , 3% 3 86 , 8% 48 , 9% 4 86 , 8% 55 , 9% a Protsendid on arvutatud Kaplani-Meieri meetodil. b n hõlmab kõiki patsiente, kellel oli vähemalt üks afereesipäev . Hädaabi-patsiendid Uuringus AMD3100-3101 osalenud 62 patsienti (10 pleriksafoori s aanud rühmast ja 52 platseebo + G-CSF-i, st granülotsüütide kolooniat stimuleeriva faktori rühmast) ei suutnud mobiliseerida piisaval hulgal CD34+ rakke, mistõttu ei saanud neil siirdamist läbi viia ja neil alustati avatud hädaabiprotseduuri. Selle käigus manustati neile pleriksafoori ja G-CSF-i. 55% nend est patsientidest (34 patsienti 62-st) mobiliseeris CD34+ rakke ≥ 2 x 106/kg ja siirdamine o li nende puhul edukas. Uuringus AMD3100-3102 alustati hädaabi-protseduuri 7 patsiendil (kõik saanud platsee bot + G-CSF-i). 100%-l nendest patsientidest (7 patsienti 7-st) mobiliseeris CD34+ rakke ≥ 2 x106/kg ja siirdamine oli nende puhul edukas. Vereloome rakkude annuse igaks siirdamiseks määras k indlaks uurija ja kõiki kogutud vereloome rakke ei kasutatud tingimata siirdamiseks . Tra nsplantatsioonipatsientidel III faasi uuringus olid neutrofiilide siirdamisaja mediaan (10…11 päeva) ja trombotsüütide siirdamisaja mediaan (18…20 päeva) ning siiriku püsivus 12 kuu vältel pär ast siirdamist pleriksafoori ja platseebogruppides sarnased. Mobiliseerimise ja siirdamise andmed täiendavatest II faasi u uringutest ( pleriksafoori annus 0,24 mg/kg õhtul või hommikul enne afereesi ) mitte- Hodgk ini lümfoomi, Hodgkini lümfoomi või hulgimüeloomiga patsientidel on sarnased II I faasi uuringus täheldatutega. Platseebokontrolliga uuringutes hinnati veel, mitu korda suuren es CD34+ rakkude arv (rakku/ μl ) perifeerses veres 24-tunnise perioodi vältel esimese afereesi eelsest päevast kuni afereesi tulemuste esmakordse hindamiseni (Tabel 7). 24-tunnise perioodi vältel manust ati pleriksafoori esimene annus 0,24 mg/kg või platseebo 10…11 tundi enne afereesi . Tabel 7 . CD34+ rakkude arvu suurenemine kordades pe rife erses veres pärast pleriksafoor manustamist Uuring Pleriksafoor ja G-CSF Platseebo ja G-CSF Mediaan Keskmine (SD) Mediaan Keskmine (SD) AMD3100-3101 5, 0 6,1 (5, 4) 1, 4 1,9 (1, 5) AMD3100-3102 4, 8 6,4 (6, 8) 1, 7 2,4 (7, 3) Lapsed Euroopa Ravimiame t ei kohusta esitama pleriksafooriga läbi viidud uuring ute tulemusi 0- kuni 1-aastaste laste maliigsete häirete keemiaravist põhjustatud müelosupressioo ni korral, mis vajab autoloogse vereloome tüviraku siirdamist (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2). Pleriksafoori efektiivsust ja ohutust hinnati avatud mitmekeskuselises kontrollrühmaga uuringus soliidtuumori (k.a neuroblastoom, sarkoom, Ewingi sarkoom) või lümfoomiga lastel, kellele oli näidustatud vereloome tüviraku siirdamine (DFI12860). Uuringusse ei kaasatud leukeemiaga pat siente püsiva luuüdi haaratusega enne mobilisatsiooni ega eelneva vereloome t üviraku siirdamisega patsiente. 45 last vanuses 1 kuni 18 aastat juhuslikustati suhtega 2:1 tavapärasek s tüvirakkude mobilisatsiooniks (G-CSF koos keemiaraviga või ilma) koos pleriksafooriga 0,24 mg/kg või kontrollrühma (ainult tavapärane mobilisatsioon). Uuri tavate mediaanne vanus pleriksafoori rühmas oli 5,3 aastat (1…18 aastat) ja kontrollr ühmas 4,7 aastat (1…17 aastat). Pleriksafoori rühma juhuslikustati ainult üks patsient vanuses väh em kui 2 aastat. Uuringurühmade vahel oli tasakaalustamatus CD34+ rakkude arvu osas vereringe s 1 päev enne afereesi (st enne pleriksafoori manustamist): pleriksafoori rühmas oli CD34+ rakkud e arv vereringes väiksem. CD34+ rakkude arvu mediaan pleriksafoori rühmas oli 15 rakku/ μl ja kon trollrühmas 35 rakku/ μl . Esmane analüüs näitas , et 80% patsientidest pleriksafoori rühmas suuren es CD34+ rakkude arv vereringes vähemalt 2 korda alates esimesele plaanilisele afereesile eelneva päe va hommikust kuni afereesipäeva hommikuni, võrreldes 28,6% patsientidest kontrollrühma s (p=0,0019). CD34+rakkude arvu suurenemise mediaan perifeerses vereringes afereesipäevaks lähtevä ärtusega võrreldes oli pleriksafoori rühmas 3,2 korda versus kontrollrühmas 1,4 korda. 5.2 Farmakokineetilised omadused Pleriksafoori farmakokineetikat on uuritud lümfoomi ja hulgimüeloomiga pa tsientidel kliinilise annuse (0,24 mg/kg) manustamisel pärast eelnevat ravi G-CSF-iga (annus es 10 μg /kg üks kord ööpäevas 4 järjestikusel päeval). Imendumine Pleriksafoor imendub pärast subkutaanset süstet kiiresti ja maks imaalne kontsentratsioon saabub ligikaudu 30…60 minutit pärast manustamist ( tmax ). Pärast pleriks afoori subkutaanset manustamist annuses 0,24 mg/kg patsientidele, kes olid enne saanud 4 päeva vältel ra vi G-CSF-iga, oli pleriksafoori maksimaalne plasmakontsentratsioon ( C max ) 887 ±217 ng /ml ja süst eemne saadavus (AUC 0–24 ) 4337 ± 922 ng.h /ml. Jaotumine Pleriksafoori seondumine inimese plasmavalkudega on mõõdukas (k uni 58%). Pleriksafoori näiline jaotusruumala on 0,3 l/kg, mis näitab, et pleriksafoor paikneb suu remas osas – aga mitte ainult – ekstravaskulaarses ruumis. Biotransformatsioon Pleriksafoor ei metaboliseeru in vitro inimese maksa mikroso omides või inimese primaarsetes hepatotsüütides , mistõttu pleriksafooril puudub in vitro inhibe eriv toime peamistesse ravimeid metaboliseerivatesse CYP450 ensüümidesse (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C 9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4/5). In vitro uuringutes inimeste hepatotsüütidega ei indutseerinud pleriksafoor CYP1A2, CYP2B6 ega CYP3A4 ensüüme. Need andmed näitavad, et tõenäosus tsü tokroom P450 sõltuvate ravimite koostoimete tekkeks pleriksafoori kasutamisel on väike. Eritumine Pleriksafoori peamine eritumistee on renaalne . Pärast 0,24 mg/ kg annuse manustamist normaalse neerufunktsiooniga tervetele vabatahtlikele eritus ligikaudu 70% annusest 24 tunni vältel pärast manustamist muutumatul kujul uriiniga. E ritumise poolväärtusaeg (t 1/2 ) vereplasmas on 3…5 tundi. In vitro uuringus MDCKII ja MDCKII-MDR1 rakumudelitega ei toiminud pleriksafoor P-glükoproteiini substraadi või inhibiitorina. Erirühmad Neerukahjustus Pleriksafoori ühekordsel manustamisel annuses 0,24 mg/kg erineva neeru kahjustuse raskusastmega patsientidele täheldati pleriksafoori kliirensi vähenemist positiivses korrelatsioonis kreatiniini kliirensi väärtusega. Keskmised pleriksafoori AUC 0–24 väärtused kerge ( kreatiniini kliire ns 51…80 ml/min), mõõduka ( kreatiniini kliirens 31…50 ml/min) ja raske ( kr eatiniini kliirens ≤ 30 ml/min) neeru kahjustusega patsientidel olid vastavalt 5410 ng.h /ml, 6780 ng .h /ml ja 6990 ng.h /ml, mis kõik ületasid normaalse neerufunktsiooniga tervetel vabatahtlikel täheldatud süsteemset saadavust (5070 ng h/ml). Neeru kahjustus ei mõjutanud pleriksafoori maksi maalset plasmakontsentratsiooni ( C max ). Sugu Populatsiooni farmakokineetiline analüüs ei näidan ud, et sugu mõjutaks pleriksafoori farmakokineetikat. Eakad Populatsiooni farmakokineetiline analüüs ei näidanud vanuse mõju pleriksafoori farmakokineetikale. Lapsed Pleriksafoori farmakokineetikat hinnati soliidtuumoriga 48 la psel (vanuses 1 kuni 18 aastat) subkutaansel manustamisel annustes 0,16; 0,24 ja 0,32 mg /kg koos tavapärase tüvirakkude mobilisatsiooniga (G-CSF koos keemiaraviga või ilma). Populatsioon ifarmakokineetika mudeli põhjal ja sarnaselt täiskasvanutega, suurenes lastel pleriksafoori süsteemne saadavus kooskõ las annusega μg /kg kehakaalu põhjal. Samaväärse kehakaalupõhise annustamise ko rral 240 μg /kg on pleriksafoori 12 keskmine süsteemne saadavus (AUC 0-24h ) lastel väiksem kui täiskasvan utel: lastel vanuses 2 kuni < 6 aastat 1410 ng.h /ml; 6 kuni < 12 aastat 2318 ng.h /ml ja 12 kuni < 18 aastat 2981 ng.h /ml, võrreldes täiskasvanutega 4337 ng.h /ml. Populatsioonifarmakokineetika mudeli põhjal on pleriksafoori keskmine süsteemne saadavus (AUC 0-24h ) annusega 320 μg /kg l astel vanuses 2 kuni < 6 aastat (1905 ng.h /ml); 6 kuni < 12 aastat (3063 ng.h /ml) ja 12 kuni < 18 aastat (4015 ng.h /ml) lähedane süsteemse saadavusega täi skasvanutel annusega 240 μg /kg. CD34+ ra kkude mobilisatsioon uuringu 2. staadiumis siiski arvuliselt õnnestus . 5.3 Prekliinilised ohutusandmed Ühekordse subkutaanse manustamisega uuringud rottide ja hiirtega näitasid, et pleriksafoor võib põhjustada mööduvaid, kuid raskeid neuromuskulaarseid häirei d (koordineerimata liigutused), sedatiivse toime sarnaseid toimeid ( hüpoaktiivsus ), düspnoed , lamamist k õhuli või külili asendis ja/või lihasspasme. Muud toimed, mida täheldati pleriksafoori korduva man ustamisega loomuuringutes, olid vere valgeliblede arvu suurenemine ning uriiniga kaltsiumi ja ma gneesiumi eritumise suurenemine rottidel ja koertel, veidi suurenenud põrna kaal rottidel ning kõhul ahtisus ja tahhükardia koertel. Ekstramedullaarse vereloome osas täheldati histopatoloogilisi nähte rottide ja/või koerte maksas ja põrnas. Ühte või enamat neist toimetest täheldati tavaliselt pleriks afoori süsteemse ekspositsiooni juures, mis on samas suurusjärgus või veidi suurem kui kliiniline ekspositsioon inimestel. Annustamisvahemiku loomkatse tulemused juveniilset el minisigadel ning vahemiku ja kindlaksmääratud annuse loomkatsete tulemused juveniilsetel rott idel olid sarnased täiskasvanud hiirtel, rottidel ja koertel täheldatutega. Süsteemse saadavuse piirid lo omkatses juveniilsete rottidega maksimaalse talutava annuse korral olid ≥ 18-kordsed, võrreldes suu rima kliinilise annusega lastel vanuses kuni 18 aastat. Retseptorite aktiivsuse in vitro üldine sõeluuring näitas, et pleri ksafooril on kontsentratsioonis (5 μg /ml), mis on mitu korda suurem, kui inimese maksimaalne süs teemne tase, mõõdukas või tugev seondumisafiinsus mitme retseptoriga, mis asuvad eelkõige kesknärvis üsteemi (KNS) ja/või perifeerse närvisüsteemi (PNS) presünaptilistel närvilõpmetel (N-tüüpi kalt siumikanal, kaaliumkanal SKCA, histamiin H3, atsetüülkoliin muskariini M1 ja M2, adrenergilised α 1B ja α2C, neuropeptiit Y/Y1 ja glutamaat NMDA polüamiid retseptorid). Nende leidude k liiniline tähtsus ei ole teada. Ohutuse farmakoloogia uuringutes täheldati pleriksafoori intrav enoossel manustamisel rottidele hingamist ja südametegevust pärssivat toimet süsteemse saadavuse korral , mis ületas kergelt kliinilist saadavust inimestel, samas kui subkutaanne manustamine kutsus esile respiratoorsed ja kardiovaskulaarsed toimed ainult kõrge süsteemse taseme korral. SDF-1α ja CXCR4 etendavad tähtsat osa embrüonaalses ja lootelise s arengus. Rottide ja küülikute uuringutes on näidatud, et pleriksafoor suurendab embrüote resorptsiooni, vähendab loo dete kaalu, pidurdab luustiku arengut ja suurendab loote väärarendite tekkerisk i. Loommudelite andmed näitavad veel, et SDF-1α ja CXCR4 moduleerivad loote hemopoeesi , vaskular isatsiooni ja väikeaju arengut. Pleriksafoori süsteemne ekspositsioon rottidel ja küülikutel, mille k orral teratogeenseid toimeid ei täheldatud, oli samas suurusjärgus või väiksem kui süsteemne e kspositsioon, mida täheldatakse inimestel terapeutiliste annuste kasutamisel. Pleriksafoori teratog eenne potentsiaal tuleneb suure tõenäosusega tema farmakodünaamilisest toimemehhanismist. Pleriksafoori jaotumise uuringutes rottidel leiti radioaktiivselt märgistatud pleriksafoori reproduktiivsetest organitest (munandid, munasarjad, emakas) mõõdetavas kontsentratsioonis veel kaks nädalat pärast ühekordset või 7-päevast korduvat manustamist isastele ja pärast 7-päevast korduvat manustamist emastele. Pleriksafoori eritumise kiirus kudedest oli aeglane. Pleriksafoori võimalikke toimeid meeste viljakusele ning postnataalsele arengule ei ole mittekliinilistes uuringutes hinnatud. Kartsinogeensus e uuringuid ei ole pleriksafooriga läbi viidud. Piisavas arvus standardsetes genotoksilisuse testides ei olnud pleriksafoor genotoksiline. Pleriksafoor pärssis intermiteeruval manustamisel mitte- Hodgkini lümfoomi, gliobla stoomi , medulloblastoomi ja ägeda lümfoblastilise leukeemia in vivo mude lites kasvaja arengut. Seevastu 13 pleriksafoori pideval manustamisel 28 päeva vältel täheldat i mitte- Hodgkini lümfoomi kasvu intensiivistumist. Arvestades pleriksafoori kasutamise lühiaegsust ini mestel on selle toimega kaasnev võimalik risk ilmselt tagasihoidlik. 6. FARMATSEUTILISED ANDMED 6.1 Abiainete loetelu Naatriumkloriid Vesinikkloriidhape ( pH reguleerimiseks ) Naat riumhüdroksiid ( pH reguleerimiseks ) Süstevesi 6.2 Sobimatus Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimit segada teiste ravimitega. 6.3 Kõlblikkus aeg Avamata viaal 4 aastat Pärast avamist Ravim tuleb kohe ära kasutada. 6.4 Säilitamise eritingimused See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi . Kõlblikkusaja kohta pärast ravimi avamist vt lõik 6.3. 6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu Läbipaistev klaasist viaal klorobutüülkummist punn korgi ga, millel on alumiinium ist ümbris ja plastist eemaldatav kate . Üks viaal sisaldab 1,2 ml lahust. Pakendis on 1 viaal . 6.6. Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. 7. MÜÜGILOA HOIDJA Auxilia Pharma OÜ Salme 33 50106 Tartu Eesti 8. MÜÜGILOA NUMBER ( NUMBRID ) 1104723 9. ESIMESE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.04.2023 10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV aprill 2023 Pakendi infoleht: t eave kasutajale Plerixafor Auxilia 20 mg/ml süstelahus pleriksafoor Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. - Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda. - Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti. - Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4. Infolehe sisukord 1. Mis ravim on Plerixafor Auxilia ja milleks seda kasutatakse 2. Mida on vaja teada enne Plerixafor Auxilia kasutamist 3. Kuidas Plerixafor Auxilia`t kasutada 4. Võimalikud kõrvaltoimed 5. Kuidas Plerixafor Auxilia`t säilitada 6. Pakendi sisu ja muu teave Mis ravim on Plerixafor Auxilia ja milleks seda kasutatakse Plerixafor Auxilia sisaldab toimeainena pleriksafoori , mis blokeerib üht valku vere tüvirakkude pinnal. Nimetatud valk “seob” vere tüvirakud luuüdiga. Seetõttu suurendab pleriksafoor tüvirakkude vabanemist vereringesse (seda nimetatakse tüvirakkude mobiliseerimiseks). Vereringes olevad tüvirakud on seejärel võimalik aparaadi abil, mis eraldab vormelemendid verest ( afereesiaparaat ) kokku koguda, külmutada ja teile siirdamiseni säilitada. Kui mobilisatsioon on ebapiisav, kasutatakse Plerixafor Auxilia`t vere tüvirakkude kogumise hõlbustamiseks patsiendilt, et neid koguda, säilitada ja siirdada (transplantatsioon) - täiskasvanud patsientidele, kellel on lümfoom (vere valgeliblede pahaloomuline kasvaja) või hulgimüeloom (luuüdi plasmarakkudest pärinev pahaloomuline kasvaja); - lastele vanuses 1 kuni 18 aastat, kellel on lümfoom või elundkasvaja. Mida on vaja teada enne Plerixafor Auxilia kasutamist Plerixafor Auxilia`t ei tohi kasutada , - kui olete pleriksafoori või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline. Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Plerixafor Auxilia kasutamist pidage nõu oma arstiga. Rääkige oma arstile : kui teil on või on olnud südameprobleeme. kui teil on neeruprobleemid. Teie arst võib annust kohandada. kui teil on suur valgete vereliblede arv. kui teil on väike trombotsüütide arv. ku i teil on varem esinenud nõrkustunne või pearinglus seistes või istudes või kui te olete varem süstimise ajal minestanud. Teie arst võib teha regulaarselt vereanalüüse , et jälgida teie vererakkude arvu. Kui teil on leukeemia ( vere- või luuüdi vähk), ei ole soovitatav kasutada Plerixafor Auxilia`t tüvirakkude mobiliseerimiseks. Muud ravimid ja Plerixafor Auxilia Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Rasedus ja imetamine Te ei tohi kasutada Plerixafor Auxilia`t , kui olete rase, kuna puuduvad kogemused Plerixafor Auxilia kasutamise kohta rasedatel naistel. Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat ra s e või kvatsete ra s estuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga. Kui olete fertiilses eas , on soovitatav kasutada rasestumisvastaseid vahendeid. Te ei tohi Plerixafor Auxilia kasutamise ajal imetada, kuna ei ole teada, kas Plerixafor Auxilia eritub inim ese rinna piima . Autojuhtimine ja masinatega töötamine Plerixafor Auxilia võib põhjustada pearinglust ja väsimust . Seetõttu peate vältima autojuhtimist , kui on pearinglus , tunnete ennast väsi nuna või hal vasti . Plerixafor Auxilia sisaldab naatriumi R avim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annus e kohta, see on põhimõtteliselt „naatriumivaba“. 3. Kuidas Plerixafor Auxilia`t kasutada R avimit süstib teile arst või meditsiiniõde . Algul manustatakse teile G-CSF-i ja seejärel Plerixafor Auxilia `t Tüvirakkude mobiliseerimist alustatakse ühe teise ravimi manust amisega, mida nimetatakse G-CSF ( granulotsüütide kolooniat stimuleeriv faktor). G-CSF aitab Plerixafor Auxilia `l t eie organismis õigesti toimida. Kui te tahate G-CSF-i kohta rohkem teada saada, siis küsige oma ars tilt ja lugege vastavat pakendi infolehte. Milline on Plerixafor Auxilia annus? Soovitatav annus täiskasvanutele on kas 20 mg (fikseeritud annus) või 0,24 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas . Soovitatav annus 1 kuni alla 18-aastastele lastele on 0,24 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas . Annus sõltub teie kehakaalust, mis tuleb määrata esimese annuse manustamisele eelneva nädala jooksul. Mõõduka või raske neeru kahjustuse korral vähendab arst annust. Kuidas Plerixafor Auxilia `t manustatakse? Plerixafor Auxilia `t manustatakse subkutaanse ( nahaaluse ) süstena . Millal Plerixafor Auxilia esimene annus manustatakse? Esimene annus manustatakse 6…11 tundi enne afereesi (vere tüvirakkude kogumise protseduuri). Kui kaua Plerixafor Auxilia `t manustatakse? Ravi kestab 2 kuni 4 järjestikust päeva ( mõnel juhul kuni 7 päeva ) , kuni on kogutud siirdamiseks piisavalt tüvirakke. Üksik juhtudel ei ole võimalik koguda piisavat kogust tüvirakke ja kogumisprotseduur katkestatakse. Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, küsige oma arstilt, apteekrilt või meditsiiniõelt. 4. Võimalikud kõrvaltoimed Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Palun teavitage oma arsti kohe, kui lühike ajavahemiku vältel pärast Plerixafor Auxilia manustamist tekib teil lööve , turse silmade ümber, hingeldus või õhupuudus, pearinglus s eismisel või istumisel, nõrkus tunne või minestamine. teil on valu vasakus ülakõhus (kõhus) või vasakus õlas. Väga sage li esinevad kõrvaltoimed (võivad esine da rohkem kui 1 inimes el 10-st). kõhulahtisus, iiveldus (halb enesetunne), süstekoha punetus või ärritus. vere punaliblede vähesus vereanalüüsis (aneemia lastel) Sage li esinevad kõrvaltoimed (võivad esine da kuni 1 inimes el 10-st). peavalu pearinglus, väsimus või halb enesetunne unehäired kõhupuhitus, kõhukinnisus, seedehäired, oksendamine kõhusümptomid , nagu valu, turse või ebamugavustunne suukuivus, tuimus suu ümbruses higistamine, üldine nahapunetus, liigesevalu, valu lihastes ja luudes. Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed ( võivad esineda kuni 1 inimes el 100-st). allergilised reaktsioonid, nagu nahalööve, turse silmade ümber, hingamisraskus ; anafülaktilised reaktsioonid, sealhulgas anafülaktiline šokk ; ebanormaalsed unenäod, õudusunenäod . S eedetrakti kõrvaltoimed võivad harva olla tõsised ( kõhulahtisus , oksendamine , kõhuvalu ja iiveldus ). Südam einfarkt Kliinilistes uuringutes täheldati südame infarkti riskiteguritega patsientide l harva südameinfarkti pärast Plerixafor Auxilia ja G-CSF-i manustamist. Palun teavitage kohe oma arsti, kui te il t ekib ebamugavustunne rin nus . Paresteesiad (“sipelgate jooksmise tunne”) ja tuimustunne Paresteesiad ja tuimustunne esinevad pahaloomuliste kasvajate vastast rav i saavatel patsientidel sageli. Neid kõrvaltoimeid on täheldatud ligikaudu 1/5 patsientidest. Sii ski ei ole täheldatud, et nende esinemissagedus Plerixafor Auxilia kasutamisel suureneks. Samuti võib teie vereanalüüsides suureneda valgete vereliblede arv ( leukotsütoos). Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest. 5. Kuidas Plerixafor Auxilia `t säilitada Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja viaalil pärast „EXP“ . Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale. See ravim preparaat ei vaja säilit amisel eri tingimusi. Pärast viaali avamist tuleb Plerixafor Auxilia kohe ära kasutada. Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda. 6. Pakendi sisu ja muu teave Mida Plerixafor Auxilia sisaldab Toimeaine on p leriksafoor . Üks ml süstel ahust sisaldab 20 mg pleriksafoori . Üks v iaal sisaldab 24 mg pleriksafoori 1,2 ml lahuses. Teised koostisosad on naatriumkloriid, vesinikkloriidhpe ja naatriumhüdroksiid pH reguleerimiseks ning süstevesi. Kuidas Plerixafor Auxilia välja näeb ja pakendi sisu Plerixafor Auxilia`t tarnitakse selge värvitu süstelahusena klaasviaalis, millel on klorobutüülkummist punn, alumiinium ist ümbris ja plastist eemaldatav kat e . Üks viaal sisaldab 1,2 ml lahust. P akend sisaldab 1 viaali . Müügiloa hoidj a ja tootja Müügiloa hoidja Auxilia Pharma OÜ Salme 33 50106 Tartu Eesti +372 605 0005 e-post: [email protected] Tootja Seacross Pharma (Europe) Limited Skybridge House Corballis Road North Dublin Airport, Swords Co. Dublin, K67 P6K2 Iirimaa See ravim on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste nimetustega : I irimaa Plerixafor Seacross 20 mg/ml Solution for Injection Saksamaa Plerixafor Seacross 20 mg/ml Injektionslösung Hispaania Plerixafor Seacross 20 mg/ml solución inyectable I taalia Plerixafor Seacross P ortugal Plerixafor Seacross N orra Plerixafor Seacross Soome Plerixafor Seacross 20 mg/ml injektioneste, liuos Rootsi E Plerixafor Seacross Taani Plerixafor Seacross Holland Plerixafor Seacross 20 mg/ml oplossing voor injectie Prantsusmaa PLERIXAFOR SEACROSS 20 mg/ml, solution injectable Ungari Plerixafor Onkogen Tšehhi Pleforbil S lovakkia Plerixafor Onkogen 20 mg/ml injekčný roztok S loveenia Pleriksafor Onkogen 20 mg/ml raztopina za injiciranje H orvaatia Pleriksafor Onkogen 20 mg/ml otopina za injekciju R umeenia Plerixafor Onkogen 20 mg/ml soluţie injectabilă E esti Plerixafor Auxilia L eedu Plerixafor Auxilia 20 mg/ml injekcinis tirpalas P oola Plerixafor Biofar Infoleht on viimati uuendatud aprillis 2023. --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Järgnev teave on mõeldud ainult tervishoiutöötajatele: Täiendavat teavet vt ravimi omaduste kokkuvõttest. VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED ELi ühtlustatud märgistuse täielik/vähendatud tekst (mitmekeelsete pakendite puhul võib halli varjundiga tekst jääda välja; ü ks keelsete pakendite puhul tulb see lisada, kuid mitte kursiivis). Ka rp 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Plerixafor Auxilia 20 mg/ml süstelahus pleriksafoor 2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS Üks ml sisaldab 20 mg pleriks a foori. Üks v iaal sisaldab 24 mg pleriksafoori 1,2 ml lahuses. 3. ABIAINE D Abi ained: naatriumkloriid, vesinikloriidhape ja naatriumhüd roksiid pH reguleerimiseks, süstevesi. Täiendavat teavet vt infolehelt. 4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS Süstelahus 1 viaal 24 mg/1,2 ml 5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE( D) Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne. Ainult ühekordseks kasutamiseks. 6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA KÄTTESAAMATUS KOHAS. Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. 7. TEISED ERIHOIATUS ED 8. KÕLBLIKKUSAEG EXP Kasutada kohe pärast avamist. 9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED 10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE Kasutamata jäänud lahus tuleb hävitada . 11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS Auxilia Pharma OÜ Salme 33 50106 Tartu Eesti 12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID) Müügiloa nr: 1104723 13. PARTII NUMBER Lot 14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED Retseptiravim . 15. KASUTUSJUHEND 16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS) Põhjendus Braille` mitte lisamiseks aktsepteeritud . 17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD Lisatud on 2D- vöötkood, mis sisaldab unikaalset identifikaatorit. 18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED PC : SN : NN : MINIMAALSED A NDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL ELi ühtlustatud märgistuse täielik/vähendatud tekst (mitmekeelsete pakendite puhul võib halli varjundiga tekst jääda välja; ü ksk eelsete pakendite puhul tulb see lisada, kuid mitte kursiivis). Viaa l i s ilt 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMIS TEE(D) Plerixafor Auxilia 20 mg/ml süstelahus pleriksafoor Subkutaanne 2. MANUSTAMISVIIS 3. KÕLBIKKUSAEG EXP 4. PARTII NUMBER Lot 5. PAKENDI SISU KAALU , MAHU VÕI ÜHIKU TE JÄRGI 24 mg/1, 2 ml 6. MUU