Müügiloa otsus

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED KARP VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED KARP 830580 158750 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS 0 0 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Gefitinib Auxilia 250 mg õhukese polümeerikattega tabletid Gefitinibum 830580 168275 2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS 0 0 2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS Üks tablett sisaldab 250 mg gefitiniibi . 830580 168275 3. ABIAINED 0 0 3. ABIAINED Sisaldab laktoosi. Lisainfot vt pakendi infolehest. 830580 168275 4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS 0 0 4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS õhukese polümeerikattega tabletid 30 tabletti 30 x 1 tablett 830580 166370 5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D) 0 0 5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D) Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. 6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA KÄTTESAAMATUS KOHAS Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. 830580 168275 7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL) 0 0 7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL) 830580 181610 8. KÕLBLIKKUSAEG 0 0 8. KÕLBLIKKUSAEG EXP: 830580 168275 9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED 0 0 9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED 830580 181610 10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE 0 0 10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE 830580 181610 11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS 0 0 11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS Auxilia Pharma OÜ Salme 33 50106 Tartu Eesti 830580 168910 12. MÜÜGILOA NUMBER 0 0 12. MÜÜGILOA NUMBER Müügiloa nr: 973818 830580 168275 13. PARTII NUMBER 0 0 13. PARTII NUMBER Lot: 830580 168275 14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED 0 0 14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED Retseptiravim 830580 168275 15. KASUTUSJUHEND 0 0 15. KASUTUSJUHEND 830580 181610 16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS) 0 0 16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS) Gefitinib Auxilia 250 mg 827405 168275 17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood 0 0 17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit. 827405 168275 18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED 0 0 18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED PC: SN: NN: MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL BLISTER MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL BLISTER 830580 157480 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS 0 0 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Gefitinib Auxilia 250 mg tabletid Gefitinibum 830580 168275 2. MÜÜGILOA HOIDJA 0 0 2. MÜÜGILOA HOIDJA Auxilia Pharma 830580 168275 3. KÕLBLIKKUSAEG 0 0 3. KÕLBLIKKUSAEG EXP: 830580 168275 4. PARTII NUMBER 0 0 4. PARTII NUMBER Lot: 830580 167640 5. MUU 0 0 5. MUU Synthon B.V. Microweg 22 6545 CM Nijmegen 07.02.2023 nr ML-4/973818 Gelderland Holland [email protected] OTSUS Müügiloa väljastamiseks detsentraliseeritud müügiloa uuendamise menetluses Ravimiamet, võttes aluseks ravimite müügilubade komisjonile 13.01.2023 arvamuse andmiseks esitatud müügilubade osakonna hinnangu ravimi efektiivsuse, ohutuse ja kvaliteedi kohta, ravimite müügilubade komisjoni 20.01.2023 protokolli ning tuginedes ravimiseaduse § 68 lõigetele 3 ja 4, § 69 lõigetele 1 ja 2, § 70 lõigetele 1 ja 3, § 71 lõigetele 2 ja 3, § 72, § 73 lõigetele 1 ja 3, otsustab välja anda ravimi müügiloa tähtajatult: ravimi nimetus GEFITINIB AUXILIA tugevus ja ravimvorm 250 mg õhukese polümeerikattega tablett toimeaine gefitiniib müügiloa number 973818 ravimi klassifikatsioon retseptiravim pakendisuurus 30 tabletti kõlblikkusaeg 36 kuud müügiloa hoidja Auxilia Pharma OÜ Salme Tn 33 50106 Tartu Linn Tartu Maakond Eesti ravimipartii väljastamiseks vabastamise eest vastutavad tootjad Synthon Hispania S.L. Synthon B.V. Calle De Castello 1 Microweg 22 08830 Sant Boi De Llobregat 6545 CM Nijmegen Barcelona Gelderland Hispaania Holland Koos müügiloa andmisega kinnitab Ravimiamet ravimi omaduste kokkuvõtte, pakendi Nooruse 1 / 50411 Tartu / 737 4140 / [email protected] / www.ravimiamet.ee / Registrikood 70003477 infolehe ja pakendi märgistuse ning need on käesoleva otsuse lisad. Perioodilise ohutusaruande esitamise kuupäevad ja sageduse määrab Euroopa Ravimiameti riskihindamise komitee ja need avaldatakse www.ema.europa.eu ning on käesoleva otsuse osa. Vaide käesolevale otsusele saab esitada Ravimiametile 30 päeva jooksul arvates otsuse teatavakstegemisest. Kui otsuse saaja soovib otsust vaidlustada halduskohtus, võib ta vastavalt halduskohtumenetluse seadustiku § 7 lõikele 1 ja 46 lõikele 1 esitada kaebuse otsuse peale Tartu Halduskohtule 30 päeva jooksul otsuse teatavaks tegemisest arvates. (allkirjastatud digitaalselt) Ravimiamet Lisad: 1. Ravimi omaduste kokkuvõte; 2. Pakendi infoleht; 3. Pakendi märgistus. Aiki Rümmel [email protected] 2 (2)  RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE RAVIMPREPARAADI NIMETUS Gefitinib Auxilia 250 mg õhukese polümeerikattega tabletid KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Üks tablett sisaldab 250 mg gefitiniibi. INN: Gefitinibum Teadaolevat toimet omav abiaine Üks tablett sisaldab 163,5 mg laktoosi (monohüdraadina). Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1. RAVIMVORM Õhukese polümeerikattega tablett. Pruunid, ümmargused, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid (läbimõõduga ligikaudu 11 mm), mille ühel küljel on pimetrükk „G9FB 250“. KLIINILISED ANDMED Näidustused E pidermaalse kasvufaktor retseptor türosiinkinaasi aktiveerivate mutatsioonidega lokaalselt levinud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähi monoteraapia täiskasvanud patsientidel (vt lõik 4.4). Annustamine ja manustamisviis Ravi Gefitinib Auxilia’ga peab alustama ning jälgima varasema vähivastas e ravi kogemusega arst. Annustamine Gefitinib Auxilia soovitatav annus on 250 mg üks kord ööpäevas. Kui annus on unustatud võtta, tuleb see sisse võtta niipea, kui meelde tuleb. Kui järgmise annuse võtmiseni on vähem kui 12 tundi, ei tohi patsient ununenud annust võtta. Ununenud annuse kompenseerimiseks ei tohi patsiendid kahekordset annust (kaks annust ühel ajal) võtta. Lapsed Gefitinib Auxilia ohutust ja efektiivsust ei ole lastel ja alla 18-aastastel noorukitel uuritud. Gefiti niibil puudub näidustus mitteväikerakk-kopsuvähi ( non small cell lung cancer , NSCLC) raviks lastel. Maksakahjustus Tsirroosi tõttu tekkinud mõõduka või raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ skaalal B või C) patsientidel on gefitiniibi plasmakontsentratsioo n tõusnud. Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida kõrvaltoimete osas. Maksametastaaside tõttu tõusnud aspartaataminotransferaasi (ASAT), alkaalse fosfataasi või bilirubiini väärtustega patsientidel ei olnud ravimi plasmakontsentratsioon tõusnud (vt lõik 5. 2). Neerukahjustus Neerufunktsiooni häirega patsientidel, kellel on kreatiniini kliirens >20 ml/min, ei ole annuse kohandamine vajalik. Andmed patsientide kohta, kelle kreatiniini kliirens on ≤20 ml/min, on piiratud, mistõttu nende ravimisel tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 5.2). Eakad Vanusest lähtuvalt ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). CYP2D6 aeglased metaboliseerijad Teadaoleva CYP2D6 aeglase metaboliseerija genotüübiga patsientide osas puuduvad annuse kohandamise kohta soovitused, kuid neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida kõrvaltoimete osas (vt lõik 5.2). Annuse kohandamine toksilisuse tõttu Raskesti talutava kõhulahtisuse või nahal avalduvate kõrvaltoimetega patsientidel võib ravimi manustamise lühi ajaliselt (kuni 14 päevaks) katkestada, taasalustades seejärel ravimi manustamist annuses 250 mg ööpäevas (vt lõik 4.8). Patsientidel, kes ei talu ravi ka pärast ravi lühiajalist katkestust, tuleb ravi gefitiniibiga lõpetada ning määrata alternatiivne ravi . Manustamisviis Tablet i võib võtta suu kaudu koos toiduga või ilma, iga päev ligikaudu samal ajal. Tableti võib sisse võtta tervena koos veega või kui terve tableti sissevõtmine ei ole võimalik, võib seda manustada (karboniseerimata) vees lahustatuna . Teisi vedelikke kasutada ei tohi. Purustamata tablett tuleb panna poole klaasitäie joogivee sisse. Loksutada klaasi aeg-ajalt, kuni tablett on lahustunud (see võib võt t a kuni 20 minutit). Lahus tuleb ära juua kohe pärast tableti lahustamist ( st 60 minut i jooksul). Klaasi tuleb loputada poole klaasitäie veega ning see samuti ära juua. Lahust võib manustada ka nasogastraalsondi või gastrostoomi kaudu. Vastunäidustused Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Imetamin e (vt lõik 4.6). Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel Kui Gefitinib Auxilia kasutamist kaalutakse lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud NSCLC ravina, on oluline kõigil patsientidel püüda kindlaks määrata EGFR mutatsiooni olemasolu kasvajakoes. Kui kasvajaproov ei ole hinnatav, võib kasutada vere (pla sma) proovist saadud kasvaja tsirkuleerivat DNA-d (ctDNA). Kasutama peab vaid stabiilseid, usaldusväärseid ja tundlikke teste, mille kasutatavus kasvajate EGFR mutatsiooni olemasolu määramiseks on tõestatud või ctDNA-d, et vältida valenegatiivseid või va lepositiivseid määramisi (vt lõik 5.1). Interstitsiaalne kopsuhaigus (IKH) 1,3%-l gefitiniibi saavatel patsientidel on täheldatud interstitsiaalset kopsuhaigust (IKH), mis võib alata ägedalt ning mis on mõnedel juhtudel osutunud letaalseks (vt lõik 4.8). Kui patsiendil süvenevad hingamisteede sümptomid, nagu näiteks õhupuudus, köha ja palavik, tuleb Gefitinib Auxilia manustamine katkestada ning koheselt alustada uuringuid. Kui IKH diagnoos kinnitub, tuleb Gefitinib Auxilia manustamine katkestada ning patsienti vastavalt ravida. Jaapani farmakoepidemioloogilises juhupõhises kontrolluuringus, milles osales 3159 gefitiniibi või kemoteraapiat saavat NSCLC patsienti, keda jälgiti 12 nä dalat, tehti kindlaks järgmised IKH riskitegurid (riskitegurid ei sõltunud sellest, kas patsient sai raviks gefitiniibi või kemoteraapiat): suitsetamine, halb üldseisund (PS ≥ 2), KT-uuringul kinnitunud normaalse kopsupinna väh enemine (≤50%), NSCLC hiljutine diagnoos (<6 kuud), varem põetud IKH , kõrgem vanus ( ≥ 55 - aastased) ja kaasuv südamehaigus. IKH tõusnud risk (OR ehk šansside suhe) gefitiniibi rühmas võrreldes kemoteraapia rühmaga ilmnes peami selt esimese 4 ravinädala jooksul (kohandatud OR 3,8; 95% CI 1,9...7,7), seejärel suhteline risk langes (kohandatud OR 2,5; 95% CI 1,1...5,8) (vt lõik 4.4). S uremuse risk patsientidel, kellel tekkis IKH gefitiniibi või kemoteraapia ajal, oli tõusnud nendel , kellel olid järgnevad riskitegurid: suitsetamine, KT-uuringul kinnitunud normaalse kopsupinna vähenemine (≤ 5 0%), varem põetud IKH , kõrgem vanus ( ≥ 65 -aastased) ja interstitsiaalne kopsuhaigus pleuraga laialdaselt külgnevatel kopsualadel (≥ 50%). Hepatotoksilisus ja maksakahjustus Täheldatud on kõrvalekalde i d maksaanalüüsides (kaasa arvatud alaniinaminotransferaasi, aspartaat aminotransferaasi ja bilirubiini tõus) , kuid maksapõletikule viitasid need vaid aeg-ajalt (vt lõik 4.8). Üksikutel juhtudel on teatatud maksapuudulikkusest, mis mõnel juhul lõppesid surmaga. Seetõttu on soovitatav maksafunktsioone regulaarselt kontrollida. Maksaanalüüside kergete kuni mõõdukate kõrvalekal let e korral tuleb gefitiniibi manustada ettevaatusega. Raskete muutuste korral tuleb kaaluda manustamise katkestamist. Tsirroosi tõttu tekkinud maksatalitluse häire võib põhjustada gefitiniibi plasmakontsentratsiooni tõusu (vt lõik 5.2). Koostoimed teiste ravimitega CYP3A4 aktiivsust indutseerivad ained võivad gefitiniibi ainevahetust kiirendada ning plasmakontsentratsiooni langetada. Seetõttu võib CYP3A4 indutseerijate (nt fenütoiin, karbamasepiin, rifampitsiin, barbituraadid või naistepuna/ Hypericum perforatum ’it sisaldavad taimsed preparaadid) samaaegne manustamine ravi efektiivsust vähendada ning võimaluse korral tuleks nende kasutamist vältida (vt lõik 4.5). Üksikutel CYP2D6 halva metaboliseerija genotüübiga patsientidel võib ravi tugeva CYP3A4 inhibiitoriga viia gefitiniibi plasmakontsentratsiooni tõusule. CYP3A4 inhibiitorravi alustamisel tuleb patsiente hoolikalt jälgida gefitiniibi kõrvaltoimete osas (vt lõik 4.5). Mõnedel gefitiniibi ja varfariini samaaegselt kasutavatel patsientidel on täheldatud INR’i ( International normalised ratio , rahvusvaheline normaliseeritud indeks) tõusu ja/võ i veritsust (vt lõik 4.5). Gefitiniibi ja varfariini samaaegselt kasutavatel patsientidel tuleb regulaarselt jälgida protrombiini aega ( prothrombin time , PT) või INR’i. Mao pH olulist püsivat tõusu põhjustavad ravimid, näiteks prootonpumba inhibiitorid ja H 2 - antagonistid võivad langetada gefitiniibi biosaadavust ja kontsentratsiooni plasmas ning seetõttu vähendada efektiivsust. Gefitiniibi manustamisega ligikaudu samal ajal manustatavad antatsiidid võivad omada sarnast toimet (vt lõigud 4.5 ja 5.2). II faasi kliinilistest uuringutest, kus gefitiniibi ja vinorelbiini on samaaegselt kasutatud, ilmneb, et gefitiniib võib süvendada vinorelbiini neutropeenilist toimet. Laktoos Gefitinib Auxilia sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasi puudulikkuse ga või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Naatrium Ravim sisaldab v ä hem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tableti s , see t ä hendab põhimõtteliselt „ naatriumivaba “ . Ettevaatust kasutamisel Patsientidel tuleb soovitada viivitamatult arsti poole pöörduda juhul, kui neil tekib raskekujuline või püsiv kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine või anoreksia, kuna need võivad kaudselt viia veetustumiseni. Neid sümptomeid tuleb ravida vastavalt k liinilistele nähtudele (vt lõik 4.8). Patsiendid, kellel tekivad ägedad või süvenevad keratiidi tunnused ja nähud – silmapõletik, pisaravool, valgustundlikkus, nägemise ähmastumine, silmavalu ja/või silmade värvumine punaseks – peab kohe saatma silmaarsti vastuvõtule. Kui haavandilise keratiidi diagnoos on kinnitunud, tuleb ravi gefitiniibiga katkestada; kui sümptomid ei taandu või kui sümptomid korduvad ravi taasalustamisel gefitiniibiga, tuleb kaaluda täielikku lõpetamist. I/II fa asi uuringus, kus uuriti gefitiniibi ja kiiritusravi kasutamist lastel äsjadiagnoositud ajutüve glioomi või mittetäielikult resetseeritud supratentoriaalse maliigse glioomiga, tekkis 45-l kaasatud patsiendist neljal (neist ühel fataalne) kesknärvisüsteemi hemorraagia. Gefitiniibi monoravi uuringus tekkis ühel ependümoomi diagnoosiga lapspatsiendil kesknärvisüsteemi hemorraagia. Ajuhemorraagia kõrgemat riski gefitiniibi kasutavatel täiskasvanud NSCLC patsientidel ei ole täheldatud. Gefitiniibi kasutavatel patsientidel on teatatud mao-sooletrakti perforatsiooni juhtudest. Enamusel juhtudel on see seotud teiste teadaolevate riskiteguritega, kaasa arvatud kaasuv ravi näiteks steroidide või MSPVA-dega, mao-sooletrakti haavandid anamnee sis, vanus, suitsetamine või soolemetastaasid perforatsiooni kohas. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed Gefitiniibi ainevahetus toimub tsütokroom P450 isoensüüm CYP3A4 (valdavalt) ning CYP2D6 kaudu. Toimeained, mis võivad suurendada gefitiniibi plasmakontsentratsiooni In vitro uuringud on näidanud, et gefitiniib on p-glükoproteiini (Pgp) substraat. Olemasolevatel andmetel ei ole see in vitro leid kliiniliselt oluline. CYP3A4 pärssivad toimeained võivad gefitiniibi kliirens it vähendada. Samaaegne manustamine tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt ketokonasool, posakonasool, vorikonasool, proteaasi inhibiitorid, klaritromütsiin, telitromütsiin) võib suurendada gefitiniibi plasmakontsentratsiooni. Tõus võib olla kliiniliselt olul ine, kuna kõrvaltoimete esinemus sõltub annusest ja ekspositsioonist. Tõus võib olla kõrgem üksikutel CYP2D6 aeglase metaboliseerija genotüübiga patsientidel. Eelravi itrakonasooliga (tugev CYP3A4 inhibiitor) andis tulemuseks gefitiniibi keskmise AUC 80% t õusu tervetel vabatahtlikel. Samaaegse ravi korral tugevate CYP3A4 inhibiitoritega tuleb patsienti gefitiniibi kõrvaltoimete suhtes hoolikalt jälgida. Puuduvad andmed samaaegse CYP2D6 inhibiitoritega tehtava ravi kohta, kuid selle ensüümi tugevad inhibiit orid võivad põhjustada CYP2D6 kiiretel metaboliseerijatel gefitiniibi plasmakontsentratsiooni ligikaudu kahekordse tõusu (vt lõik 5.2). Samaaegse CYP2D6 tugeva inhibiitoritega tehtava ravi alustamisel tuleb patsienti kõrvaltoimete suhtes hoolikalt jälgida. Toimeained, mis võivad langetada gefitiniibi plasmakontsentratsiooni CYP3A4 indutseerijad võivad kiirendada gefitiniibi ainevahetust ja vähendada selle plasmakontsentratsiooni ning sellega gefitiniibi toimet langetada. CYP3A4 indutseerijate (nt fenütoii n, karbamasepiin, rifampitsiin, barbituraadid või naistepuna / Hypericum perforatum ) samaaegset manustamist tuleks võimaluse korral vältida. Eelravi rifampitsiiniga (tugev CYP3A4 in dutseerija ) vähendas gefitiniibi AUC 83% võrra tervetel vabatahtlik el (vt lõik 4.4). Toimeained, mis põhjustavad mao pH taseme olulise püsiva tõusu, võivad vähendada gefitiniibi plasmakontsentratsiooni ja sellega gefitiniibi toimet langetada. Lühitoimeliste antatsiidide suurtel annustel võib olla sarnane toime, kui neid kasutatakse gefitiniibi manustamisega ligilähedaselt samadel aegadel. Gefitiniibi samaaegne manustamine ranitidiiniga, mille annus kindlustab mao pH püsimise ≥ 5, andis tulemuseks gefitiniibi AUC languse 47% võrra tervetel vabatahtlikel (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Toimeained, mille plasmakontsentratsiooni taset võib gefitiniib mõjutada In vitro uuringud on näidanud, et gefitiniib inhibeerib CYP2D6 piiratud ulatuses. Kliinilises uuringus manustati gefitiniibi patsientidele koos metoprolooliga (CY P2D6 substraat). Tekkis metoprolooli ekspositsiooni 35% tõus. Selline tõus võib osutuda oluliseks CYP2D6 substraatidele, millel on kitsas terapeutiline vahemik. Kui CYP2D6 substraati soovitakse kasutada koos gefitiniibiga, tuleb mõelda CYP2D6 substraadi annuse muutmisele, eriti kitsa terapeutilise vahemikuga preparaatide korral. Gefitiniib pärsib in vitro transportervalku BCRP, kuid selle leiu kliiniline tähendus on teadmata. Teised võimalikud koostoimed Üksikutel varfari ini samaaegselt manustavatel patsientidel on tekkinud INR’i tõus ja/või veritsusepisood id (vt lõik 4.4). Fertiilsus, rasedus ja imetamine Rasestumisvõimelised naised Rasestuda võivatel naistel tuleb soovitada vältida rasestumist ravi jooksul. Rasedus G efitiniibi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivs usele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimestele on teadmata. Gefitiniibi ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhtudel, kus see on selgelt vajalik. Imetamine Ei ole tead a, kas gefitiniib eritub inimese rinnapiima. Gefitiniib ja tema metaboliidid akumuleerusid imetavate ro ttide piima (vt lõik 5.3). Gefitiniib on rinnaga toitmise ajal vastunäidustatud, seetõttu tuleb imetamine gefitiniibi ga ravi ajaks katkestada (vt lõik 4.3). Toime reaktsioonikiirusele Gefitiniibi manustamise ajal on täheldatud asteenia teket. Seetõttu pe avad selliste nähtudega patsiendid autojuhtimisel või masinate käsitsemisel olema ettevaatlikud. Kõrvaltoimed Ohutusprofiili kokkuvõte III faasi kliinilistest uuringutest (ISEL, INTEREST ja IPASS; 2462 gefitiniibiga ravitud patsienti) saadud summeeritu d kõrvaltoimete andmed näitavad, et kõige sagedasemad kõrvaltoimed, mis esinevad üle 20% patsientidest, on kõhulahtisus ja nahareaktsioonid (sealhulgas lööve, akne, nahakuivus ja nahasügelus). Kõrvaltoimed tekivad tavaliselt ravi esimese kuu jooksul ja on üldiselt pöörduvad. Ligikaudu 8%-l patsientidest tekkis tõsine kõrvaltoime (CTC ( common toxicity criteria , tavalised toksilisuse kriteeriumid) III või IV aste ). Ligikaudu 3% patsientidest lõpetas ravi kõrvaltoime tõttu. Interstitsiaalne kopsuhaigus, sageli raske kuluga (CTC III ... IV aste), on esinenud 1,3%-l patsientidest. Teatatud on surmaga lõppenud juhtudest. Kõrvaltoimete kokkuvõte tabel ina Tabelis 1 toodud ohutusalane teave põhineb gefitiniibi kliinilise arendamise programmil ja turuletuleku järgsel kogemusel. Kõrvaltoimede lahterdamine tabelis 1 sageduse järgi põhineb, kus võimalik, III faasi kliiniliste uuringute ISEL, INTEREST ja IPASS ko ond andmetel (2462 gefitiniibiga ravitud patsienti). Kõrvaltoimete esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10000), teadmata (ei s aa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras. Tabel 1. Kõrvaltoimed Kõrvaltoimed organsüsteem i klasside ja esinemissageduse alusel Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage Kerge või mõõdukas anoreksia (CTC I või II aste) Silma kahjustused Sage Konjunktiviit, blefariit, ja silmade kuivus*, peamiselt kerge (CTC I aste) Aeg-ajalt S arvkesta erosioon, pöörduv ja mõnikord seoses ripsmekarva hälbinud kasvuga Keratiit (0,12%) Vaskulaarsed häired Sage Hemorraagia, nt epistaksis ja hematuuria Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage Interstitsiaalne kopsuhaigus (1,3%), sageli raske (CTC III…IV aste). Teatatud on letaalsetest juhtudest Seedetrakti häired Väga sage Kõhulahtisus, peamiselt kerge või mõõdukas (CTC I või II aste) Oksendamine, peamiselt kerge või mõõdukas (CTC I või II aste) Iiveldus, peamiselt kerge (CTC I aste) Stomatiit, peamiselt kerge (CTC I aste) Sage Dehüdratsioon, tekkinud k õhulahtisusest, iiveldusest, oksendamisest või anoreksiast Suukuivus*, peamiselt kerge (CTC I aste) Aeg-ajalt Pan k reatiit Mao-sooletrakti perforatsioon Maksa ja sapiteede häired Väga sage Alaniinaminotransferaasi aktiivsuse tõus, peamiselt kerge kuni mõõdukas Sage Asprtaataminotransferaasi aktiivsuse tõus, peamiselt kerge kuni mõõdukas Üldbilirubiini tõus, peamiselt kerge kuni mõõdukas Aeg-ajalt Hepatiit** Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage Nahareaktsioonid, peamiselt kerge või mõõdukas (CTC I või II aste) pustuloosne lööve, aeg-ajalt koos sügeleva ja kuiva nahaga, lisaks nahalõhedega, erütematoossel foonil Sage Küünte kahjustused Alopeetsia Allergilised reaktsioonid (1,1%), s h angioödeem ja urtikaaria Aeg-ajalt Palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia sündroom Harv Bulloossed seisundid, s h toksiline epidermaalne nekrolüüs, Stevensi-Johnsoni sündroom ja multiformne erüteem Kutaanne vaskuliit Neerude ja kuseteede häired Sage Seerumi kreatiniinitaseme asümptomaatiline tõus Proteinuuria Tsüstiit Harv Hemorraagiline tsüstiit Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage Asteenia, peamiselt kerge (CTC I aste) Sage Palavik Normist erinevate laborinäitudega seotud kõrvaltoimete sagedus põhineb patsientidel, kelle olulised laborinäitajad muutusid kaks või enam CTC astet võrreldes algtaseme näitajatega. * See kõrvaltoime v õib tekkida seoses teiste kuivade seisunditega (peamiselt nahareaktsiooni d) gefitiniibi kasutamise ajal. **See hõlmab maksapuudulikkuse üksikuid juhte, mis mõnedel juhtudel on olnud letaalse lõppega. Interstitsiaalne kopsuhaigus ( IKH) INTEREST uuringus ilmnes IKH tüüpi sündmust 1,4% (10 ) ja 1,1% (8 ) patsiendil vastavalt gefitiniibi ja dotsetakseeli rühmas. Üks IKH tüüpi sündmus gefitiniibi rühmas lõppes surmaga. ISEL uuringus oli IKH tüüpi sündmuse sagedus osalejate seas ligikaudu 1% kummaski rühmas. Enamus ITH tüüpi sündmusi tekkis Aasia päritolu patsientide seas ning IKH sagedus Aasia pär itolu patsientide seas gefitiniibi rühma s ja platseebo rühma s oli vastavalt 3% ja 4%. Üks IKH tüüpi sündmus platseebo rühmas oli letaalse lõppega. Jaapani turuletulekujärgses järelevalve uuringus (33 50 patsienti) oli IKH tüüpi sündmuste sagedus gefitiniibi ga ravi saavate patsientide seas 5,8%. Surmaga lõppenud IKH tüüpi sündmuste osakaal oli 38,6%. III faasi avatud kliinilises uuringus (IPASS), milles uuriti võrdlevalt geftiniibi ja karboplatiin/paklitakseeli topeltkeemiaravi kui esimese rea ravi 1217 valitud kaugelearenenud NSCLC-ga Aasia patsiendil, oli I KH tüüpi sündmuste esinemus 2,6% gefitiniibi rühma s ning 1,4% karboplatiin/paklitakseeli rühmas. Võimalikest kõrvaltoimetest tea tamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline tea tada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutööta jatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Üleannustamine Spetsiifilist ravi gefitiniibi üleannustamisele ei ole. I faasi kliinilistes uuringutes kasutati pi iratud hulga patsientide ravis annuseid kuni 1000 mg ööpäevas. Täheldati mõningate kõrval toimete , peamiselt kõhulahtisuse ja nahalööbe sagenemist ning süvenemist. Üleannustamisest põhjustatud kõrvaltoimeid tuleb ravida sümptomaatiliselt; rasket kõhu lahtisust tuleb ravida vastavalt kliinilisele seisundile. Ühes uuringus raviti piiratud hulka patsiente annustega 1500 mg kuni 3500 mg. Selles uuringus ei suurenenud gefitiniib i kontsentratsiooni tase plasmas koos annuse tõusuga; kõrvalnähud olid peamiselt kerged või keskmise raskusega ning olid vastavuses juba varem teadaoleva gefitiniibi ohutusalase profiiliga. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED Farmakodünaamilised omadused Farmakoterapeutiline rühm: kasvaja vastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01XE02. Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed Epidermaalset kasvufaktorit ( epidermal growth factor , EGF) ja selle retseptorit (EGFR [ HER1; ErbB1 ] ) peetakse rakukasvu ja proliferatsiooni protsessi võtmeteguriks nii normaal setes kui vähirakkudes. EGFR aktiveeritud mutatsioon vähirakus võib olla oluliseks teguriks tuumorrakkude kasvamisel, apoptoosi blokeerimisel, angiogeensete tegurite sünteesi suurendamisel ja metastaatiliste protsesside soodustamisel. Gefitiniib on epider maalse kasvufaktori retseptori türosiinkinaasi selektiivne väikemolekuliline inhibiitor ning efektiivne ravim kasvajate korral, millel on leitud EGFR türosiinkinaasi piirkonda käivitavad mutatsioonid, sõltumata ravivalikust. Gefitiniib ei oma olulist kliin ilist aktiivsust patsientidel, kellel on diagnoositud ilma EGFR mutatsioonita kasvaja. Levinud EGFR aktiveerivatel mutatsioonidel (ekson 19 deletsioonid, L858R) on tugevad reageerimisandmed, mis toetavad sensitiivsust gefitiniibile, näiteks progressiooniv aba elulemuse HR (95% CI) 0,489 (0,336, 0,710) gefitiniibi puhul võrrelduna topeltkemoteraapiaga [WJTOG3405]. Gefitiniibi reageerimisandmed on harvemad patsientidel, kellel kasvaja sisaldab vähemlevinud mutatsioone. Olemasolevad andme d näitavad, et G719X, L861Q ja S7681 on sensitiseerivad mutatsioonid ning T790M üksi või ekson 20 insertsioonid üksi on resistentsusmehhanismid. Resistentsus Enamikul sensibiliseeriva EGFR-kinaasi mutatsiooniga NSCLC-kasvajaist tekib lõpuks resistentsus g efitiniibi ravi suhtes, aja mediaan haiguse progresseerumiseni on 1 aasta. Ligikaudu 60%-l juhtudest on resistentsus seotud teisese T790M mutatsiooniga, mille puhul tuleks kaaluda T790M mutatsiooni korral toimivate EGFR TKI-de kasutamist järgmise rea raviv õimalusena. Teiste potentsiaalsete resistentsusmehhanismide hulka, millest on teatatud pärast ravi EGFR-signaali blokeerivate ainetega, kuuluvad teiste alternatiivsete signaaliradade kasutamine , nagu HER2 ja MET-geeni amplifikatsioon ning PIK3CA mutatsioon id. Samuti on 5...10% juhtudest teatatud fenotüübilisest muutumisest väikerakk-kopsuvähiks. Tsirkuleeriv kasvaja DNA (ctDNA) IFUM uuringus hinnati mutatsioonistaatust kasvaja- ja plasmast saadud ctDNA proovides, kasutades Therascreen EGFR RGQ PCR komplekti (Qiagen). Nii ctDNA kui kasvajaproovid olid hinnatavad 652 patsiendi puhul 1060-st skriiningu läbinust. Objektiivne ravi vast use määr ( objective response rate , ORR) kasvaja ja ctDNA-mutatsiooni suhtes positiivsetel patsientidel oli 77% (95% CI: 66%...86%) ning ainult kasvaja mutatsiooni suhtes positiivsetel patsientidel 60% (95% CI: 44%...74%). Tabel 2. Kasvaja- ja ctDNA proovi de mutatsioonistaatuse algväärtuste kokkuvõte kõigil skriiningu läbinud patsientidel, kellel mõlemad proovid olid hinnatavad. Mõõtühik Määratlus IFUM määr % (CI) IFUM N Tundlikkus Kasvaja M+ proportsioon, mis on ctDNA M+ 65,7 (55,8; 74,7) 105 Spetsiifilisus Kasvaja M- proportsioon, mis on ctDNA M- 99,8 (99,0; 100,0) 547 Need andmed on kooskõlas Jaapani etteplaneeritud uurimusliku alarühma analüüsiga IPASS uuringus (Goto 2012). Selles uuringus kasutati EGFR mutatsiooni analüüsiks mitte plasmast, vaid seerumist saadud ctDNA-d ning kasutati EGFR mutatsioonitesti komplekti (DxS) (N=86). Selles uuringus oli tundlikkus 43,1%, spetsiifilisus oli 100%. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Esimese rea ravi Randomiseeritud III faasi esimese rea IPASS uuring us osalesid kaugelearenenud (IIIB või IV staadium) adenokartsinoomi tüüpi NSCLC patsiendid Aasiast 1 , kes olid endised vähe suitsetajad (loobunud suitsetamisest ≥15 aasta tagasi ja suitsetanud ≤10 pakk-aastat ) või mittesuitsetajad (vt tabel 3). 1 Hiina, Hong Kong, Indoneesia, Jaapan, Malaisia, Filipiinid, Singapur, Taiwan ja Tai. Tabel 3. Gefitiniibi ja karboplatiin/paklitakseeli efektiivsuse tulemusnäitajad IPASS uuringus Uuringurühm N Objektiivne ravivastuse määr ja ravidevahelise erinevuse 95% usaldusvahemik a Esmane tulemusnäitaja Progressioonivaba elulemus a,b Üldine elulemus a,b üldine 1217 43,0% vs 32,2% [5,3%, 16,1%] HR 0,74 [0,65, 0,85] 5,7 k vs 5,8 k p<0,0001 HR 0,90 [0,79, 1,02] 18,8 k vs 17,4 k p=0,1087 EGFR-mutatsioon olemas 261 71,2% vs 47,3% [12,0%, 34,9%] HR 0,48 [0,36, 0,64] 9,5 k vs 6,3 k p<0,0001 HR 1,00 [0,76, 1,33] 21,6 k vs 21,9 k EGFR-mutatsioon puudub 176 1,1% vs 23,5% [-32,5%, -13,3%] HR 2,85 [2,05, 3,98] 1,5 k vs 5,5 k p<0,0001 HR 1,18 [0,86, 1,63] 11,2 k vs 12,7 k EGFR-mutatsioon teadmata 780 43,3% vs 29,2% [7,3%, 20,6%] HR 0,68 [0,58 kuni 0,81] 6,6 k vs 5,8 k p<0,0001 HR 0,82 [0,70 kuni 0,96] 18,9 k vs 17,2 k 905510 4445 0 0 a Esitatud on väärtused gefitiniibi kohta võrreldes karboplatiin/paklitakseeli raviga. b “ k ” on mediaanväärtused kuudes. Nurksulgudes on toodud 95% usaldusvahemikud N R andomiseeritud patsientide arv HR R iskitiheduste suhe ( hazard ratio ) (riskitiheduste suhe <1 on gefitiniibi eeliseks) Elukvaliteet erines sõltuvalt EGFR mutatsiooni olemasolust. EGFR mutatsiooniga patsientide seas tundis oluliselt rohkem gefitiniibi ga ravi saavaid p atsiente elukvaliteedi paranemist ning kopsuvähi sümptomite taandumist võrreldes karboplatiin/paklitakseeli ravi saavate patsientidega (vt tabel 4). Tabel 4. Gefitiniibi ja karboplatiin /paklitakseeli elukvaliteedi näitajad IPASS uuringus Uuringurühm N FACT-L elukvaliteedi p a ranemise määr a % LCS sümptomite paranemise määr a % Üldine 1151 (48,0% vs 40,8%) p=0,0148 (51,5% vs 48,5%) p=0,3037 EGFR-mutatsioon olemas 259 (70,2% vs 44,5%) p<0,0001 (75,6% vs 53,9%) p=0,0003 EGFR-mutatsioon negatiivne 169 (14,6% vs 36,3%) p=0,0021 (20,2% vs 47,5%) p=0,0002 Uuringu Tulemuse Indeks toetas FACT-L ja LCS tulemusi a Esitatud on väärtused gefitiniibi kohta võrreldes karboplatiin/paklitakseeli raviga N Patsientide arv, kelle andmeid arvestati elukvaliteedi analüüsis FACT-L ( Functional assessment of cancer therapy-lung ) - vähiravi funktsionaalne hindamine-kops LCS ( Lung Cancer Subscale ) - kopsuvähi alaskaala IPASS uuringus ilmnes gefitiniibi paremus progressioonivaba elulemuse, objektiivse ravivastuse määra , elukvaliteedi ja sümptomite leevenemise osas, kuid ilma olulise erinevuseta üldise elulemuse osas võrreldes karboplatiin /paklitakseeli saavate varem mitt eravitud patsientidega, kellel on lokaalselt levinud või metastaatiline NSCLC ning kellel on leitud EGFR türosiinkinaasi aktiveeruvaid mutatsioone. Eelnevalt ravi saanud patsien did III faasi randomis eeritud uuringus INTEREST osalesid lokaalselt levinud või metastaatilise NSCLC-ga patsiendid, kes olid varasemalt saanud plaatinapreparaatidel põhinevat kemoteraapiat. Üldises uuringupopulatsioonis ei leitud üldises elulemuses, progressioonivabas elulemuses ja objektiivse ravivastuse määras statistiliselt olulist erinevust gefitiniibi ja dotsetakseeli (75 mg/m 2 ) vahel (vt tabel 5). Tabel 5. Gefitiniibi ja dotsetakseeli efektiivsuse tulemusnäitajad INTEREST uuringus Uuringurühm N Objektiivne ravivastuse määr ja ravidevahelise erinevuse 95% usaldusvahemik a Progressioonivaba elulemus a,b Esmane tulemusnäitaja Progressioonivaba elulemus a,b Üldine 1466 9,1% vs 7,6% [-1,5%, 4,5%] HR 1,04 [0,93, 1,18] 2,2 k vs 2,7 k p=0,4658 HR 1,020 [0,905, 1,150] c 7,6 k vs 8,0 k p=0,7332 EGFR-mutatsioon olemas 44 42,1% vs 21,1% [-8,2%, 46,0%] HR 0,16 [0,05, 0,49] 7,0 k vs 4,1 k p=0,0012 HR 0,83 [0,41, 1,67] 14,2 k vs 16,6 k p=0,6043 EGFR-mutatsioon puudub 253 6,6% vs 9,8% [-10,5%, 4,4%] HR 1,24 [0,94, 1,64] 1,7 k vs 2,6 k p=0,1353 HR 1,02 [0,78, 1,33] 6,4 k vs 6,0 k p=0,9131 Aasia päritolu c 323 19,7% vs 8,7% [3,1%, 19,2 %] HR 0,83 [0,64, 1,08] 2,9 k vs 2,8 k p=0,1746 HR 1,04 [0,80, 1,35] 10,4 k vs 12,2 k p=0,7711 Mitte-Aasia päritolu 1143 6,2% vs 7,3% [-4,3%, 2,0%] HR 1,12 [0,98, 1,28] 2,0 k vs 2,7 k p=0,1041 HR 1,01 [0,89, 1,14] 6,9 k vs 6,9 k p=0,9259 a Esitatud on väärtused gefitiniibi kohta võrreldes dotsetakseeli raviga b “ k ” on mediaanväärtused kuudes. Nurksulgudes on toodud 96 % usaldusvahemikud üldise elulemuse kohta arvestades kõiki patsiente, muudes veergudes HR 95% usaldusvahemikud C Usaldusvahemik allpool mittehalvemuse piiri (1,154) N R andomiseeritud patsientide arv HR R iskitiheduste suhe (riskitiheduste suhe <1 on gefitiniibi eeliseks) Joonised 1. ja 2. Efektiivsuse tulemus näitajad mitte-Aasia päritolu patsientide alarühmades INTEREST uuringus ( patsientide arv = randomiseeritud patsientide arv) 1044256 162589 1033977 3974113 III faasi randomiseeritud uuringus ISEL osalesid kaugelearenenud NSCLC patsiendid, kes olid varasemalt saanud 1 või 2 kemoteraapia kuuri ning olid ravimrefraktaarsed või ei talunud viimast saadud kuuri. Gefitiniibi ja parima toetava ravi kombinat siooni võrreldi platseebo ja parima toetava ravi kombinatsiooniga. Gefitiniib ei pikendanud elulemust patsientide üldises rühmas. Elulemusnäitajad erinesid vastavalt suitsetamise staatusele ja etnilisele päritolule (vt tabel 6). Tabel 6. Gefitiniibi efe ktiivsuse tulemusnäitajad võrreldes platseeboga ISEL uuringus Uuringurühm N Objektiivse ravivastuse määr ja ravidevahelise erinevuse 95% usaldusvahemik a Aeg ravi ebaõnnestumiseni ab Esmane tulemusnäitaja Üldine elulemus a,b Üldine 1692 8,0% vs 1,3% [4,7%, 8,8%] HR 0,82 [0,73, 0,92] 3,0 k vs 2,6 k p=0,0006 HR 0,89 [0,77,1,02] 5,6 k vs 5,1 m p=0,0871 EGFR-mutatsioon olemas 26 37,5% vs 0% [-15,1%, 61,4%] HR 0,79 [0,20, 3,12] 10,8 k vs 3,8 k p=0,7382 HR NC S vs 4,3 k EGFR-mutatsioon puudub 189 2,6% vs 0% [-5,6%, 7,3%] HR 1,10 [0,78, 1,56] 2,0 k vs 2,6 k p=0,5771 HR 1,16 [0,79, 1,72] 3,7 k vs 5,9 k p=0,4449 Mittesuitsetaja 375 18,1% vs 0% [12,3 %, 24,0 %] HR 0,55 [0,42, 0,72] 5,6 k vs 2,8 k p<0,0001 HR 0,67 [0,49, 0,92] 8,9 k vs 6,1 k p=0,0124 Suitsetaja 1317 5,3% vs 1,6% [1,4%, 5,7%] HR 0,89 [0,78, 1,01] 2,7 k vs 2,6 k p=0,0707 HR 0,92 [0,79, 1,06] 5,0 k vs 4,9 k p=0,2420 Aasia päritolu d 342 12,4% vs 2,1% [4,0%, 15,8%] HR 0,69 [0,52, 0,91] 4,4 k vs 2,2 k p=0,0084 HR 0.66 [0,48, 0,91] 9,5 k vs 5,5 k p=0,0100 Mitte-Aasia päritolu 1350 6,8% vs 1,0% [3,5%, 7,9%] HR 0,86 [0,76, 0,98] 2,9 k vs 2,7 k p=0,0197 HR 0,92 [0,80, 1,07] 5,2 k vs 5,1 k p=0,2942 a Esitatud on väärtused gefitiniibi kohta võrreldes platseeboga b “k” on mediaanväärtused kuudes. Nurksulgudes on toodud 95% usaldusvahemikud c Stratifitseeritud logaritmiline astaktest reas “Üldine”; teistes ridades Coxi suhtelise riski mudel d Aasia päritolu patsientide hulka ei ole arvestatud India patsiente. Aasia päritolu määramisel on arvestatud patsiendi rassilist päritolu, mitte sünnikohta n Randomiseeritud patsientide arv NC ( Not calculated) - arvutamata riskitiheduste suhe üldise elulem use korral, kuna juhtude arv liiga väike S saavutamata HR Riskitiheduste suhe (riskitiheduste suhe < 1 on gefitiniibi eeliseks) IFUM uuring oli mitmekeskuseline ühe rühmaga läbiviidud uuring, mille käigus aktiveeritud sensibiliseeritud EGFR mutatsiooniga europiidsetel NSCLC patsientidel (n=106) otsiti kinnitust, et gefitiniibi aktiivsus europiidset ja Aasia päritolu populatsioonides on sarnane. Objektiivse ravivastuse määr vastavalt uurija aruandele oli 70% ja progressi oonivaba elulemuse mediaanväärtus oli 9,7 kuud. Need andmed sarnanevad IPASS uuringus saadud andmeile. EGFR mutatsiooni staatus ja kliiniline iseloomustus Mittesuitsetaja staatus, adenokartsinoomina määratletud histoloogiline tüüp ning naissugu on EGFR m utatsiooni olemasolu sõltumatuteks tunnusteks gefitiniibi uuringutes osalenud 786 europiidse patsiendi mitmemõõtmelises analüüsis* (vt tabel 7). Ka Aasia päritolu patsientide seas on rohkem levinud EGFR mutatsiooniga kasvaj ad. Tabel 7. Mitmemõõtmelise logistilise regressiooni analüüsi kokkuvõte, selgitamaks välja tegurid, mis sõltumatult ennustasid EGFR mutatsiooni olemasolu 786 europiidsel patsiendil* Tegurid, mis ennustasid EGFR mutatsiooni olemasolu p-väärtus EGFR mutatsiooni šanss Positiivne eeldatav väärtus (9,5% üldpopulatsioonist on EGFR mutatsiooniga (M+)) Suitsetamisstaatus <0,0001 6,5 korda suurem mittesuitsetajatel kui kunagi elu jooksul suitsetanutel 28/70 (40%) mittesuitsetajatest on M+ 47/716 (7%) kunagi elu jooksul suitsetanutest on M+ Histoloogia <0,0001 4,4 korda suurem adenokartsinoomi kui mitte-adenokartsinoomi korral 63/396 (16%) adenokartsinoomiga patsientidest on M+ 12/390 (3%) mitte-adenokartsinoomiga patsientidest on M+ Sugu 0,0397 1,7 korda suurem naistel kui meestel 40/235 (17%) naistest on M+ 35/551 (6%) meestest on M+ *järgnevate uuringute alusel: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE Farmakokineetilised omadused Imendumine Suukaudse manustamise järgselt on imendumine mõõdukalt aeglane; gefitiniibi maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub tavaliselt 3...7 tundi pärast manustamist. Keskmine absoluutne biosaadavus vähihaigetel on 59%. T oit ei mõjuta oluliselt gefitiniibi süsteemset saadavust. Uuringus tervete vabatahtlikega, kus mao pH hoiti > 5, vähenes gefitiniibi süsteemne saadavus 47% võrra, tõenäoliselt gefitiniibi vähenenud lahustuvuse tõttu maos (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Jaotumine Keskmine jaotusruumala gefitiniibi püsitasakaalu korral on 1400 l, mis näitab laialdast jaotumist kudedesse. Seondumine plasmavalkudega toimub ligikaudu 90% ulatuses. Gefitiniib seondub seerumi albumiini ja alfa 1-happelise glükoproteiiniga. In vitro andm ed näitavad, et gefitiniib on membraani transportproteiini P-gp substraat. Biotransformatsioon In vitro andmed näitavad, et CYP3A4 ja CYP2D6 on peamised gefitiniibi oksüdatiivses metabolismis osalevad P450 isoensüümid. In vitro uuringud on näidanud, et gefitiniibil on piiratud võime inhibeerida CYP2D6. Gefitiniibil ei avaldunud ensüüme indutseerivat toimet loomkatsetes ega märkimisväärset pärssivat toimet mõnele teisele tsütokroom P450 ensüümile in vitro . Gefitiniib metaboliseerub inimorganismis laialdaselt. Eritistes on tuvastatud 5 metaboliiti ning vereplasmas 8. Põhiline leitud metaboliit on O-desmetüülgefitiniib, mis pärsib EGFR stimuleeritud rakukasvu 14 korda nõrgemalt kui gefitiniib ning mis ei oma pärssivat to imet hiirte tuumorirakkude kasvule. Seetõttu peetakse ebatõenäoliseks, et sellel metaboliidil oleks panust gefitiniibi kliinilisesse aktiivsusesse. In vitro uuringutes on näidatud, et O-desmetüülgefitiniibi moodustumine toimub CYP2D6 ensüümsüsteemi kaudu. CYP2D6 rolli gefitiniibi ainevahetuslikus kliirensis on uuritud tervetel vabatahtlikel, kellel määrati genotüüp CYP2D6 staatus. Nõrkadel metaboliseerijatel ei sünteesitud O- desmetüülgefitiniibi avastataval tasemel. Ekspositsiooni tase gefitiniibile oli n ii nõrkade kui tugevate metaboliseerijate rühmas laiaulatuslik ning kattuv, kuid keskmine ekspositsioon gefitiniibile oli kaks korda suurem nõrkade metaboliseerijate rühmas. Kõrgemad keskmised ekspositsioonid isikutel, kellel ei ole aktiivset CYP2D6, võivad osutuda kliiniliselt olulisteks, kuna kõrvaltoimed sõltuvad annusest ja ekspositsioonist. Eritumine Gefitiniib eritub peamiselt metaboliitidena väljaheidetega; neerude kaudu eritub ravimit ja metaboliite vähem kui 4% manustatud a nnusest. Vähipatsientidel on gefitiniibi täielik plasmakliirens ligikaudu 500 ml/min ning keskmine terminaalne poolväärtusaeg 41 tundi. Gefitiniibi annustamine üks kord ööpäevas annab tulemuseks 2- kuni 8- kordse püsitasakaalu kontsentratsiooni akumuleeru mise, mis on tekkinud p ärast 7. kuni 10. annust. Püsitasakaalu seisundis püsivad tsirkuleerivad plasma kontsentratsioonid 2- kuni 3-kordses vahemikus 24-tunnise annustamisintervalli jooksul. Patsientide erirühmad Vähihaigete patsientide farmakokineetilisi andmeid analüüsides ei leitud seoseid eeldatava madalaima tasakaalukontsentratsiooni ja patsiendi vanuse, kehakaalu, soo, rahvuse või kreatiniini kliirensiga (suurem kui 20 ml/min). Maksakahjustus I faasi avatud uuringus, kus tsirroosist tingitud kerge, mõõduka või raske maksa kahjust usega (vastavalt Child-Pugh’ klassifikatsioonile) patsientidele manustati ühekordselt 250 mg gefitiinibi, ilmnes kõikides ravirühmades ekspositsiooni tõus võrreldes kontrollrühmaga. Gefitin iibi ekspositsioon suurenes mõõduka ja raske maksa kahjust usega patsientidel keskmiselt 3,1 korda. Ühelgi neist patsientidest ei olnud vähktõbe, kõikidel oli tsirroos, mõnel hepatiit. Ekspositsiooni tõus võib olla kliiniliselt tähtis, kuna kõrvaltoimed sõltuvad annusest ja ekspositsioonist gefitiniibile. Gefitiniibi toimet uuriti kliinilises uuringus 41-l soliidtuumoriga ning normaalse või maksametastaaside poolt põhjustatud mõõdukalt või raskelt häirunud maksafunktsiooniga (k lassifitseeriti CTC astmetesse ravieelse ASAT, alkaalse fosfataasi ja bilirubiini alusel) patsiendil. Selgus, et pärast gefitiniibi manustamist annuses 250 mg ööpäevas olid püsitasakaalu seisundi saabumise aeg, üldine plasmakliirens (C maxss ) ja ekspo sitsioon püsitasakaalu seisundis (AUC 24ss ) normaalse ja mõõdukalt kahjustatud maksafunktsiooniga patsientidel sarnased. 4 maksametastaasidest tingitud raske maksa kahjust usega patsiendilt saadud andmetest ilmnes, et eeldatav tasakaalukontsentratsio on neil patsientidel on sarnane normaalse maksafunktsiooniga patsientidele. Prekliinilised ohutusandmed Kõrvaltoimed, mis kliinilistes uuringutes ei ilmnenud, kuid mida täheldati loomkatsetes, kus ravimi ekspositsioon oli sarnane kliinilistes uuringutes kasutatud tasemega ning mis võivad omada kliinilist tähendust, olid järgmised: Sarvkesta epiteeli atroofia ja sarvkesta hägusus Neerude papillinekroos Hepatotsellulaarne nekroos ja eosinofiilne sinusoidaalne makrofagaalne infiltratsioon . Mittekliiniliste ( in vitro ) uuringute tulemused viitavad gefitiniibi võimele pärssida südame aktsioonipotentsiaali repolarisatsiooniprotsessi (nt QT-intervalli). Kliiniline kogemus ei ole näidanud põhjuslikku seost QT-intervalli pikenemise ja gefitiniibi vahel. Emaste rottide viljakus vähenes annuse juures 20 mg/kg ööpäevas. Avaldatud uuringutest ilmneb, et geneetiliselt muundatud hiirtel, kellel EGFR ekspressioon puudub, esineb arengudefekte, mis on seotud epiteeli mitteküpsusega erinevates elundites, sh nahas, seedetraktis ja kopsudes. Gefitiniibi manustamisel rottidele organogeneesi ajal embrüofetaalsele arengule toimet ei ilmnenud kõrgeima annuse juures (30 mg/kg öö päevas), kuid küülikutel vähenes loote sünnikaal 20 mg/kg ööpäevase ja kõrgemate annuste juures. Kummalgi liigil ei täheldatud koostisainetega seotud väärarenguid. Ravimi manustamine rottidele annuses 20 mg/kg ööpäevas gestatsiooni ja poegimise ajal väh endas järglaste elulemust. C 14 -ga märgistatud gefitiniibi suukaudsel manustamisel imetavatele rottidele 14 päeva pärast poegimist olid radioaktiivsuse kontsentratsioonid piimas 11…19 korda kõrgemad kui veres. Gefitiniibil ei ole täh eldatud genotoksilist toimet. Kaks aastat kestnud kartsinogeensuse uuringus rottidel leiti väike, kuid statistiliselt oluline hepatotsellulaarse adenoomi sageduse tõus emastel ja isastel rottidel ning mesenteriaalsete lümfisõlmede hemangiosarkoomide saged use tõus emastel rottidel kõige kõrgema annuse (10 mg/kg ööpäevas) juures. Ka kaheaastases uuringus hiirtel leiti hepatotsellulaarse adenoomi sageduse väikest tõusu isastel hiirtel keskmise annuse juures ning nii emastel kui isastel hiirtel kõrge ima annus e juures. Toime oli statistiliselt oluline emastel, kuid mitte isastel hiirtel. Nii hiirtel kui rottidel ei ilmnenud täheldatava toimeta taseme juures kliiniliselt ekspositsiooni korral marginaali. Leiu kliiniline tähendus on teadmata. In vitro fototoksil isuse uuring näitas, et gefitiniib võib olla fototoksiline. FARMATSEUTILISED ANDMED Abiainete loetelu Tableti sisu : Naatriumlaurüülsulfaat Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos Povidoon Naatriumkroskarmelloos Magneesiumstearaat Tableti kate : Polüvinüülalkohol Makrogool Talk Punane raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172) Must raudoksiid (E172) Sobimatus Ei kohaldata. Kõlblikkusaeg 3 aastat Säilitamise eritingimused See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Pakendi iseloomustus ja sisu oPA/Alumiinium/PVC-Alumiinium perforeeritud või perforeerimata blistrid. Pappkarbid, mis sisaldavad 30 tabletti või 30 x 1 tablett. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil. Erihoiatused ravim preparaadi hävitamiseks Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. MÜÜGILOA HOIDJA Auxilia Pharma OÜ Salme 33 50106 Tartu Eesti Vabariik MÜÜGILOA NUMBER 973818 ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 30.10.2018 Müügiloa viimase uu endam ise kuupäev: 07.02.2023 TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV Veebruar 2023 Pakendi infoleht: teave patsiendile Gefitinib Auxilia 250 mg õhukese polümeerikattega tabletid g efitiniib Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda. Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased. Kui teil tek ib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4. Infolehe sisukord Mis ravim on Gefitinib Auxilia ja milleks seda kasutatakse Mida on vaja teada enne Gefitinib Auxilia võtmist Kuidas Gefitinib Auxilia’t võtta Võimalikud kõrvaltoimed Kuidas Gefitinib Auxilia’t säilitada Pakendi sisu ja muu teave Mis ravim on Gefitinib Auxilia ja milleks seda kasutatakse Gefitinib Auxilia sisaldab toimeainet nimega gefitiniib , mis tõkestab ühte valku, mida nimetatakse epidermaalse kasvufaktori retseptoriks. See valk on seotud vähirakkude kasvu ja levikuga. Gefitinib Auxilia’t kasutatakse mitteväikerakk-kopsuvähi raviks täiskasvanutel. See vähitüüp on haigus, mille korral tekivad pahaloomulised (vähi-)rakud kopsukoes. Mida on vaja teada enne Gefitinib Auxilia võtmist Ärge võtke Gefitinib Auxilia’t kui olete gefitiniibi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline . kui te toidate last rinnaga . Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Gefitinib Auxilia võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga kui te il on kunagi olnud mis tahes muid kopsu probleeme . Mõned kopsuhaigused võivad Gefitinib Auxilia’ga ravimise ajal süveneda. kui teil on kunagi esinenud maksaprobleeme . Lapsed ja noorukid Gefitinib Auxilia ei ole näidustatud kasutamiseks lastel ja alla 18-aastastel noorukitel. Muud ravimid ja Gefitinib Au xilia Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Kindlasti rääkige oma arstile või apteekrile, kui te kasutate mõnda järgmis test ravim itest : fenütoiin või karbamasepiin (epilepsia ravim id ) ; rifampitsiin (tuberkuloosi ravim) ; itrakonasool (seenhaigus t e ravim); barbituraadid (unehäirete raviks kasutatavad teatud tüüpi ravimid); naistepuna ürti sisaldavad taimsed preparaadid (liht-naistepuna / Hypericum perforatum , kasutatakse depressiooni ja ärevuse korral); prootonpumba inhibiitorid, H 2 -antagonistid ja antatsiidid (haavandite, seedehäirete ja kõrvetiste raviks ning maohappe vähendamiseks). Järgmised ravimid võivad mõjutada seda, kuidas Gefitinib Auxilia toimib. varfariin (niinimetatud suukaudne antikoagulant , verehüüvete tekke ennetamiseks). Kui te kasutate ravimit, mis sisaldab seda toimeainet, peab teie arst vereanalüüse tihedamini tegema. Kui mi dagi ülaltoodust k ehtib teie kohta või te ei ole selles kindel, pidage enne Gefitinib Auxilia kasutamist nõu oma arsti või apteekriga. Rasedus, imetamine ja viljakus Kui te olete rase, imetate, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga. Gefitinib Auxilia ravi ajal on soovitav hoiduda rasestumast, sest Gefitinib Auxilia võib kahjustada teie last. Ä rge võtke Gefitinib Auxilia’t , kui te toidate last rinnapiimaga . See on teie l apse ohutuse huvid es . Autojuhtimine ja masinatega töötamine Te võite tunda Gefitinib Auxilia võtmisel nõrkust. Kui see juhtub, ärge juhtige autot ega kasutage mingeid tööriistu või masinaid. Gefitinib Auxilia sisaldab laktoosi Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga Gefitinib Auxilia sisaldab naatrium i Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis , see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“. Kuidas Gefitinib Auxilia’t võtta Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Soovitatav annus on üks 250 mg tablett üks kord ööpäevas. Võtke tablett iga päev enam-vähem samal ajal. Te võite tabletti võtta koos toiduga või ilma. Ärge kasutage antatsiide (maohappe vähendamiseks maos) kaks tundi enne või üks tund pärast Gefitinib Auxilia võtmist. Kui teil on probleeme tableti allaneelamisega, lahustage see pooles klaasitäies tavalises (gaseerimata) vees. Ärge kasutage mingeid muid vedelikke. Ärge purustage tabletti. Loksutage vett seni, kuni tablett on lahustunud. See võib võtta kuni 20 minutit. Jooge vedelik otse kohe ära. Selleks, et te kogu ravimi kätte saaksite, loputage klaasi poole klaasitäie veega ning jooge see ära. Kui te võtate Gefitinib Auxilia’t rohkem , kui ette nähtud Kui te olete võtnud rohkem tablette , kui ette nähtud, võtke kohe ühendust oma arsti või apteekriga. Kui te unustate Gefitinib Auxilia’t võtta Mida teha, kui te olete unustanud tabletti võtta, sõltub sellest, kui palju jääb aega teie järgm ise annuseni. Kui järgmise annuseni jääb 12 tundi või enam : võtke tablett sisse kohe , kui see teile meenus . Järgmi n e annus võt k e tavapärasel ajal. Kui järgmise annuseni jääb vähem kui 12 tundi : ärge unustatud tabletti enam võtke. Võtke järgmi n e tablett tavapärasel aja l . Ärge võtke kahekordset annust (kaks tabletti samaaegselt), kui annus jäi eelmisel korral võtmata. Kui teil on lisaküsimusi selle ravi mi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Võimalikud kõrvaltoimed Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Kui te märkate mis tahes j ärgmiste st kõrvaltoimetest , rääkige kohe oma arsti ga - te võite vajada kiiret arstiabi: Allergiline reaktsioon (sage), eriti kui sümptomitena ilmnevad näo, huulte, keele või kõri turse, neelamisraskused, lööve, nõges tõbi ja hingamisraskus ed . Tugev õhupuudus või õhupuuduse järsk süvenemine, mõnikord koos köha ja palavikuga. See võib tähendada, et teil on põletik kopsudes, mida nimetatakse interstitsiaalseks kopsuhaiguseks. See võib tekkida ligikaudu ühel patsiendil sajast, kes võtavad Gefitinib Auxilia’t , ning see võib olla eluohtlik. Rasked laia ulatuslikud nahareaktsioonid kehal (harv). Haigusnähtudeks võivad olla naha punetus, valu, haavandid, villid ja naha koorumine. See reaktsioon võib tabada ka huuli, nina, silmi ja sugue lundeid. Organismi vedelikupuudus ehk dehüdratsioon (sage), mida põhjustab p ikaajaline või raskekujuline kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus või isutus . Probleemid silmadega (aeg-ajalt), näiteks valu, punetus, vesis ed silmad, valgustundlikkus, nägemise muutus või sissepoole kasvavad ripsmed. See võib tähendada, et teil on tekkinud silma välispinnal ehk sarvkestal haavand. K ui te märkate mis tahe s järgmistest kõrvaltoimetest , rääk ige niipea kui võimalik oma arsti ga : Väga sage li esinevad kõrvaltoimed ( või vad esineda rohkem kui 1 inimesel 10 - st ) Isutus • kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus, pun ane või valulik suuõõs • nahareaktsioonid , nagu aknetaoline lööve, mis on vahel sügel ev koos kuiv a ja/või lõhenenud nahaga • nõrkus • alaniin aminotransferaasi nimelise maksaensüümi taseme tõus vereanalüüsi s; k ui see tõuseb väga kõrgele, võib teie arst ravi Gefitinib Auxilia’ga katkestada. Sage li esinevad kõrvaltoimed ( või vad esineda kuni 1 inimesel 10 - st ) Suukuivus • kuivad, pun ased või sügelevad silmad, pun ased ja valulikud silmalaud • probleemid küüntega, juuste väljalangemine • palavik • veritsus (näiteks ninaverejooks või veri uriinis) • bilirubiini ja aspartaa t aminotransferaasi nimelise maksaensüümi sisalduse tõus vereanalüüsi s; k ui see tõuseb väga kõrgele, võib teie arst ravi Gefitinib Auxilia’ga katkestada • kreatiniini taseme tõus vereanalüüsi s (seotud neerude talitlusega), valk uriinis (näitab uriinianalüüs), tsüstiit (kõrvetustunne urineerimisel ja sage tung urineerida). Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed ( või vad esineda kuni 1 inimesel 100 - st ) Kõhunäärmepõletik. S ümptomiteks on äärmiselt tugev valu ülakõhu piirkonnas ning tugev iiveldus ja oksendamine; mao- sooletrakti mulgustus • maksapõletik, mille sümptomiteks võivad olla üldine halb enesetunne, koos ikterus ega ( naha ja silmade kollasus) või ilma . See kõrvaltoime esineb aeg-ajalt, kuid mõnedel juhtudel on see lõppenud surmaga • n ahareaktsioon peopesadel ja jalataldadel, sealhulgas kipitus, tuimus, valu, turse või punetus (tuntud kui palmaar- plantaarne erütrodüsesteesia sündroo m või käte ja jalgade sündroom). Harv a esinevad kõrvaltoimed ( või vad esineda kuni 1 inimesel 1000 - st ) Naha veresoonte põletik. See võib jätta naha verevalumite või mitte-kooruvate lööbelaikude mulje • hemorraagiline tsüstiit (kõrvetustunne urineerimisel ja sage urineerimistung koos verega uriinis). Kõrvaltoimetest tea tamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka sellin e, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise tea tada www.ravimiamet.ee kaudu. Tea tades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest. Kuidas Gefitinib Auxilia’t säilitada Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistritel pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda. Pakendi sisu ja muu teave Mida Gefitinib Auxilia sisaldab Toimeaine on gefitiniib . Üks tablett sisaldab 250 mg gefitiniibi . Teised koostisosad (abiained) on naatriumlaurüülsulfaat , laktoosmonohüdraat, mikrokristalliline tselluloos, povidoon , naatriumkroskarmelloos , magnees iumstearaat , polüvinüülalkohol , makrogool , talk, punane raudoksiid (E172), kollane raudoksiid (E172), must raudoksiid (E172). Kuidas Gefitinib Auxilia välja näeb ja pakendi sisu Gefitinib Auxilia on pruuni värvi, ümmargused, kaksikkumerad kaetud tabletid (läbimõõduga ligikaudu 11 mm), mille ühel küljel on pimetrükk „G9FB 250“. Gefitinib Auxilia on pakendatud blisterpakenditesse , mis sisaldavad 30 tabletti või 30 x 1 tabletti. Blisterpakend võib olla perforeeritud või mitteperforeeritud. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil. Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja : Auxilia Pharma OÜ Salme 33 50106 Tartu Eesti Vabariik Tootjad: Synthon B.V Microweg 22 6545 CM Nijmegen Holland Synthon Hispania S.L. Castello 1, Poligono Las Salinas 08830 Sant Boi de Llobregat Hispaania Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole: Auxilia Pharma OÜ Tel: +372 605 0007 Infoleht on viimati uuendatud veebruaris 2023 .