Vastus märgukirjale

Pr Riina Kütt Teie: 15.12.2022 e-kiri MTÜ Ikkagi Inimesed Meie: 31.01.2023 nr JUH-7/318-3 [email protected] Vastus märgukirjale Austatud proua Riina Kütt Ravimiamet tänab MTÜ Ikkagi Inimesed märgukirja eest. Probleemi püstitus näitab, et vaktsiinikahju taotlustes toodud terviserikke ja vaktsiini vahelise põhjusliku seose hindamine ei ole kõigile osapooltele selge ja läbipaistev ning vajab suuremat osapoolte kaasamist. Ravimiamet loodab, et käesolev vastus MTÜ märgukirjale annab tasakaalustatud alguspunkti konstruktiivseks ning koostöiseks laiapõhjaliseks aruteluks. MTÜ on esitanud neli muudatusettepanekut, millest osad on tervishoiukorralduslikud, osad seotud kõrvaltoimete raporteerimise ja kahjude hüvitamisega. Ettepanek alustada Ravimiameti ravimiohutuse järelevalve ja vaktsiinikahju taotluste hindamise alaste tegevuste järelevalvemenetlust on positiivne, sest annaks Ravimiameti hinnangul täiendava võimaluse protseduuride majaväliseks auditeerimiseks ja vajadusel parandamiseks ning vaktsiinikahju taotlusi hindavate arstiharidusega spetsialistide töö hindamiseks. Samuti pooldab Ravimiamet hüvitamise kriteeriumite muutmist. Ravimiohutusalaste andmete hindamisel, sh kõrvaltoime ja ravimi/vaktsiinivahelise seose hindamisel tuginetakse suurtele, ülemaailmsetele andmehulkadele, mis võimaldab üles leida ka harva ja väga harva esinevad kõrvaltoimed. Ka COVID-19 vaktsiinide tõsised eluohtlikud ja väga harvad kõrvaltoimed (nt trombotsütopeeniaga tromboosisündroom) said sel moel kiiresti avastatud, diagnostilised ja ravijuhised arstidele koostatud ning teave vaktsiini ravimiteabesse lisatud (sh ettevaatusabinõud ja juhised). COVID – 19 vaktsiinide kõrvaltoimete profiil on tänaseks hästi teada. Seetõttu on mitmed riigid otsustanud hüvitada teadaolevad, st põhjuslikult vaktsiiniga seostatavad ehk ravimiteabes loetletud kõrvatoimed. See on argument, miks Ravimiamet nõustub, et tänast vaktsiinikindlustuse süsteemi tuleks muuta - hüvitada tuleks vaid teadaolevad, st põhjuslikult vaktsiiniga seostatavad ehk ravimiteabes loetletud kõrvatoimed – protsess oleks taotlejale selgem. Võimalike uute kõrvaltoimete avastamine toimuks jätkuvalt ravimiohutuse järelevalve süsteemi kaudu. Kui põhjuslik seos vaktsineerimisega kinnitub, võimaldaks see vaktsiinikahju taotluse esitamist ka uue/lisandunud kõrvaltoime suhtes. Samuti saaks taotleda uut hindamist. Kõrvaltoime olemasolu ravimiinfos ei ole siiski garantii Nooruse 1 / 50411 Tartu / 737 4140 / [email protected] / www.ravimiamet.ee / Registrikood 70003477 hüvitamiseks. Üksnes asjaolu, et reaktsioon tekkis immuniseerimisjärgselt ei tähenda, et see oli tingitud immuniseerimisest. Kuigi ajaline seos immuniseerimisega võib olla veenev argument taotlejatele, põhjusliku seose hindamisel võetakse arvesse lisaks ajalisele seosele ka muid faktoreid (kaasuvad haigused, tarvitavad ravimid, kas antud vaktsiiniga patofüsioloogiliselt on seos võimalik jne). Märgukiri andis Ravimiametile võimaluse vaktsiinikahju taotluste hindamise protsessi analüüsida teise vaatenurga alt. MTÜ märgukirjas toodud konstruktiivsele kriitikale tuginedes on Ravimiamet juba muutnud oma tööpraktikat. Näiteks: - Vaktsiinide teatiste aasta kokkuvõttes nimetame sellest aastast alates võimalikke kõrvaltoimeid immuniseerimisjärgseteks reaktsioonideks (kuigi üldsusele on tuttavam laiem mõiste – kõrvaltoime). - Lisasime vaktsiinikahju taotluse hinnangu vormile viite Maailma Terviseorganisatsiooni juhendile, millest hinnangu andmisel juhindume (kuigi Ravimiamet annab hinnangu Eesti Haigekassale, mitte taotlejale ning Eesti Haigekassa on sellest juhendist teadlik). Ravimiamet kasutab põhjusliku seose hindamiseks Maailma Terviseorganisatsiooni juhendit „Causality assessment of an adverse event following immunization (AEFI): user manual for the revised WHO classification, 2nd ed., 2019 update“ (https://www.who.int/publications/i/item/9789241516990). Ravimiamet peab oluliseks anda põhjalikud selgitused märgukirja punktidele 3, 4, 5, 6, 7, 8 ja 12 (Lisa 1). Samuti selgitab Ravimiamet pika COVIDiga seonduvat (märgukirja punkt 1), sh seda, miks pika COVIDi sümptomid ei saa automaatselt lugeda COVID-19 vaktsiinide võimalikeks kõrvaltoimeteks (Lisa 2). Märgukirja punkt 1 vastuse kooskõlastas Tartu Ülikooli Meditsiiniteaduste valdkonna bio- ja siirdemeditsiini instituudi rakulise immunoloogia professor Kai Kisand. Kokkuvõtvalt: Ravimiamet lähtub hinnanguid andes faktipõhisest teabest terviseinfosüsteemis ja laiapõhjalisest ohutusandmestikust. Hindamisel kasutatav metoodika on usaldusväärne, rahvusvaheliselt tunnustatud. Eksperdid on kvalifitseeritud hindamist tegema. Hindamise eesmärk on leida sarnaseid jooni taotlusel toodud tervisekahjuga ja viiteid tõenäolisele põhjuslikule seosele, et anda hinnang A1 või B1 (mis kokkuleppel Eesti Haigekassaga kuuluvad hüvitamisele), mitte eesmärgiga välistada tõenäolist seost vaktsiiniga. Positiivsete hinnangutega (põhjuslik seos tõenäoline) vaktsiinikahju hüvitamise taotluste madal protsent ei ole metoodika puuduste või hindajate ebakompetentsuse tõttu, vaid on tingitud paljudest taotlustest, mis ei vasta vaktsiinikahju hüvitamise kriteeriumitele (neli kuud kestev raske tervisekahjustus või surm). Pikk COVID on infektsioonijärgne seisund, vaktsineerimisega seda ei seostata, puuduvad andmed, mis annaks põhjust seost isegi kahtlustada. COVID-vaktsiinide jätku-uuringutes (mis olid müügiloa tingimuseks) ei ole mitte ühelgi vaktsiini saanud isikul tekkinud hilise tekkega või pikaajalisi kõrvaltoimeid. Vaktsineeritutel aitab vaktsiin ära hoida pika COVIDi sümptomite püsimist pärast nakatumist SARS-CoV-2 viirusega. 2 (21) Lugupidamisega (allkirjastatud digitaalselt) Maia Uusküla Ravimiohutuse osakonna juhataja [email protected] [email protected] Lisad: 1. Märgukirja punktide 3, 4, 5, 6, 7, 8 ja 12 koondvastus 2. Pika COVIDiga seonduva teemapüstituse selgitused 3. Viited 3 (21) Lisa 1. Märgukirja punktide 3, 4, 5, 6, 7, 8 ja 12 koondvastus Tingimustega müügiluba. COVID-19 vaktsiinidele anti tingimustega müügiluba. Müügiluba muudeti tingimustega müügiloast tavaliseks ehk tingimusteta müügiloaks JCovdeni vaktsiinil 05.10.2022, Spikevax vaktsiinil 05.10.2022, Comirnaty vaktsiinil 10.10.2022 ja Vaxzevria vaktsiinil 31.10.2022. Tingimustega müügiluba tähendab COVID-19 vaktsiinide puhul seda, et müügiloa hoidjad pidid jätkama uuringuid, koguma ohutuse ja efektiivsuse kohta andmeid ning esitama vahe- ja lõpparuanded (sh efektiivsuse ja ohutuse kohta), eeskätt harva esinevate kõrvaltoimete avastamiseks, spetsiifilistel gruppidel kasutamiseks (rasedad, lapsed, immuunpuudulikkusega patsiendid), samuti hindama vajadust tõhustusdoosiks. Need on peamised põhjused, miks anti tingimustega müügiluba ehk kohustati tootjaid neid andmeid koguma. Covid vaktsiinide jätku-uuringutest ei lisandunud uusi ohusignaale ega leitud hilise tekkega reaktsioone. Vaktsiinide kasutamise ajal (müügiloa andmise järgselt) on seni tuvastatud nt need harvaesinevad kõrvaltoimed: tromboosiga trombotsütopeenia sündroom (Vaxzevria), müokardiit (mRNA vaktsiinid). Nii jätku-uuringute tulemused, kui müügiloa järgselt teatatud kõrvaltoimete hindamine näitavad, et COVID-19 vaktsiinidel puuduvad pikaajalised ja hilise tekkega kõrvaltoimed. Ravimiamet ei ole kutsunud üles arste võimalikest kõrvaltoimetest mitte teatama ega takistanud teatamist. Oleme palunud teatada kõikidest COVID-19 vaktsiini järgselt tekkinud võimalikest kõrvaltoimetest, mille puhul peetakse seost vaktsiini ja reaktsiooni vahel võimalikuks. „Võimalik“ ei tähenda seda, et arst peab olema seoses veendunud, vaid tal on kahtlus, et reaktsioon võib olla seotud vaktsiiniga. Kui oli kahtlus, tuli teatada. Sama võimalus oli vaktsiini saajatel endil ja seda kasutati - üle poole 2022. a. teatistest on vaktsineeritute endi saadetud. Seega, Ravimiamet on teatised vastu võtnud kõikidelt, kes selle saatsid. Lisaks oleme aasta jooksul teinud mitmeid kampaaniaid üleskutsetega kõrvaltoimete esitamiseks nt Ravimiameti Facebooki lehel (sh MedSafety week postitused, selgitavad videod). Ilmestava näitena: kui pärast COVID-19 vaktsineerimist järgmisel päeval murrab inimene kukkumise tõttu luu, siis tuleb esmalt selgitada kukkumise põhjus. Kui see on libeduse, lükkamise või ettevaatamatuse tõttu, siis sellest teatama ei pea. Kui see on tingitud teadvuskaost, siis on arsti ülesanne uurida teadvuskao põhjust ja kahtluse korral seosest vaktsiiniga teavitab võimalikust kõrvaltoimest. Arstihariduse üks osa on diferentsiaaldiagnostika oskuste omandamine. Sarnaseid sümptomeid võivad anda erinevad haigused. Arstid on õppinud haiguste diagnoosimisel kriitiliselt analüüsima terviserikke tekkimise põhjusi. Ravimiameti tegevuste osas, sh kõrvaltoimetest teavitamise korraldus, toimuvad regulaarselt nii sise- kui välishindamised. Sisekontrolli raames viiakse iga-aastaselt läbi siseauditeid. Ravimiohutuse valdkonna siseauditite tulemused esitatakse kokkuvõtvalt Euroopa Komisjonile, kes võib vajadusel algatada omapoolse lisakontrolli. Iga 3-5 aasta järel hinnatakse Eesti Ravimiametit ja ravimiohutuse järelevalve korraldust ka Euroopa 4 (21) ravimiametite võrdlusmõõdistamise (BEMA) raames teiste Euroopa Liidu ravimiametite ekspertide poolt. Kõrvaltoimetest teatamise takistamist ei ole Ravimiametile ühelgi hindamisel ette heidetud. Avalikustatud teave COVID-19 vaktsiinide kohta ei ole ravimireklaam, vaid tegemist on vaktsineerimise edendamisele suunatud kampaaniaga (RavS § 84 lg 10). Sellistele kampaaniatele ei kohaldu tavapärased ravimireklaamisätted, sh kohustusliku hoiatusteksti nõue. Kampaania eesmärgiks on teavitada elanikkonda võimalusest ennast vaktsiiniga haiguse eest kaitsta, ühtegi konkreetset ravimit seejuures ei reklaamita. Konkreetne sobiv ravim valitakse patsiendi terviseandmetest lähtuvalt arsti või vaktsineerija poolt ning patsient saab kogu vajaliku teabe konkreetse ravimi ning selle võimalike kõrvaltoimete kohta enne vaktsineerimist. Ravimiamet on kõigist uutest riskidest ja põhjuslikult vaktsiinidega seostatavatest kõrvaltoimetest avalikkust teavitanud. Ravimiteave, mis on leitav nii Ravimiameti veebilehel, ravimiregistris kui Terviseameti vaktsineeri.ee lehel, sisaldab kaasajastatud teavet vaktsiini ohutusprofiili kohta. Iga uue kõrvaltoime lisandumisel on Ravimiamet üldsust teavitanud kas uudisena või ohutusmuutuste igakuise kokkuvõttena, mis saadetakse nii tervishoiutöötajate erialaseltsidele kui patsientide esindusühingule ning on avaldatud ka Ravimiameti veebilehel. Mõned näited: Ohutusmuutused ravimiteabes | Ravimiamet COVID-19 vaktsiinid ja vererohke menstruatsioon - PRAC komitee kokkuvõte | Ravimiamet Vaktsiinikahjude hüvitamise taotluste menetlemisel põhjusliku seose hindamine. Hinnangu andmisel on tervisehäire meditsiiniline dokumentatsioon (alates kaebustest kuni diagnoosini) ülioluline. Oskus sümptomeid dokumenteerida, uuringuid määrata, nende tulemusi tõlgendada ning sümptomeid potentsiaalseks diagnoosiks siduda on arstil. Analüüsid ja uuringud, mis on tehtud ajalises vastavuses sümptomite tekkega (mitte nt pool aastat hiljem) on kriitilise tähtsusega diagnoosi püstitamisel. Praeguse kogemuse pinnalt näeme, et enamus juhtudel võimaldavad terviseinfosüsteemi andmed saada ülevaate võimalikust tekkinud vaktsiini kõrvaltoimest. Terviseinfosüsteemis olev perekonnaanamnees on samuti meditsiinilisest aspektist tähtis – geneetika mängib rolli haiguste tekkes, mitmed haigused vanematel (näiteks migreen, psoriaas) suurendavad haiguse tekkeriski lapsel. MTÜ soovitatud konkreetsete küsimuste esitamine taotlejalt või arstilt tagantjärgi ei anna suure tõenäosusega tõeseid vastuseid - aasta või hiljem toimud sündmused ei pruugi olla meeles ega ajaliselt täpsed. Seega on ainuõige lähtuda terviseinfosüsteemis olevast dokumentatsioonist – tervisehäire peab olema dokumenteeritud. Üldiselt piirdub Ravimiamet terviseinfosüsteemi andmete läbivaatamisel 5 aasta või vähemaga, üksikutel juhtudel (nt krooniliste haiguste, sõltuvushaiguste esinemisel) on kasutatud hinnangu andmisel vanemaid andmeid. Arvestada tuleb ka asjaoluga, et COVID-19 vaktsiinidele saab taotlusi esitada tagantjärgi, mis tähendab seda, et 2020 detsembris vaktsineeritud isiku andmeid näeb Ravimiamet 2023 jaanuari seisuga tagasi vaid 2017 jaanuarini. Lisaks on taotlejal võimalik esitada täiendavaid dokumente, mis ei ole terviseinfosüsteemis. Ravimiamet on hinnanud selliseid taotlusi ning 12 hinnangus kirjutanud „hinnangut ei ole 5 (21) võimalik anda, vajalikud on... (loetelu dokumentidest vms)“. Taotlejatel on olnud võimalik esitada küsitud andmed. Kõrvaltoime definitsioon ja kõrvaltoime tõenäosuse hindamise alused Ravimiseaduses (mis on kooskõlas Euroopa Parlamendi ja Nõukogu direktiiviga 2001/83/EÜ) on ravimi kõrvaltoime defineeritud kui igasugune kahjulik ja soovimatu toime, mis kaasneb ravimi kasutamisega tavapärastel või müügiloa tingimustes nimetamata kasutusaladel, ravivea, ravimi väär- või kuritarvitamise korral või ravimiga töökeskkonnas kokkupuutumisel ning mille puhul ei saa välistada põhjuslikku seost ravimi ja kõrvaltoime vahel. Ei saa välistada = on kahtlus, et põhjuslik seos on võimalik. Turustamise aegne võimalikest kõrvaltoimetest spontaanne teatamine (spontaneous reporting) erineb kliinilises uuringus kõrvalnähtudest teatamisest, sest teatada tuleb vaid neist reaktsioonidest, mille puhul peetakse seost võimalikuks või kahtlustatakse seost. Maailma Terviseorganisatsioon defineerib (immuniseerimisjärgset) kõrvalnähtu, mitte kõrvaltoimet (adverse event following immunization (AEFI)). Maailma Terviseorganisatsiooni juhend („Causality assessment of an adverse event following immunization (AEFI): user manual for the revised WHO classification, 2nd ed., 2019 update“(https://www.who.int/publications/i/item/9789241516990 )) on mõeldud põhjusliku seose selgitamiseks ravimiohutuse järelevalvealase tegevuse, mitte spetsiifiliselt vaktsiinikahju hindamise protsessis, aga see vastab Ravimiseaduses hindamisele sätestatud nõuetele ning on seetõttu sobiv. Nagu on kirjas ka juhendi eessõnas, on selle eesmärk individuaalsete tõsiste immuniseerimisjärgsete kõrvalnähtude põhjusliku seose hindamise süstemaatiline ja standardiseeritud protsess ülemaailmselt ning see on mõeldud kasutamiseks riiklikul tasandil (ehk ravimiohutuse järelevalves) ja seda teeb Ravimiamet. Maailma Terviseorganisatsiooni kõrvaltoimete monitoorimise metoodikat kasutab üle 170 riigi, sh Eesti (katab üle 99% maailma elanikkonnast), Ravimiamet viitab oma sisemistes tööjuhendites sellele metoodikale. Tööjuhend on majas läbinud laiema kooskõlastusringi ning samuti on meil olemas juhendi muudatuste logid. Ravimiameti seisukoht on, et töö aluseks olevate rahvusvaheliste juhendite üks-ühele tõlge ja üle kandmine tööjuhendisse ei ole vajalik, kui tööjuhendis on kirjas, millisest rahvusvahelisest juhendist tuleb lähtuda. Ravimiameti eksperdid teevad rahvusvahelisi hinnanguid inglise keeles ning samuti on kogu müügiloa dokumentatsioon inglisekeelne. Kasutatav metoodika on avalik, kergesti leitav ning lihtsalt mõistetav dokument ning selle on koostanud ekspertgrupp: This document was commissioned by the WHO, coordinated by Madhava Ram Balakrishnan and Patrick Zuber. supported by Christine Guillard (respectively Medical Officer, Team Lead and technical officer in the Safety and Vigilance cluster of vaccines in the Department of Essential Medicines and Health Products (EMP), WHO HQ) and guided by Prof. Michael Gold from the University of Adelaide, Australia. Special acknowledgements to the team of experts from the National AEFI committees of India and Zimbabwe who with approval from their respective Ministries of Health, in 2017, conducted the “Inter-country study to assess the inter- rater reliability of the WHO AEFI causality assessment methodology” and helped to shape the present document. This study was supported by the INCLEN Trust International, New Delhi and Medicines Control Authority of Zimbabwe (MCAZ). 6 (21) The global advisory committee on vaccine safety (GACVS) members Nick Andrews, Marion Gruber, Robert Pless, Xavier Kurz, Gagandeep Kang, and Samin Akram provided very helpful feedback during the development phase prior to the final review by the GACVS during the meeting in December 2017. The guidance for the 2019 updates were provided by Michael Gold, Noni McDonald, Meaghan McMurtry, Robert Pless and Ulrich Heininger. The definitions and the concepts of this revised WHO AEFI Causality Assessment scheme have been largely adapted from Definition and application of terms for vaccine pharmacovigilance. Report of CIOMS/WHO Working Group on Vaccine Pharmacovigilance https://cioms.ch/ shop/product/definitions-and-applications-of-terms-for-vaccine-pharmacovigilance/ Maailma Terviseorganisatsiooni juhendi kohaselt on vaktsineerimise järgsed reaktsioonid ehk kõrvalnähud ehk võimalikud kõrvaltoimed jagatud kaheksasse (8) kategooriasse: A1-A4, B1, B2 ja C ning D (hinnangut ei saa anda). Vaktsiinikindlustus katab vaid A1 ja B1 kategooria (esineb tõenäoline põhjuslik seos, RavS § 9916 lõige 1): A1 - kokkusobiv põhjuslik seos immuniseerimisega, teadaolev põhjuslikult vaktsiiniga seostatav (st ravimiteabes kirjas) kõrvaltoime, esineb ajaline seos, muud võimalikud alternatiivsed põhjused välistatud. B1 – kõrvaltoime ei ole põhjuslikult vaktsiiniga seostatav (st ravimiteabes kirjas) ning puudub piisav tugev tõendus, et vaktsiin põhjustaks reaktsiooni, samas esineb ajaline seos vaktsineerimisega, muud võimalikud alternatiivsed põhjused on välistatud, pato- füsioloogiline mehhanism on tõenäoline, võimalik ohusignaal (tänasel päeval puudub piisav tõendus, et vaktsiin põhjustas reaktsiooni, võib olla tegemist uue, seniteadmata kõrvaltoimega). Ülejäänud viis kategooriat hüvitamisele ei kuulu (põhjuslik seos tõenäoliselt puudub): A2 - reaktsioon tingitud kvaliteedidefektist (kindel põhjuslik seos, RavS § 9916 lõige 2) - turustaja vastutab õigustatud isikule tekkinud kahju eest võlaõigusseaduse alusel. A3 - reaktsioon tingitud manustamisveast (ei kuulu hüvitamisele, võlaõigusseaduse § 770 sätestab tervishoiuteenuse osutaja vastutuse oma kohustuste süülise rikkumise eest, eelkõige diagnoosi- ja ravivigade ning patsiendi teavitamise ja tema nõusoleku saamise kohustuse rikkumise eest) tervishoiuteenuse osutamine: (10) Ravimiamet teavitab Terviseametit vaktsiinide kõrvaltoimetest, sealhulgas võimalikest ravivigadest tingitud kõrvaltoimetest. A4 - immuniseerimisega seotud ärevusreaktsioonist (ei ole vaktsiini kõrvaltoime) B2 – reaktsiooni ja vaktsineerimise vahel esineb ajaline seos, kuid andmed on vastuolulised – reaktsioon võib olla seotud vaktsiiniga, kuid võib olla juhuslik kokkulangevus ning tingitud muust (sh patofüsioloogiline mehhanism ei ole tõenäoline või haigus on üldpopulatsioonis/selles vanusegrupis sage jms – sõltub konkreetsest juhust). C juhuslik kokkulangevus - st kõrvaltoime võib olla tingitud põhihaigusest või uuest haigusseisundist või kokkupuutest muu ainega kui vaktsiin Vaktsiinikindlustuse protsessis hindab Ravimiamet igal konkreetsel juhul vaktsiini ja taotlusel toodud kaebuste/tervisekahju vahel põhjusliku seose tõenäosust võttes arvesse kõiki 7 (21) ravimiohutuse järelevalves rakendatavaid protsesse ning patsiendi andmeid (TIS), teisisõnu hindame faktiteavet konkreetse isiku kontekstis. Eestis kehtestatud vaktsiinikindlustuse süsteem toimib põhimõttel, mis võimaldab taotlust esitada kõigil vaktsineeritutel, olenemata tervisekahju potentsiaalselt võimalikust seosest vaktsineerimisega. Tulenevalt seadusest lükkab esimeses etapis Eesti Haigekassa tagasi taotlused, kus on kirjeldatud kerge/lühiajaline tervisekahju või on tervisekahju dokumenteerimata). Tervise halvenemist pärast vaktsineerimist ei saa automaatselt vaktsineerimisega seostada ehk „pärast vaktsineerimist ei tähenda alati vaktsineerimise pärast“. Segamini ei tohiks ajada kahte mõistet: „ajaline seos“ (temporal association - tervisehäire tekkis mõistlikus ajavahemikus pärast vaktsineerimist) ning „põhjuslik seos“ (causal association). Ajaline seos vaktsiinide puhul (välja arvatud elusvaktsiinid) on maksimaalselt kuu aja jooksul tekkinud sümptomid ja kaebused või kõrvalekalded vereanalüüsides (näiteks trombotsütopeenia). (Jara et al 2022). Vaktsineeritud käsitlevad ajalise kokkulangevusena sageli oluliselt pikemat perioodi ning see on neile tugevaks argumendiks seostamaks pärast vaktsineerimist tekkinud või ägenenud tervisehäireid vaktsiiniga. On inimlikult mõistetav, et meditsiiniteadmisteta patsiendile ja vaktsiinikindlustuse kahjutaotlejale võib näida eluliselt usutavana, et kui kaebus tekib pärast vaktsineerimist, siis on see vaktsineerimise pärast. Sellise paralleeli tõmbamine seaks ühelt poolt tõsiselt ohtu patsiendid, sest tegelik tervisekahju põhjus võib jääda tähelepanuta ja ravita ning teisalt, kui omistada vaktsiinile kõrvaltoimeid, mida sellel tegelikult ei ole, muudab see vaktsiini ohutusprofiili ja võib viia vaktsiini müügiloa piirangute või lõpetamiseni jättes miljonid inimesed vajaliku vaktsiinita. Vaktsineerimise järgselt tekkinud reaktsiooni põhjusliku seose hindamisel võetake arvesse väga palju faktoreid, sisuliselt järgitakse Bradford Hilli kriteeriume (Causation in epidemiology: association and causation | Health Knowledge). Hindamine on laiapõhjaline ning toimub agregeeritud andmete analüüsimisel, kus andmebaasist otsitakse patsiendi kaebustega seotud kitsaid, täpsustatud ja laiu termineid (nt peenkiudude neuropaatia - perifeerne neuropaatia või nt alaäge põletikuline demüeliniseeriv polüneuropaatia – Guillain Barre sündroom – äge polüneuropaatia), hinnatakse üksikute teatiste andmeid, otsitakse publitseerituid artikleid (nii epidemioloogiliste uuringute kui üksikute juhukirjelduste kohta). Peamiselt rakendatakse sellist lähenemist komplitseeritud juhtudel, kus seose ilmne olemasolu või puudumine on küsitav. Ravimiametis hindavad vaktsiinikahju taotlusi ainult arstiharidusega spetsialistid, mh infektsioonhaiguste arst (MD), üldarsti eriala arst (MD), kellel on lisaks doktorikraad immunoloogias (Ph.D), magistrikraad biomeditsiinis (M.Sc), bakalaureuse kraad geenitehnoloogias (molekulaardiagnostika) (B.Sc), sünnitusabi ja günekoloogia eriala arst (MD) (kaks kaasatud välist eksperti), psühhiaatria eriala resident (MD) (kaasatud väline ekspert). Mitte ühtegi koostatud hinnangut ei edastata Eesti Haigekassale enne, kui selle on üle vaadanud (ja vajadusel muutnud või täiendanud) spetsialistina kas infektsioonhaiguste arst või immunoloogia doktorikraadiga arst (neil mõlemal on ravimiohutusalaste andmete hindamise kogemus). Arvamuse erisuse või vastamata küsimuste korral vaatab hinnangut veel kolmas spetsialist. Vajadusel kaasab Ravimiamet väliseksperdina vastava eriala arsti. 8 (21) Ravimiameti spetsialistid, kelle ülesanne on ravimite (sh vaktsiinide) põhjusliku seose hindamine teatatud kõrvaltoimete, ohutusandmete ja uute ohusignaalidega seoses, on läbinud ja osalevad edaspidi Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) ravimite ja immuniseerimisega seotud kõrvalnähtude põhjusliku seose hindamise koolitustel, Drug Safety Research Unit (DSRU) põhjusliku seose hindamise (causality assessment) baaskoolitusel ja jätkukoolitustel ning Euroopa Ravimiameti korraldatavatel hindajate koolitustel. Ameti spetsialistid osalevad hindajatena ka rahvusvahelises töös. Ravimiamet on spetsiifilistel juhtudel kaasanud kitsama eriala spetsialiste taotluste hindamiseks. Välisekspertidena on hinnanguid andud kardioloogia, pulmonoloogia, endokrinoloogia, oftalmoloogia, neuroloogia, reumatoloogia, dermatoveneroloogia ja hematoloogia eriala arstid. Ravimiamet järgib talle pandud ülesannet täites vaktsiinikahju hindamisel sisuliselt sama protseduuri, mis ravimiohutuse järelevalve protsessis ohusignaali (ehk võimaliku uue kõrvaltoime) hindamisel ja seetõttu on töö mahukas, hõlmab endas mitmeid aspekte ning üks hinnangu komponentidest ka statistilise tõenäosuse mõõde. Kokkuvõttes on vaktsiinikahju taotluste hindamisel kasutatav metoodika usaldusväärne, rahvusvaheliselt tunnustatud ning soovitatud, ekspertide kvalifikatsioon on piisav, hetke tõenduspõhine info on kättesaadav ja ekspertide poolt kasutatav, patsiendi tervise- ja haigus(t)e/kaebuste andmed on terviseinfosüsteemis meditsiinilise dokumentatsioonina. EudraVigilance andmebaas EudraVigilance andmebaas on abivahend ravimite uute ohusignaaline kiireks tuvastamiseks. See ei ole ainuke allikas, millest kõrvaltoime põhjusliku seose hindamisel lähtutakse. Andmebaasis sisalduvad andmed ei ole mõeldud tekkinud tervisekahju koheseks seostamiseks vaktsiiniga, vaid selle andmebaasi põhjal jälgitakse üle-euroopaliselt statistiliste ohusignaalide teket, et vajadusel reaktsioonide kahtlustatavat põhjuslikku seost ravimi/vaktsiiniga täpsemalt hinnata. Selline hindamine on järjepidev protsess. Kas kõrvaltoime esinemissagedus mõjutab hindamise tulemust? Kui kõrvaltoime on ravimi teabelehes kirjas, siis on see teadaolev ja vaktsiiniga põhjuslikult seostatav, sagedus antud juhul on tuletatud kliinilistest uuringutest, kus on teada vaktsiini saanute hulk ja kõrvaltoime saanute hulk. Olenemata sagedusest on see teadaolev kõrvaltoime. Seega, sagedus ei mõjuta taotluse hindamise tulemust. Samas ei pruugi tervisekahju, mis vaktsineerimise järgselt tekkis ja on teadaolev vaktsiiniga seostatav kõrvaltoime, konkreetsel patsiendil olla tingitud vaktsiinist, kui puudub ajaline seos ja esinevad muud faktorid. Näitena: müokardiit on mRNA vaktsiinide teadaolev kõrvaltoime. Kui taotlejal tekivad müokardiidile viitavad nähud ja kaebused 3-nädalase perioodi jooksul, siis on tõenäoline, et esineb põhjuslik seos vaktsiiniga. Kui taotleja põeb kaks kuud pärast vaktsineerimist viirusinfektsiooni ja selle järgselt nt nädala jooksul tekivad müokardiidile viitavad nähud ja kaebused, siis on müokardiidi tõenäolisem põhjus viirusinfektsioon. Ravimiamet peab oluliseks märkida vastuseks MTÜ väitele „Selge on ka see, et tõenäosus mingisuguse ravimi kõrvaltoime osas ei saa olla nagunii väga suur, sest sellist ravimit ei tohiks turustada“, et oluline on arvestada kõrvaltoime raskust ja esinemissagedust ning ennetavate meetmete ja ravivõimaluste olemasolu. Näiteks adenoviirusvektor-vaktsiinidega seostatav trombotsütopeeniaga tromboosisündroom on hilise diagnoosi ja vale ravi või ravi puudumisel tõenäoliselt surmaga lõppev, kuid samas esineb see väga harva, teada on esimesed sümptomid, 9 (21) ettevaatusabinõud, diagnoosikriteeriumid ning ravi, mistõttu vaktsiini kasu ja kahju suhe on endiselt soodne ning vaktsiini turustatakse. Immuniseerimisjärgne peavalu on küll väga sage (sagedamini kui ühel inimesel kümnest), kuid lühiajaline ja mittetõsine, mistõttu selline kõrvatoime vaktsiini kasu-riski suhet ei mõjuta. Vaktsiinist saadav kasu kaalub kordades üle lühiajalise ebamugavustunde. Ravimi kõrvaltoime hindamise ja vaktsiinikindlustuse juhtumite hindamise erinevused Ravimiamet soovib vastata ka MTÜ märgukirjas toodule, mis puudutab „detektiivitööd“. Peame oluliseks rõhutada, et MTÜ poolt viidatud laused on võetud ajakirjanduses ilmunud artiklist, mitte teabenõude vastusena või muul ametlikul viisil saadud vastusena. Detektiivitööga paralleeli tõmbamine oli tingitud sellest, et hinnangu andmisel peab arvestama detailse ja laialdase meditsiinilise informatsiooniga. Ravimiamet vaatab hinnangut andes patsienti kui tervikut. Lisaks ajalisele seosele (vaktsineerimisele järgnesid mõistliku aja jooksul sümptomid ja nähud, mis vormuvad kaebuseks ja hiljem diagnoositakse haigus), vaatab Ravimiamet patsiendi terviseandmeid varasemast ajast, millised haigused on kaasuvalt, mis raskusastmega, mis ravimeid ta kasutab/on jätnud kasutamata, mis ravimeid on hakanud hiljuti kasutama, vaatab ka dokumenteeritud kõrvalekaldeid vereanalüüside ja uuringute tulemustes. Lisaks teeb andmete otsimise terviseinfosüsteemis Ravimiametile ajamahukaks ja keeruliseks see, et Ravimiametile nähtav vaade ei võimalda eristada diagnoose, tuvastada analüüsi- ja uuringute tulemusi ilma igat dokumenti avamata. Ravimi kõrvaltoime hindamine ravimiohutuse järelevalve protsessis ja vaktsiinikindlustuse protsessis on väga erinevad. Kõrvaltoime hindamine ravimiohutuse järelevalve protsessis annab võimaluse „halliks alaks“ – on võimalik kasutada hinnanguid „ei ole võimalik hinnata“, „ei saa välistada seost“. Täpne klassifitseerimine ei ole ravimiohutuse järelevalve protsessis alati võimalik. Ühe kõrvaltoime teatise põhjal põhjuslikku seost reaktsiooni ja vaktsiini/ravimi vahel ei hinnata, vaid seda võimaldab suurem andmete hulk. Samas vaktsiinikindlustuse taotluse hindamisel on Ravimiametil kohustus anda hinnang kas põhjusliku seose tõenäolise olemasolu või puudumise kohta. „Halli ala“ ei eksisteeri. Seetõttu, eriti juhtudel, kus terviseriket täna vaktsiiniga põhjuslikult ei seostata, otsivad Ravimiameti arstiharidusega spetsialistid andmeid meditsiinikirjanduses avaldatud uuringutest või juhukirjeldustest (viimaseid peetakse üldiselt vähese kaaluga andmeteks) leidmaks sarnaseid jooni taotlusel toodud tervisekahjuga (enamusel juhtudest sümptomite kirjeldus, harvem diagnoos), lisaks vaatavad arstiharidusega spetsialistid Euroopa Ravimiameti kõrvaltoimete andmebaasis taotluses toodud vaktsiinile ja reaktsioonile sama/sarnaste teatiste arvu ja kokkulangevust taotluses toodud juhtumiga ning peavad vajadusel nõu erialaeksperdiga. Soovides kirjeldada vaktsiinikindlustuse juhtumi põhjusliku seose hindamisse mineva töö põhjalikkust, kasutatigi mõistet „detektiivitöö“. Positiivse hinnangu saanud taotluste protsent Ravimiamet juhib tähelepanu asjaolule (ja seda selgitas Ravimiamet ka vastuses MTÜ teabenõudele), et Eestis toimib vaktsiinikindlustuse süsteem põhimõttel, kus taotlust on võimalik esitada kõigil vaktsineeritutel, olenemata tervisekahju potentsiaalselt võimalikust seosest vaktsineerimisega. Positiivse hinnangu (põhjuslik seos tõenäoline) vaktsiinikahju hüvitamise taotluste madal protsent ei ole metoodika puudumise või hindajate ebakompetentsuse tõttu, vaid hetkel kehtiva süsteemi meditsiiniliste filtrite puudumine. Ajaline seos vaktsiiniga (ehk siis tervisekahju tekkis vaktsineerimise järgselt) on taotleja jaoks väga tugev argument. Põhjusliku seose hindamisel on ajaline seos oluline, kuid tuleb arvesse 10 (21) võtta ka muid aspekte (tarvitatavad ravimid, kaasuvad haigused jms). Kuigi kindlustusjuhtumiks kvalifitseerub „vähemalt 4 kuud kestnud raske tervisekahjustus või surm“, esitatakse taotlusi kaebustega mis sellele klassifikatsioonile ei vasta. Tulenevalt seadusest lükkab Eesti Haigekassa esimeses etapis tagasi taotlused, mille puhul on tervisehäired kerged/lühiajalised ja dokumenteerimata või kui taotleja ei anna luba terviseinfosüsteemist andmeid vaadata. Kui positiivsete taotluste osakaalu võrrelda Ravimiameti poolt hinnatud taotluste koguarvuga, siis 20.12.2022 seisuga on Ravimiamet andnud 488 hinnangut, millest 52 taotluse puhul on Ravimiameti hinnangul põhjuslik seos tõenäoline, seega 10,6% taotlustest. Maailma Terviseorganisatsiooni Immuniseerimisjärgsete kõrvalnähtude põhjusliku seose hindamise juhendile tuginedes on Ravimiameti hinnangul seos 25 juhul A1 ja 27 juhul B1. Kokkuvõtteks Ravimiamet lähtub hinnanguid andes faktipõhisest teabest terviseinfosüsteemis ja laiapõhjalisest ohutusandmestikust. Hindamisel kasutatav metoodika on usaldusväärne, rahvusvaheliselt tunnustatud. Eksperdid on kvalifitseeritud hindamist tegema. Hindamise eesmärk on leida sarnaseid jooni taotlusel toodud tervisekahjuga ja viiteid tõenäolisele põhjuslikule seosele, et anda hinnang A1 või B1 (mis kokkuleppel Eesti Haigekassaga kuuluvad hüvitamisele), mitte eesmärgiga välistada tõenäolist seost vaktsiiniga. Positiivsete hinnangutega (põhjuslik seos tõenäoline) vaktsiinikahju hüvitamise taotluste madal protsent ei ole metoodika puuduste või hindajate ebakompetentsuse tõttu, vaid on tingitud paljudest taotlustest, mis ei vasta vaktsiinikahju hüvitamise kriteeriumitele (neli kuud kestev raske tervisekahjustus või surm), samuti seniteadmata kõrvalnähtude kaasamisest hüvitamisprotsessi (mille puhul on põhjuslik seos teaduslikult tõendamata). 11 (21) Lisa 2. Pika COVIDiga seonduva teemapüstituse selgitused Kas COVID-19 vaktsiinidel on potentsiaal esile kutsuda COVID-19 põdemise tüsistusseisundeid? MTÜ märgukirjast: „Teaduslik tõsiasi on, et seda, mida põhjustab viirushaigus, võib tekitada ka vaktsiin. Seega on kõik need pika covidi seisundid ka vaktsiini võimaliku kõrvaltoimena patofüsioloogiliselt võimalikud. Seda kinnitavad ka juhu-uuringutel põhinevad teadusartiklid.“ Ravimiameti selgitus: tänastele teadmistele tuginedes on paralleel pika COVIDi sümptomite ja COVID-19 vaktsiinide vahel meelevaldne. COVID-19 infektsiooni haigestunud inimestest osa (mitte kõik) võivad kogeda ägeda infektsiooni faasi järgselt sümptomeid pikema aja jooksul. O’Mahoney et al., 2023 süstemaatilise ülevaate andmete järgi vähemalt 45%-l COVID-19 infektsiooni põdenutest esinevad kestvad sümptomid ~4 kuu jooksul. Teistes artiklites avaldatud andmete järgi on pika COVIDi esinemissagedus palju väiksem – 6,2% (Vos et al., 2022). CDC (Haiguste tõrje ja ennetamise keskus - Center for Disease Control and Prevention) definitsiooni järgi on pikk COVID laialt defineeritud: sümptomid või haigusseisundid, mis pärast ägeda infektsiooni faasi tekivad või jäävad püsima 4 või enama nädala jooksul (https://www.covid.gov/longcovid/definitions). Neuroloogiliste sümptomite puhul on täheldatav hilisem tekkeaeg, küsitlustes osalejatest 43% märkisid kognitiivsete häirete algusajaks 1 kuu või enam pärast COVID-19 infektsiooni (Trougakos et al., 2022). Kuigi see ei ole vaktsineerimisjärgsete kõrvaltoimete aspektist oluline, sest pikka COVIDit vaktsiinidega ei seostata, nõustub Ravimiamet, et pikk COVID on sümptomite spektri aspektist väga lai termin ning hetkel ei ole üheselt rahvusvaheliselt aktsepteeritud kriteeriume pika COVIDi diagnoosimiseks. Siiski on teada tavalisemad sümptomid, mis pika COVIDi puhul sagedamini esinevad, nagu väsimus ja hingeldus, mis kestavad kuude jooksul pärast ägeda COVID-19 infektsiooni põdemist. Teised püsivad sümptomid on kognitiivsed häired, rinna- ja liigesevalu, südamepekslemine, lihasevalu, lõhna- ja maitsehäired, köha, peavalu, seedetrakti häired (Yong, 2021). Sümptomite pikaaegne püsimine pärast viiruslikku või bakteriaalset infektsiooni ei ole ainult COVID-19 infektsioonile omane. Postinfektsioossete sündroomide esinemist on kirjeldatud ka teiste haigustekitajate puhul (nt Ebola, polio, Chikungunya, teiste SARS viiruste puhul) ning nende esinemine on suureks koormaks meditsiinisüsteemile (Choutka et al., 2022). COVID-19 infektsiooni levimus ning meedia huvi, mis kaasnes SARS-CoV-2 viirusega, tõmbas erilist tähelepanu nii ägeda infektsiooni kui ka pika COVIDi sümptomite iseloomustamisele, mis lõi võimaluse ja vajaduse detailsemaks postinfektsioossete sümptomite uurimiseks. Seda enam on vaktsineerimine nii COVID-19 kui ka teiste infektsioonide vastu õigustatud, et ennetada võimalikke infektsiooni järgseid pikalt kestvaid sümptomeid, mis on ka mitmetes uuringuteks kinnitunud. Kuigi pika COVIDi patofüsioloogia ei ole lõpuni selge, arvatakse täna, et sümptomite pikaajalisel püsimisel mängivad rolli viirusest tingitud koekahjustused (kopsu, aju, südame) ja patoloogiline põletikuprotsess. Kopsukahjustusele viitavaid radioloogilisi hälbeid või funktsiooni häireid tuvastati vastavalt 71% ja 25% COVIDi põdenutel 3 kuud hiljem, kuigi neist vähem kui 10% põdes COVIDit raske kopsupõletikuga (Zhao et al., 2020). Kuigi pika COVIDi sümptomid ei ole otseselt seotud haiguse raskusastmega, esineb kopsukahjustus 12 (21) suurel osal pika COVIDi kannatajatel ja vähemalt osa sümptomitest (hingeldus, köha, südamepekslemine, väsimus) on sellest tingitud. Teadaolevalt vaktsineerimise järgselt kopsukoe kahjustust ei esine. Samuti on COVIDi tõttu haiglaravi vajanutel kolme kuu möödudes tõenäolisem aju struktuursete ja metaboolsete häirete püsimine, mis korreleerub neuroloogiliste sümptomitega, nagu mäluhäired, lõhnatundlikkuse kadu, väsimus (Lu et al., 2020). SARS-CoV2 viiruse mõju vere-aju barjäärile on demonstreeritud ka loommudelites (Alquisiras-Burgos et al., 2020; Rhea et al., 2020; Zhang et al., 2021). Ravimiamet peab oluliseks rõhutada, et COVID-19 infektsiooni põdemise ja COVID-19 vaktsineerimise vahel on olulised erinevused. Infektsiooni puhul on tegemist nakatumisvõimelise SARS-CoV-2 täisviirusega, mis koosneb neljast struktuursest valgust (S, E, M, and N) ja 16st mitte-struktuursest valgust (nsp1−16) (Wang et al., 2020). Viiruspartikkel on võimeline rakkudesse sisenema, raku sees paljunema ning läbima aju-vere barjääri (Zhang et al., 2021). Kuigi viiruse nukleiinhapete esinemine on detekteeritud seedetraktis (Gaebler et al., 2021), nakatab ta enamasti hingamissüsteemi organeid ning teiste organite kahjustus on vahendatud põletikulise vastuse poolt. COVID-19 infektsioon võib põhjustada mitmeid tõsiseid organkahjustusi (Gavriatopoulou et al., 2020), millest taastumine võib võtta pikema aja ning sümptomite püsimine kauem kui nelja nädala jooksul on defineeritud pikaks COVIDiks. Pika COVIDi tingimuseks on COVID-19 infektsiooni põdemine. Erinevalt SARS- CoV-2 viirusest on Eestis kasutatavate vaktsiinide puhul tegemist vaid ühe viiruse valgu (ogavalgu, S valgu) või selle osaga, mille vastu organism toodab kaitsvaid antikehasid (Martínez-Flores et al., 2021). COVID-19 vaktsiinide kliinilistes uuringutes, kuhu oli kaasatud tuhandeid inimesi (näiteks, Comirnaty puhul 22 026 inimest sai vaktsiini 1. annuse ja 22 021 inimest kuulusid platseeborühma; 25 651 osalejat jälgiti neli kuud või enam kuud pärast Comirnaty 2. annuse saamist (13 031 Comirnaty vaktsiini saanut ning 12 620 platseebo saanut), ei ole dokumenteeritud pikalt kestvate tervisehäirete esinemist, neid ei ole ilmnenud ka vaktsiinide müügiloa tingimuseks seatud jätku-uuringutes. On tõsi, et isegi tuhandete osalejate puhul võivad üliharva esinevad kõrvaltoimed jääda tabamata. Kui kõrvaltoime esineb nt ühel juhul miljonist, siis see eeldaks vähemalt 3 miljoni inimese kliinilisesse uuringusse kaasamist, mis ei ole mõistlik. Selliste harvaesinevate kõrvaltoimete tuvastamiseks teostatakse müügiloa saamise järgselt nii vaktsiinide (kui ka ravimite) puhul kõrvaltoimete järelevalvet, mis seisneb nii kestvate uuringute andmete kui turustamise ajal kogutavate andmete analüüsil. Jätku-uuringutes ei ole mitte ühelgi vaktsiini saanud isikul tekkinud hilise tekkega ja seejärel pikalt kestvaid kõrvaltoimeid. Müügiloa saamise järgselt turustamise ajal tuvastatud kõrvaltoimed (näiteks trombotsütopeeniaga tromboosi sündroom adenoviirusvektor-vaktsiinide ja müokardiit mRNA vaktsiinide puhul) on väga harva esinevad ning tekivad teadaolevalt maksimaalselt 3- 4 nädala jooksul vaktsiinist. Kokkuvõtteks: COVID-19 vaktsiinidel puudub potentsiaal esile kutsuda COVID-19 põdemise tüsistusseisundeid, nagu ei kutsu COVID-19 vaktsiinid esile ka ägedat COVID- 19 infektsiooni. Vaktsineerimine vähendab pika COVIDi riski Vaktsineerimine kaitseb nii COVID-19 ägeda infektsiooni kui ka infektsiooni järgsete tüsistuste eest. Mitmes teadusuuringus on näidatud, et vaktsineerimine ei kutsu esile COVID- 13 (21) 19 põdemise tüsistusseisundeid, vaid vastupidi kaitseb ka pika COVIDi eest (Al-Aly et al., 2022; Antonelli, Penfold, et al., 2022; Azzolini et al., 2022). Ka hilisemas 2023. aastal uuringus ilmnes, et vaktsineerimata inimestel esines suurem risk kogeda pika COVIDi sümptomeid 28 või enam päeva jooksul kui vaktsineeritutel (Richard et al., 2023). Lisaks on samas uuringus kirjeldatud, et infektsiooni järgne vaktsineerimine vähendab pika COVIDi sümptomite esinemise riski 6 kuu möödudes 41% (Richard et al., 2023). Uuringus (Azzolini et al., 2022) osales 2560 inimest, kellest 739 nakatusid COVID-19 infektsiooni ja nendest omakorda 229 inimesel esinesid pika COVIDi sümptomid. 229 pika COVIDi patsiendist olid vaktsineerimata 176, ühe doosiga vaktsineeritud 3 inimest, kahe doosiga 8, kolme doosiga 42. Selles uuringus selgus, et 42% vaktsineerimata inimestel esinesid pika COVIDi sümptomid pärast COVID-19 infektsiooni põdemist, samal ajal kui kolme vaktsiiniannusega immuniseeritud ja nakatunud inimestest esinesid sümptomid 16%-l. Erinevus pika COVIDi riskiks vaktsineerimata ja vaktsineeritute vahel on statistiliselt oluline (OR 0.16, 95% CI 0.03-0.84) ja märkimisväärne (42% vs 16%). Ja siin tuleb rõhutada, et COVID-19 infektsiooni põdemine eelneb pika COVIDi sümptomite väljendumisele ja et vaktsineeritutel ei esine pika COVIDi riski vaktsiini tõttu, vaid vaktsiin aitab ära hoida pikka COVIDit nakatumisel SARS-CoV2 viirusega. Vaktsineeritutel ei ole välistatud nii ägeda COVID-19 infektsiooni esinemine kui ka seejärel pika COVIDi sümptomite püsimine, kuid mõlema tõenäosus on väiksem kui vaktsineerimata inimestel. Seega ei vasta tõele Teadusuudis.ee saidil avaldatud artiklis „Esimene vaktsiinitüsistusi käsitlev konverents Eestis“, mis võttis kokku MTÜ Ikkagi Inimesed poolt korraldatud ürituse põhipunktid, esitatud väide „Lutsar mainis, et vaktsiinid vähendavad pika covidi riski 15% võrra, mis tähendab sisuliselt olematut kaitset. Samas napib uuringuid, mis võrdleksid usaldusväärselt pika covidi esinemist vaktsineeritud ja vaktsineerimata inimestel. Ühendkuningriigi Zoe Covid nimelise uuringu andmetel esineb vaktsineeritutel märkimisväärne risk saada koroona põdemise järel pikk covid (Antonelli, Pujol, et al., 2022). Risk on omikron-tüve puhul seda suurem, mida lühem aeg viimasest süstist on möödunud. Teisisõnu, mida pikem aeg on vaktsineerimisest möödunud, seda väiksem on pika covidi oht. Tulemus vihjab sellele, et liiga sage kokkupuude ogavalguga suurendab riski pikaks covidiks. Uuringusse polnud kaasatud vaktsineerimata inimesi ega ka lapsi, kuna nende arv polnud statistilise analüüsi jaoks piisav. Siit jääb õhku küsimus, kas vaktsineerimata inimeste hulgas esines pikka covidit ehk nii harva, et juhtudest ei moodustunud uuringu jaoks piisavalt suurt gruppi?“. Tsiteeritud töö (Antonelli, Pujol, et al., 2022) eesmärgiks oli võrrelda pika COVIDi esinemist SARS-CoV-2 viiruse omikron- ja delta-tüvede vahel. Artiklis leiti, et omikron-juhtude seas 2501 (4,5%) isikul 56 003 nakatunust esinesid pika COVIDi sümptomid ja delta-tüve puhul 4469 (10,8%) isikul 41 361 nakatunust. Omikroni puhul oli vaktsineeritutel pika COVIDi risk väiksem kõikides ajapunktides (võrreldud <3 kuud, 3-6 kuud ja >6 kuud pärast vaktsineerimist). Kui vaktsineerimisest oli möödas <3 kuud (lühike aeg vaktsineerimise ja infektsiooni vahel) oli risk nakatumisel SARS-CoV2 viirusega pikka COVIDit põdeda suurem, kui vaktsineerimisest oli möödas 3 ja rohkem kuud, kuid igal juhul oli vaktsineeritutel risk madalam kui vaktsineerimata inimestel (Antonelli, Pujol, et al., 2022). MTÜ märgukirjas on viidatud artikli tulemusi tõlgendatud vastupidiselt. MTÜ märgukirjast „Kuid vaktsineerimisjärgse pika covidi sündroomi (long post- COVID vaccination syndrome) käsitlusjuhendit ei ole.“ Ravimiamet selgitab: Konkreetsete haigusseisundite juhendid on palju mõistlikumad kui laia sündroomi käsitlemine, mis potentsiaalselt hõlmab ebaspetsiifilisi ja varieeruvaid sümptomeid. Juhised on nt trombotsütopeeniaga tromboosi sündroomi, müokardiidi ja 14 (21) perikardiidi, Guillain-Barret sündroomi jt seisundite ravi kohta. MTÜ märgukirja punktis 2 on viidatud düsautonoomia sümptomite põhjuslikule seosele COVID-19 vaktsineerimisega, kuigi seos ei ole hetkel kinnitunud, mistõttu selle kohta tõesti puuduvad nii diagnostilised kui ka ravijuhised vaktsiini kontekstis. Kahtlus ja hüpotees ei tähenda automaatselt põhjusliku seose olemasolu. Näiteks HPV vaktsiinide puhul on kahtlustatud seost düsautonoomia, kroonilise väsimuse, kompleksse regionaalse valusündroomi (CRPS, complex regional pain syndrome) ja posturaalse tahhükardia sündroomi (POTS, postural tachycardia syndrome) tekkega. Ilmusid mitmed teaduspublikatsioonid antud haigusseisundite juhukirjeldustest HPV vaktsineerimise järgselt, pakuti, et tekkemehhanism on seotud immuun- ja põletikulise vastusega immuniseerimisele. Detailsel uurimisel (haigusseisundite täpne diagnoosimine, põhjalikud epidemioloogilised uuringud, kus ei esinenud eeldatust suuremat juhtude arvu pärast vaktsineerimist) põhjuslik seos HPV vaktsineerimise ning düsautonoomia ning teiste eespool mainitud sümptomite vahel ei kinnitunud (Barboi et al., 2020). MTÜ Ikkagi Inimesed konverentsi järgselt publitseeritud artiklis „Esimene vaktsiinitüsistusi käsitlev konverents Eestis“ toodud viited (Post-Vaccine Treatment Protocol. Front Line COVID-19 Critical Care Alliance (FLCCC). https://covid19criticalcare.com/covid-19- protocols/i-recover-post-vaccine-treatment/ Introducing our newest protocol, I-RECOVER: Post-Vaccine Treatment: FLCCC Weekly Update (May 25, 2022). https://odysee.com/weekly_webinar_May25:520696cde6042f3d013cf91e86518c293ee9183e ?src=embed) mujal maailmas vaktsiinitüsistuste „efektiivsetele ravijuhistele“ ei ole tõenduspõhised ja on Ravimiameti hinnangul ohtlikud soovitused (näiteks soovitatakse neis muuhulgas ivermektiini, naltreksooni, metüleensinist, hüdroksüklorokviini, sildenafiili, erinevaid toidulisandeid ja teraapiaid). FLCCC (Front Line COVID-19 Critical Care Alliance), kelle poolt antud ravijuhendid koostatud, on organisatsioon, kes propageeris nõuetele mittevastavaid ja ebaefektiivseid ravimeid COVID-19 infektsiooni raviks (hüdroksüklorokviin, ivermektiin, erinevad vitamiinid ja toidulisandid). Lisaks on teadmiste täienemisel ka haiguse käsitluse ja ravisoovitused aja jooksul muutunud, lisandunud on palju uusi teadmisi ning ravivõimalusi. MTÜ ei ole lisanud ühtegi linki uuringule või artiklile, kus eelmainitud võtete efektiivsus oleks tõendatud. Lisaks on FLCCC ravijuhendi lõpus on lahtiütlus, mis väidab, et tegemist on hariduslikel eesmärkidel avaldatud infoga, mis ei ole kindlasti mõeldud ametliku soovitusena, ning ravi peaks põhinema arsti otsusel. Autoimmuunhaiguse tekkerisk (viirusliku) infektsiooni ja vaktsineerimise puhul MTÜ märgukirjast „Teaduslik tõsiasi on, et seda, mida põhjustab viirushaigus, võib tekitada ka vaktsiin6“ 6 Rakulise immunoloogia professor Kai Kisand “Kas vaktsiin võib tekitada autoimmuunhaigust?”. Kättesaadav: https://kustsatead.ee/covid-19/immuunsusteem- ja-karjaimmuunsus/ Ravimiamet selgitab: Selle väite puhul on viidatud populaarteaduslikule artiklile, kus Kai Kisand, vastates küsimusele „Kas vaktsiin võib tekitada autoimmuunhaigust?“, selgitab „molekulaarse mimikri“ mõistet. Kui viiruse komponendil ja organismi oma rakkudel esineb sarnasusi, siis võib see viia oma kudede vastase rünnakuni, mille tulemusena tekib autoimmuunhaigus. Originaalväide – „seetõttu on teoreetiliselt võimalik, et seda, mida põhjustab viirushaigus, võib tekitada ka vaktsiin“. Lisaks, rõhutab Kai Kisand, et „vaktsineerimise järel on tunduvalt väiksem risk saada autoimmuunhaigus kui viirushaigust läbi põdedes“. 15 (21) Kuigi vaktsineerimise järgselt organismi poolt toodetud SARS-CoV-2 ogavalgu vastased antikehad võivad potentsiaalselt reageerida oma kudede vastu, ei saa täielikus ulatuses ekstrapoleerida infektsiooni tüsistusi vaktsineerimisele. Teatud vaktsiinide puhul on kirjeldatud võimalik põhjuslik seos autoimmuunse geneesiga kõrvaltoimete tekkega, näiteks Guillain-Barret sündroomi seagripivaktsiini järgselt 1976. aastal, narkolepsia juhtumite tõus seoses Pandemrix gripivaktsiini manustamisega, immuuntrombotsütopeenia MMR vaktsiini järgselt ehk et samad autoimmuunhaigused, mida tekitavad ka vastavad infektsioonid. Samal ajal teiste vaktsiinide puhul seost kahtlustati, kuid täiendavate uuringutega põhjuslik seos ei kinnitunud; , näiteks hepatiit B vaktsiin ja hulgiskleroos, HPV vaktsiin ja POTS, lapseea vaktsineerimised ning 1. tüüpi diabeet, MMR vaktsiin ja autism (Agmon-Levin et al., 2009; Salemi & D’Amelio, 2010). Iga konkreetse vaktsiini puhul tuleb võimaliku uue kõrvaltoime põhjuslikku seost hinnata eraldi ja kuigi infektsiooni sümptomite kattumine vastava haigustekitaja vastu vaktsineerimise järgsete kõrvaltoimetega on teatud juhtudel võimalik, siis kõigi infektsioonijärgsete tüsistuste ekstrapoleerimine vaktsineerimisele on liigne. Autoimmuunsete haiguste potentsiaalse riski tõttu kogutakse ja analüüsitakse andmeid, mis on kogutud turustamise ajal ja jätku-uuringutest, kuid tänase seisuga ei ole alust seostada põhjuslikult COVID-19 vaktsiine autoimmuunhaiguste tekkega. Väide, et vaktsiin võib põhjustada täpselt samu sümptomeid mis viirushaigus, on vale. See on võimaik vaid elus nõrgestatud vaktsiinide puhul (nt tuberkuloosi vaktsiin) pärsitud immuunsüsteemiga inimestel. MTÜ märgukirjast „vaktsineerimisjärgne pika covidi sündroom on vaktsiini võimaliku kõrvaltoimena patofüsioloogiliselt võimalik ning selline seisund kujuneb välja kuude, mitte tundide ega loetud päevade jooksul. Sealjuures on fakt, et autoimmuunse geneesiga kõrvaltoimete puhul on vajalik arvestada pikema, kui ühe kuu pikkuse ajaaknaga, juba varasemalt tuvastatud16“ 16 Bellavite, P. (2020). Causality assessment of adverse events following immunization: The problem of multifactorial pathology. F1000Research, 9. https://doi.org/10.12688/f1000research.22600.2 Ravimiamet selgitab: Tänaseks publitseeritud andmed näitavad, et kõrvaltoimed tekivad kas mõne päeva jooksul (ja sel juhul ei ole kõrvaltoimed antikehade tekkimisega seotud, vaid pigem vaktsiinis sisalduvatest adjuvantidest tingitud paiksed või üldreaktsioonid) või 3- kuni 4-nädalase ajaperioodi jooksul ja on seotud immuunvastusega (antikehad tekivad paari nädala jooksul). MTÜ märgukirjast „See tähendab, et näiteks vaktsineerimise järgselt uriinilekke ja/või põie tühjendamise raskuste all kannatanud patsientide puhul, kellel on samal ajal ka mitmed teised autonoomse närvisüsteemi düsfunktsioonile omased sümptomid, nagu väsimus/jõuetus, liigesevaevused, öine higistamine, tahhükardia ja bradükardia episoodid, koormustaluvuse halvenemine, vererõhu kõikumine, termoregulatsiooni häired, kõhulahtisus jne, on dokumenteeritud haigusloosse näiteks põiepõletik või on see kaebus hoopis dokumenteerimata jäetud. Ehkki need kõik on välja toodud dokumendis “Pikk COVID esmatasandil. Käsitlusjuhend”. Antud näite puhul on kõik kaebused saanud omaette diagnoosi või pole neid üldse kirja pandud. Patsiendikäsitluses ei ole pööratud tähelepanu hulgikaebustele esinemisele kui terviklikule halvenenud terviseseisundi seletusele.“ 16 (21) Ravimiamet selgitab: Nendel sümptomitel võivad olla väga erinevad põhjused. Kui need kõik siduda tegelikult põhjuslikku seost kinnitamata vaktsineerimisega (NB! vaktsiinide immuniseerimisjärgsete lühiajaliste reaktsioonidena on väsimus/jõetus, kõhulahtisus, mööduv liigesevalu ravimiteabes kirjas), siis jääksid paljud inimesed vajaliku abita. Alternatiivse diagnoosi otsimine on eriti õigustatud juhul, kui need sümptomid tekkisid vaktsineerimise järgselt mitte koheselt, vaid pikema aja jooksul. Näiteks tahhükardia, vererõhu kõikumine, termoregulatsiooni häired ja väsimus võivad olla tingitud ka kilpnäärme ületalitlusest ning vajavad diagnoosimist ja õigeaegset ravi, mitte ootamist ja vaktsiinist tingitud seisundi oletamist. Düsautonoomia puhul õige diagnoosini jõudmine ei ole lihtne (sõltumata sellest, kas tegu on vaktsineerimise järgselt tekkinud seisundiga või mitte), kuna ebaspetsiifiliste ja varieeruvate sümptomite esinemine ning täpsete testide puudumine raskendab ühtse pildi kokkupanemist. Suur osa MTÜ viidatud artikleid on koondatud lehele https://react19.org/wp- content/uploads/2022/07/publications7-25.pdf. Nende hulgas on mitmeid artikleid juhukirjeldustest, kus põhjuslik seos ei ole tõendatud ning autorite hinnangul on vajalik andmete edasine kogumine seose põhjuslikkuse väljaselgitamiseks. Dokumendi alguses on oluline tekst „Research Primer: How to Read and Understand Research“, neid soovitusi publitseeritud andmete tõlgendamisel ei tohiks eirata. Viidatud artiklites on enamusel juhtudest kirjas, et põhjuslik seos ei ole kinnitust leidnud ja võib esineda juhuslik kokkulangevus sümptomite avaldumise ning vaktsineerimise vahel, mis vajab edasist hindamist: "whether the association is coincidental or causal remains to be elucidated". Paraku ka MTÜ Ikkagi Inimesed toimunud konverentsil viidatakse enamusel juhtudest üksikutele juhukirjeldustele, meedias (sotsiaalplatvormidel), või teadusajakirjades ilmunud artiklitele, kus rõhutakse hüpoteesidele, teoreetilisele võimalusele või potentsiaalsele ohule ja ekstrapoleeritakse ulatuslikult järeldusi. Selline järelduste tegemine on vägivaldne. Kokkuvõtteks Ravimiameti seisukohad, mis tuginevad tänasele tõenduspõhisele teabele: Pikk COVID on infektsioonijärgne seisund, vaktsineerimisega seda tänaste teadmiste alusel ei seostata, puuduvad andmed, mis annaks põhjust seost isegi kahtlustada. Pikk COVID infektsiooni järgselt tekib üldiselt kohe või peagi pärast haiguse algfaasi ja püsib mitmeid nädalaid, mitte ei teki pool aastat hiljem täiesti tervel inimesel. Vaktsineeritutel aitab vaktsiin ära hoida pika COVIDi sümptomite püsimist pärast nakatumist SARS-CoV-2 viirusega. Autoimmuunhaiguste potentsiaalse riski tõttu analüüsitakse andmeid, mis on kogutud turustamise ajal ja jätku-uuringutest, kuid tänase seisuga ei ole alust seostada põhjuslikult COVID-19 vaktsiine autoimmuunhaiguste tekkega (vaid adenoviirus- vektorvaktsiinidega seostatakse autoimmuunse geneesiga Guillain Barré sündroomi). Kuigi COVID-19 infektsiooni järgselt on kirjeldatud mitme autoimmuunhaigusseisundi tekkimist (näiteks reumatoloogilised haigused, Gravesi tõbi), ei ole neid veenvalt põhjuslikult infektsiooniga seostatud. Teiste autoimmuunhaiguste puhul on seos samuti tõendamata (POTS, 1. tüüpi diabeet). 17 (21) COVID-vaktsiinide jätku-uuringutes (mis olid müügiloa tingimuseks) ei ole mitte ühelgi vaktsiini saanud isikul tekkinud hilise tekkega või pikaajalisi kõrvaltoimeid. MTÜ väide, et COVID-19 vaktsiinidel on potentsiaal esile kutsuda COVID-19 põdemise tüsistusseisundeid oleks samaväärne väitega, et COVID-19 vaktsiinidel on potentsiaal esile kutsuda ägedat COVID-19 infektsiooni. Väide ei vasta tõele. Eestis turustatavate COVID-19 vaktsiinide müügiload on muudetud tingimustega müügiloast tavaliseks ehk tingimusteta müügiloaks: JCovdeni vaktsiinil 05.10.2022, Spikevax vaktsiinil 05.10.2022, Comirnaty vaktsiinil 10.10.2022 ja Vaxzevria vaktsiinil 31.10.2022. Kõik vaktsiiniga turustamise ajal põhjuslikult seostatavad kõrvaltoimed lisatakse ravimiteabesse. MTÜ soovitab ravijuhendina mittetõenduspõhised ravimeid (näiteks soovitakse muuhulgas ivermektiini, naltreksooni, metüleensinist, hüdroksüklorokviini, sildenafiili, erinevaid toidulisandeid ja teraapiaid). Palume seda mitte teha. MTÜ Ikkagi Inimesed laialdaselt kasutatav termin „long post-COVID vaccination syndrome (LPCVS)“ ja „autoimmune post-COVID vaccine syndromes” ei ole ametlikud terminid. Vaktsineerimise järgselt sümptomid tekivad kindlas ajavahemikus (kuni 3 nädalat), kindlate kliiniliste väljendustega (nt vaskuliit, Guillain Barré sündroom) ja enamasti alluvad hästi (immuunpärssivale) ravile (Jara et al., 2022). 18 (21) Lisa 3. Viited Agmon-Levin, N., Paz, Z., Israeli, E., & Shoenfeld, Y. (2009). Vaccines and autoimmunity. Nature Reviews Rheumatology, 5(11), 648–652. https://doi.org/10.1038/nrrheum.2009.196 Al-Aly, Z., Bowe, B., & Xie, Y. (2022). Long COVID after breakthrough SARS-CoV-2 infection. Nature Medicine 2022 28:7, 28(7), 1461–1467. https://doi.org/10.1038/s41591-022-01840-0 Alquisiras-Burgos, I., Peralta-Arrieta, I., Alonso-Palomares, L. A., Zacapala-Gómez, A. E., Salmerón-Bárcenas, E. G., & Aguilera, P. (2020). Neurological Complications Associated with the Blood-Brain Barrier Damage Induced by the Inflammatory Response During SARS-CoV-2 Infection. Molecular Neurobiology 2020 58:2, 58(2), 520–535. https://doi.org/10.1007/S12035-020-02134-7 Antonelli, M., Penfold, R. S., Merino, J., Sudre, C. H., Molteni, E., Berry, S., Canas, L. S., Graham, M. S., Klaser, K., Modat, M., Murray, B., Kerfoot, E., Chen, L., Deng, J., Österdahl, M. F., Cheetham, N. J., Drew, D. A., Nguyen, L. H., Pujol, J. C., … Steves, C. J. (2022). Risk factors and disease profile of post-vaccination SARS-CoV-2 infection in UK users of the COVID Symptom Study app: a prospective, community-based, nested, case-control study. The Lancet Infectious Diseases, 22(1), 43–55. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(21)00460-6 Antonelli, M., Pujol, J. C., Spector, T. D., Ourselin, S., & Steves, C. J. (2022). Risk of long COVID associated with delta versus omicron variants of SARS-CoV-2. The Lancet, 399(10343), 2263–2264. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)00941-2 Azzolini, E., Levi, R., Sarti, R., Pozzi, C., Mollura, M., Mantovani, A., & Rescigno, M. (2022). Association Between BNT162b2 Vaccination and Long COVID After Infections Not Requiring Hospitalization in Health Care Workers. JAMA, 328(7), 676–678. https://doi.org/10.1001/JAMA.2022.11691 Barboi, A., Gibbons, C. H., Axelrod, F., Benarroch, E. E., Biaggioni, I., Chapleau, M. W., Chelimsky, G., Chelimsky, T., Cheshire, W. P., Claydon, V. E., Freeman, R., Goldstein, D. S., Joyner, M. J., Kaufmann, H., Low, P. A., Norcliffe-Kaufmann, L., Robertson, D., Shibao, C. A., Singer, W., … Raj, S. R. (2020). Human papillomavirus (HPV) vaccine and autonomic disorders: a position statement from the American Autonomic Society. Autonomic Neuroscience: Basic and Clinical, 223(1), 13–18. https://doi.org/10.1016/J.AUTNEU.2019.05.002 Choutka, J., Jansari, V., Hornig, M., & Iwasaki, A. (2022). Unexplained post-acute infection syndromes. Nature Medicine 2022 28:5, 28(5), 911–923. https://doi.org/10.1038/s41591- 022-01810-6 Gaebler, C., Wang, Z., Lorenzi, J. C. C., Muecksch, F., Finkin, S., Tokuyama, M., Cho, A., Jankovic, M., Schaefer-Babajew, D., Oliveira, T. Y., Cipolla, M., Viant, C., Barnes, C. O., Bram, Y., Breton, G., Hägglöf, T., Mendoza, P., Hurley, A., Turroja, M., … Nussenzweig, M. C. (2021). Evolution of antibody immunity to SARS-CoV-2. Nature 2021 591:7851, 591(7851), 639–644. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03207-w Gavriatopoulou, M., Korompoki, E., Fotiou, D., Ntanasis-Stathopoulos, I., Psaltopoulou, T., Kastritis, E., Terpos, E., & Dimopoulos, M. A. (2020). Organ-specific manifestations of 19 (21)  COVID-19 infection. Clinical and Experimental Medicine, 20(4), 493–506. https://doi.org/10.1007/S10238-020-00648-X/FIGURES/1 Jara, L. J., Vera-Lastra, O., Mahroum, N., Pineda, C., & Shoenfeld, Y. (2022). Autoimmune post-COVID vaccine syndromes: does the spectrum of autoimmune/inflammatory syndrome expand? Clinical Rheumatology, 41(5), 1603–1609. https://doi.org/10.1007/s10067-022-06149-4 Lu, Y., Li, X., Geng, D., Mei, N., Wu, P. Y., Huang, C. C., Jia, T., Zhao, Y., Wang, D., Xiao, A., & Yin, B. (2020). Cerebral Micro-Structural Changes in COVID-19 Patients - An MRI-based 3-month Follow-up Study. EClinicalMedicine, 25. https://doi.org/10.1016/J.ECLINM.2020.100484 Martínez-Flores, D., Zepeda-Cervantes, J., Cruz-Reséndiz, A., Aguirre-Sampieri, S., Sampieri, A., & Vaca, L. (2021). SARS-CoV-2 Vaccines Based on the Spike Glycoprotein and Implications of New Viral Variants. Frontiers in Immunology, 12, 701501. https://doi.org/10.3389/FIMMU.2021.701501 O’Mahoney, L. L., Routen, A., Gillies, C., Ekezie, W., Welford, A., Zhang, A., Karamchandani, U., Simms-Williams, N., Cassambai, S., Ardavani, A., Wilkinson, T. J., Hawthorne, G., Curtis, F., Kingsnorth, A. P., Almaqhawi, A., Ward, T., Ayoubkhani, D., Banerjee, A., Calvert, M., … Khunti, K. (2023). The prevalence and long-term health effects of Long Covid among hospitalised and non-hospitalised populations: A systematic review and meta-analysis. EClinicalMedicine, 55, 101762. https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2022.101762 Rhea, E. M., Logsdon, A. F., Hansen, K. M., Williams, L. M., Reed, M. J., Baumann, K. K., Holden, S. J., Raber, J., Banks, W. A., & Erickson, M. A. (2020). The S1 protein of SARS-CoV-2 crosses the blood–brain barrier in mice. Nature Neuroscience 2020 24:3, 24(3), 368–378. https://doi.org/10.1038/s41593-020-00771-8 Richard, S. A., Pollett, S. D., Fries, A. C., Berjohn, C. M., Maves, R. C., Lalani, T., Smith, A. G., Mody, R. M., Ganesan, A., Colombo, R. E., Lindholm, D. A., Morris, M. J., Huprikar, N., Colombo, C. J., Madar, C., Jones, M., Larson, D. T., Bazan, S. E., Mende, K., … Lago, K. (2023). Persistent COVID-19 Symptoms at 6 Months After Onset and the Role of Vaccination Before or After SARS-CoV-2 Infection. JAMA Network Open, 6(1), e2251360. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2022.51360 Salemi, S., & D’Amelio, R. (2010). Could autoimmunity be induced by vaccination. International Reviews of Immunology, 29(3), 247–269. https://doi.org/10.3109/08830181003746304 Trougakos, I. P., Terpos, E., Alexopoulos, H., Politou, M., Paraskevis, D., Scorilas, A., Kastritis, E., Andreakos, E., & Dimopoulos, M. A. (2022). Adverse effects of COVID- 19 mRNA vaccines: the spike hypothesis. In Trends in Molecular Medicine (Vol. 28, Issue 7, pp. 542–554). https://doi.org/10.1016/j.molmed.2022.04.007 Vos, T., Hanson, S. W., Abbafati, C., Aerts, J. G., Al-Aly, Z., Ashbaugh, C., Ballouz, T., Blyuss, O., Bobkova, P., Bonsel, G., Borzakova, S., Buonsenso, D., Butnaru, D., Carter, A., Chu, H., De Rose, C., Diab, M. M., Ekbom, E., Tantawi, M. El, … Murray, C. J. L. (2022). Estimated Global Proportions of Individuals With Persistent Fatigue, Cognitive, and Respiratory Symptom Clusters Following Symptomatic COVID-19 in 2020 and 2021. JAMA, 328(16), 1604–1615. https://doi.org/10.1001/JAMA.2022.18931 20 (21) Wang, M. Y., Zhao, R., Gao, L. J., Gao, X. F., Wang, D. P., & Cao, J. M. (2020). SARS-CoV- 2: Structure, Biology, and Structure-Based Therapeutics Development. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 10, 724. https://doi.org/10.3389/FCIMB.2020.587269/BIBTEX Yong, S. J. (2021). Long COVID or post-COVID-19 syndrome: putative pathophysiology, risk factors, and treatments. Infectious Diseases, 53(10), 737–754. https://doi.org/10.1080/23744235.2021.1924397 Zhang, L., Zhou, L., Bao, L., Liu, J., Zhu, H., Lv, Q., Liu, R., Chen, W., Tong, W., Wei, Q., Xu, Y., Deng, W., Gao, H., Xue, J., Song, Z., Yu, P., Han, Y., Zhang, Y., Sun, X., … Qin, C. (2021). SARS-CoV-2 crosses the blood–brain barrier accompanied with basement membrane disruption without tight junctions alteration. Signal Transduction and Targeted Therapy 2021 6:1, 6(1), 1–12. https://doi.org/10.1038/s41392-021-00719- 9 Zhao, Y.-M., Shang, Y.-M., Song, W.-B., Li, Q.-Q., Xie, H., Xu, Q.-F., Jia, J.-L., Li, L.-M., Mao, H.-L., Zhou, X.-M., Luo, H., Gao, Y.-F., & Xu, A.-G. (2020). Follow-up study of the pulmonary function and related physiological characteristics of COVID-19 survivors three months after recovery. EClinicalMedicine, 25, 100463. https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2020.100463 21 (21)