Vastus pöördumisele

Veiko Saluste Pharmapark Production OÜ Teie 30.04.2025 / [email protected] Meie 27.06.2025 nr 5.2-7/1187-2 Vastus pöördumisele Lugupeetud Veiko Saluste Täname pöördumast sotsiaalministri poole selgitustaotlusega saamaks arvamus Euroopa Parlamendi ja nõukogu 11. detsembri 2018. a määruse (EL) 2019/6, mis käsitleb veterinaarravimeid (EL määrus), ja ravimiseaduse (RavS) tõlgendamise osas. See teema tuli jutuks ka meie 11.04.2025 külaskäigul Pharmaparki ja on hea, et sõnastasite oma probleemid kirjalikult. Palusime Ravimiametilt ka selgitusi Teie poolt viidatud menetluste osas ja meie eksperdid analüüsisid nii EL määruse kui ka RavSiga seatud raamistikke. I Õiguslik tõlgendus I.I Erinevate menetluste seotus Vastavalt EL määruse artikkel 90 lõigetele 1 ja 4 koostoimes artikkel 94 lõikega 1 hindab pädev astutus koos tootmisluba käsitleva otsuse tegemisega, kas tootja järgib määrusega kehtestatud hea tootmistava eeskirju. Seega on hea tootmistava järgimine tingimuseks tootmisloa andmisel. Tootmisloa menetluses tuleb kindlasti hinnata heale tootmistavale vastavust – seda ei saa lahutada ega jätta tegemata. See tähendab, et hea tootmistava hindamine ei ole eraldiseisev või vabatahtlik lisa, vaid integreeritud osa tootmisloa menetlusest. Arvestades EL määruses ette nähtud menetlusaega saab põhjendatud juhul heale tootmistavale vastavuse hindamine lõppeda peale tingimusliku tegevusloa väljastamist. Alles pärast hea tootmistava kontrollimist ning positiivse tulemuse korral koostab kontrolli teinud pädev asutus aruande ja väljastab hea tootmistava sertifikaadi (art 94 lg 1). Seega on vajalikud menetlused järjestikused ja sisuliselt lõimitud: kõigepealt inspektsioon (art 90 lg 1), võimalik tingimuslik tootmisluba (art 90 lg 5), seejärel sertifikaat (art 94 lg 1, või negatiivse tulemuse korral lg 2 kohaselt kanne tootmise ja hulgimüügi andmebaasi) ja alles siis lõplik tootmisluba (art 90). I.II Menetlusajad EL määruse artikkel 90 lõike 4 kohaselt ei või tootmisloa menetlus olla pikem kui 90 päeva pädeva asutuse poolt tootmisloa taotluse saamisest ning artikkel 94 lõike 1 järgi tuleb hea tootmistava sertifikaat väljastada või otsustada sellele mitte vastavuse osas 90 päeva jooksul pärast inspekteerimist. Suur-Ameerika 1 / 10122 Tallinn / 626 9301 / [email protected] / www.sm.ee / registrikood 70001952  2 Kuna sisult on tootmisloa näol tegemist tegevusloaga, siis kooskõlas RavS § 46 lõikega 1 lahendab Ravimiamet tegevusloa taotluse tegevusloa andmise või andmisest keeldumisega 60 päeva jooksul taotluse esitamisest arvates. Seega peab amet antud tähtaja jooksul tegema asjakohase kontrolli, väljastama hea toomistava sertifikaadi (või sellest vastavalt keelduma) ning andma või keelduma andmast tegevusluba/tootmisluba. Mis puudutab EL määruse artikkel 90 lõikes 5 toodud tingimuslikku tootmisluba, siis võib see sisaldada nõuet, et taotleja peab määratud tähtaja jooksul saama näiteks hea tootmistava sertifikaadi, mis on eelduseks lõpliku tootmisloa saamisel (vastasel juhul võib tootmisloa peatada või kehtetuks tunnistada). Juhul, kui taotluses esinevad Ravimiameti hinnangul puudused, siis tuleb lähtuda haldusmenetluse seaduse (HMS) §-st 15, mille kohaselt antakse kindel tähtaeg koos selge juhisega, millised puudused tuleb kõrvaldada. Puuduste kõrvaldamiseks antud tähtaeg, mis peab olema mõistlik, pikendab taotluse läbivaatamise aega. I.III Lisainformatsiooni küsimuse sisustamine Märgime, et RavS § 46 lõige 2 sätestab, milline teave tuleb esitada ravimite tootmise tegevusloa taotlemiseks. Seega peab ettevõtja olema valmis esitama ja vajadusel täpsustama nii EL määruse artiklis 89 nimetatud andmeid kui ka RavSis täpsustatud andmed. Määrus lubab täiendava teabe küsimisel ületada artikkel 90 lõikes 4 toodud menetlusaega 90 päeva taotluse esitamisest. Samas on RavS-i kohaselt menetlusaeg niigi lühem - 60 päeva taotluse esitamisest. Antud menetlustähtaegade pikkused on oma töö aluseks võtnud ka Ravimiamet. II Menetluste kirjeldus Ravimiamet on edastanud Teie poolt esitatud taotluste menetluste kirjeldused. II.I Tegevusloa andmine/muutmine, mille puhul oli vaja tootmiskohta inspekteerida 1. Steriilsete vedelate veterinaarravimite tootmine Teie esimesest taotlusest GMP sertifikaadi väljastamiseni kulus 9,5 kuud, seda põhjusel, et taotlused esitati enne tegelike sertifikaadi saamiseks vajalike tingimuste loomist:  02.10.2023 esitasite taotluse, mille menetlusaega pikendati inspektsioonide järjekorra tõttu 60 päevalt 90 päevale;  14.-15.11.2023 tegevusloa inspektsioon;  20.12.2023 tegevusloa komisjon pakkus võimaluse valida, kas taotlus tagasi võtta või jätta taotlus rahuldamata – taotlus võeti tagasi (78 päeva taotluse esitamisest). HMS § § 43 lõike 1 punkti 2 kohaselt lõppeb haldusakti andmise menetlus taotleja poolt taotluse tagasivõtmisega.  19.12.2023 esitasite uue taotluse, mille menetlusaega pikendati inspektsioonide järjekorra tõttu 60 päevalt 90 päevale;  8.02.2024 tegevusloa inspektsioon 14.-15.11.2023 tegevusloa inspektsioonis tuvastatud ja tegevusloa andmist takistanud mittevastavuste kõrvaldamise kontrollimiseks;  21.02.2024 väljastati tegevusluba (64 päeva uue taotluse esitamisest).  22.-24.04.2024 GMP inspektsioon;  3  30.-31.05.2024 GMP inspektsioon 22.-24.04.2024 GMP inspektsioonis tuvastatud ja GMP sertifikaadi andmist takistanud mittevastavuste kõrvaldamise kontrollimiseks;  16.07.2024 väljastati GMP sertifikaat (83 päeva pärast GMP inspektsiooni). 2. Mikrobioloogialabor Teie taotluse esitamisest GMP sertifikaadi väljastamiseni kulus 6,5 kuud:  28.05.2024 esitasite taotluse tegevusloa muutmiseks;  28.-29.05.2024 tegevusloa inspektsioon (samal ajal GMP inspektsiooni ei olnud võimalik teha, sest steriilsete ravimite tootmiskohal oli vaja teha GMP järelkontrolli);  20.06.2024 otsustati tegevusloa muutmine (22 päeva taotluse esitamisest);  11.09.2024 GMP inspektsioon;  17.12.2024 väljastati GMP sertifikaat (97 päeva pärast GMP inspektsiooni). 3. Pudeli-, jahe- ja pakkematerjali ladude inspektsioon lisaks varem kasutuses olnud ladudele (1 kuu)  20.11.2024 esitasite taotluse;  21.11.2024 tegevusloa inspektsioon;  21.12.2024 otsustati tegevusloa muutmine (30 päeva taotluse esitamisest) 4. Keemialabor Teie taotluse esitamisest GMP sertifikaadi väljastamiseni kulus 6,5 kuud:  25.07.2024 esitasite tegevusloa muutmise taotluse, mille menetlusaega pikendati suvepuhkusi arvestades 60 päevalt 90 päevale;  9.-10.09.2024 tegevusloa inspektsioon (GMP inspektsiooni ei olnud võimalik samal ajal teha, sest vajalikud analüüsimeetodite valideerimised olid ettevõttel tegemata ja algselt novembrisse varutud GMP korduva inspektsiooni aeg lükati ettevõte palvel edasi detsembrisse);  15.10.2024 otsustati tegevusloa muutmine (81 päeva taotluse esitamisest).  10.-11.12.2024 GMP inspektsioon;  06.02.2025 väljastati GMP sertifikaat (56 päeva pärast GMP inspektsiooni). 5. Suukaudsete lahuste ja spreide tootmine Teie taotluse esitamisest sertifikaadi väljastamiseni kulus ca 5 kuud:  10.02.2025 esitasite tegevusloa muutmise taotluse;  25.-28.02.2025 tegevusloa ja GMP inspektsioon;  17.05.2025 otsustati tegevusloa muutmine;  29.-30.05.2025 GMP inspektsioon 25.-28.02.2025 toimunud inspektsioonis tuvastatud ja GMP sertifikaadi andmist takistanud mittevastavuste kõrvaldamise kontrollimiseks;  Käesoleva hetkel kehtib kõrvaltingimusega tegevusluba, GMP inspektsiooni tehakse ja GMP sertifikaadi väljastamise menetlus on pooleli (tähtaeg 28.08.2025, kuid ameti püüdlus märksa varasem). II.II Tegevusloa muutmine, mille puhul ei olnud vaja tootmiskohta inspekteerida: 1. 10.05.2024 esitasite taotluse tegevusloa muutmiseks: uue tellimustöid tegeva tootmisettevõtte lisamine ja beetalaktaamide tootmisõigust andva kõrvaltingimuse lisamine. 06.06.2024 otsustati tegevusloa muutmine (26 päeva taotluse esitamisest).  4 2. 08.12.2024 esitasite taotluse tegevusloa kõrvaltingimuste muutmiseks: steriilsete hormonaalset toimet omavate preparaatide deksametasooni, oksütotsiini ja kloprostenooli tootmistsehhis I tootmise õigus:  09.01.2025 väljastati tegevusloa muutmine kõrvaltingimusega (21 päeva taotluse esitamisest);  Kõrvaltingimuses nimetatud täiendavad dokumendid esitati aprilli lõpus (ca 4 kuud hiljem). Kui kõik vajalik info on olemas, on kavas kõrvaltingimus eemaldada juunis 2025. a (menetlusaeg alla 60 päeva dokumentide esitamisest). 3. 10.02.2025 esitasite taotluse tegevusloa muutmiseks: pädeva isiku lisamine  30.04.2025 otsustati tegevusloa muutmine (78 päeva taotluse esitamisest, kuna ülal punktis 5 kirjeldatud inspektsiooni käigus tuvastatud mittevastavuste kõrvaldamiseks kulunud lisaaeg läks oodatust pikemaks ja see lükkas edasi ka antud taotluse menetluse). II.III Ravimiameti täiendavad selgitused Ravimiamet on kasutanud kaheetapilist inspekteerimise skeemi1. Alternatiivselt võinuks Ravimiamet puuduste esinemisel või läbiviidud inspektsiooni järgselt jätta tootmise tegevusloa taotluse rahuldamata, kui GMP nõuded ei olnud täidetud. Sellisel juhul tulnuks esitada uus taotlus, mille alusel oleks taas hinnatud võimalus väljastada nii tegevusluba kui GMP sertifikaadi koos. Seda ei pidanud mõistlikuks ei amet ega Teie. Kaheetapiline inspekteerimise skeem valiti just selleks, et vältida korduvalt tegevusloa taotluste rahuldamata jätmist või negatiivsete GMP hinnangute andmist. Tavapäraselt ei saa esmakordset tegevusluba taotlev ravimite tootmise ettevõte enne tegevusloa väljastamist GMP nõuetele vastata, kuna proovipartiide tootmine ei ole võimalik enne toimeainete tellimist. Siiski saab ettevõte vastata tegevusloa andmise aluseks olevatele nõuetele (RavS § 46, EL määruse artikkel 90 lõige 1), mis puudutavad ruume, seadmeid ja kvaliteedisüsteemi. Esmaste tootmistegevustega alustamiseks ja proovipartiide tootmiseks vajalike tingimuste loomisel on võimalik väljastada kõrvaltingimusega ravimite tootmise tegevusluba. Sellise loa alusel toodetud partiide vabastamine ja väljastamine on võimalik pärast GMP sertifikaadi väljastamist tegevusloa omajale. Nii on võimalik tegevusloa omajal tellida proovipartiide tootmiseks vajalikud toimeained, toota nõutavad partiid ning oma tootmise- (ja kvaliteedikontrolli) protsessid valideerida. Seejärel on võimalik läbi viia (lõplik) GMP inspektsioon. Kuna sageli ei ole Teie tootmisüksused taotlust esitades päris valmis olnud, ei saa uutele tootmisüksustele anda GMP sertifikaati varasemalt Teie ettevõtte teiste üksuste kontrollimise pinnalt – igas üksuses on vaja tootmisprotsess üles ehitada ja valideerida ning selles on vaja enne ravimitega tootmise alustamist veenduda. Sama lähenemist on amet rakendanud viimase aasta jooksul tegutsemist alustanud ümbermärgistaja ning uue toimeaine tootmiskoha puhul. Menetluse aeg on sõltunud taotlusest ning esinenud puudustest. Kui Teie esimese taotluse menetluse korral kulus GMP sertifikaadi väljastamiseni taotluse esitamisest u 7 kuud (82 päeva pärast GMP inspektsiooni läbiviimist), siis viimase taotluse puhul õnnestus Ravimiametil viia tegevusloa ja GMP inspektsioon läbi samaaegselt. 1 Euroopa Komisjoni juhend GMP sertifikaatide väljastamise kohta, punkt 3.2. Kättesaadav: https://www.ema.europa.eu/en/documents/regulatory-procedural-guideline/issue-update-good- manufacturing-practice-gmp-certificates_en.pdf  5 Ravimiamet annab võimalusel tegevusloa menetlemise protsessis ühtlasi GMP hinnangu. Kui see ei ole inspektsiooni käigus tuvastatu põhjal võimalik, saab jätkuvalt otsustada, kas jätta taotlus rahuldamata (nagu see on EL määruse järgi ette nähtud) või siiski anda esialgu tingimuslik tegevusluba ja järelkontrolli põhjal hiljem GMP sertifikaat. Ravimiamet rõhutas, et olete järelevalvetegevustes olnud prioriteediks – 2024. aasta tootmise inspektsioonide 39 päevast 15 teostati Teie juures ja 2025. aasta tootmise inspektsiooniplaanis on Teile arvestatud 11 inspektsioonipäeva. Ameti jaoks on oluline tagada GMP nõuete täitmine, mis tagavad ravimite kvaliteedi ja seeläbi patsiendi ohutuse. III Kokkuvõte Õiguse pinnalt võib järeldada, et heale tootmistavale vastavust hinnatakse tootmisloa menetluses ehk et hea tootmistava hindamine on integreeritud osa tootmisloa menetlusest. Sama käsitlusega nõustub ka Ravimiamet. See, et Teie puhul hinnati heale tootmistavale vastavust sageli pärast loa väljastamist ehk kasutati kaheastmelist inspekteerimisskeemi, oli Ravimiameti selgituste kohaselt tingitud nii Teie kui ka ameti ühisest soovist vältida korduvalt tegevusloa taotluste rahuldamata jätmist või negatiivsete GMP hinnangute andmist. Ravimiamet on menetlusaegade pikendamise vajalikkust Teile alati selgitanud. Nagu ülal selgitatud, siis ei ole täiendava teabe nõudmine piiramatu sisuga. Teabe nõudmise lähtekohaks on eelkõige EL määruse artiklis 89 nimetatud andmeid aga ka RavSis täpsustatud andmed. Seega ei ole nõutava täiendava teabe sisu meelevaldne. Ravimiameti eesmärgiks on tagada kõigis ravimite tootmisega seotud menetlustes ravimite kvaliteet ja patsiendiohutus. Oleme nendega vestelnud, et sealjuures suheldaks ettevõtjatega viisil, mis ei tekita ebamõistlikku halduskoormust ning võimaldaks ettevõtete tempoka käivitamise ja majanduse arengu. Teisest küljest ei saa ettevõtja eeldada tegevusloa saamist ega viivitamatut menetlust olukorras, kui tegevused ei ole õigusaktidega kooskõlas või puudused vajavad kõrvaldamist. Samuti olukorras, kus riigi kulude kokkuhoiu tõttu ei ole rohkem ametnikke ega inspektoreid ametis palgal. Tootmiskoha inspektsioonide ajajoont analüüsides näeme kokkuvõttes positiivset trendi, mis ilmestab, et ettevõte on inspektsioonideks üha paremini valmistanud, mis võimaldab ka Ravimiametil teha oma tööd operatiivsemalt. Lugupidamisega (allkirjastatud digitaalselt) Maarjo Mändmaa kantsler Mari Amos [email protected]