Kaaskiri Eesti b ioeetika ja i nimuuringute n õukogule projekti s “ Meditsiinilist sekkumist vajavate geenivariantide leidmine ja nende osas tagasiside andmine ” tehtavate muudatusete kooskõlastamiseks Jätkutaotlu s nr 1 4 K iirmenetluseks Uurimistöö peamine eesmärk (on sama nagu põhitaotlusel): Uurimistöö peaeesmärgiks on rakendada kaasaegseid molekulaarseid meetodeid meditsiinilist sekkumist võimaldavate päriliku eelsoodumusega haigusjuhtude efektiivsemaks tuvastamiseks ja nende haigustega seotud raskete tüsistuste ennetamiseks Eesti rahvastikus, kasutades olemasolevat meditsiinisüsteemi ja personaliseeritud käsitlust. Et teadusandmete kasutamine meditsiinilises tagasisides on uudne valdkond, peame vajalikuks planeeritava uuringukohordi edasise käekäigu kohta põhjalike andmete kogumist, mis aitaks paremini planeerida uurijate edasist tööd, kohandada uuritavatele edastatavaid soovitusi ning hinnata arstkonna valmisolekut isikute meditsiiniliseks käsitluseks geeniandmete põhjal. Vastutavad uurijad (on samad nagu põhitaotlusel): ees- ja perekonnanimi: Neeme Tõnisson teaduslik kraad: MD, PhD amet: meditsiinigeneetika professor / meditsiinigeneetik töökoht: TÜ genoomika instituut, Eesti Geenivaramu teaduskeskus/ SA Tartu Ülikooli Kliinikum telefoninumber: 56684694 (mobiil), 7374010 (töö) e-post:
[email protected] Nimetatud uuringule on varem väljastatud järgmised Eesti bioeetika ja inimuuringute nõukogu load: Põhitaotlusele on väljastatu d 18. aprill il 2016 Tartu Ülikooli inimuuringute eetika komiteelt luba nr 2 58/T-22 ning 19. detsembr il 2016 luba nr 265/T-19 . EBINi kooskõlastused on väljastatud varasemalt 25. novemb ril 2020 ( 1.1-12/2356 ) , 08. detsembr il 2020 ( 1.1-12/235 ), 08. juuni l 2021 ( 1.1-12/1723 ), 12. oktoob ril 2021 ( 1.1-12/1723 ) , 08. märts il 2022 ( 1.1-12/869 ) , 03. novembril 2022 ( 1.1-12/3631 ) , 11. jaanuaril 2023 ( 1.1-12/170 ) , 22.veebruaril 2023 (1.1.-12/852) , 1. märtsil 2023 (1.1-12/923) , 20. oktoobril 2023 (1.1-12/3794 ) , 01. aprillil 2024 ( 1.1-12/856 ). 19. augustil 2024 (1.1-12/2058). Taotluse sisu : Soovime lisada ühe uue uurija : ees- ja perekonnanimi: Piret Mertsina amet: meditsiinigeneetika arst-resident töökoht: SA Tartu Ülikooli Kliinikumi geneetika ja personaalmeditsiini kliinik töökoha aadress: L. Puusepa 2, Tartu e-post:
[email protected] Uu s uurija d täida b ülesandeid , mis on kooskõlas põhitaotluses kirjeldatuga ning ei too kaasa uusi eesmärke. Piret Mertsina juhandaja on professor Neeme Tõnisson. Uue uurijaga sõlmitakse konfidentsiaalsusleping. Juurdepääs andmetele on vajalik kuni projekti lõpuni või tööülesannete lõppemiseni projektis. Palume eemaldada tao tluselt üks uurija: Tiit Nikopensius. Muudatus ed on põhitaotlusele lisatud ja märgistatud kollase värviga. Vastutav uurija: Neeme Tõnisson Meditsiinigeneetika professor Genoomika instituut, Tartu Ülikool /allkirjastatud digitaalselt/
UURIMISTÖÖ AVALDUS KOOSKÕLASTUSE SAAMISEKS TARTU ÜLIKOOLI INIMUURINGUTE EETIKA KOMITEELT 1. UURI MISTÖÖ ANDMED Uuri mistöö täielik nimetus: Meditsiinilist sekkumist vajavate geenivariantide leidmine ja nende osas tagasiside andmine Uur i mistöö toimumiskoht : Tartu Ülikooli genoomika instituudi Eesti geenivaramu (edasises tekstis lühendiga EGV) Eesti Vabariik, Tartu Uurimistöö peamine eesmärk: Uurimistöö peaeesmärgiks on rakendada kaasaegseid molekulaarseid meetodeid meditsiinilist sekkumist võimaldavate päriliku eelsoodumusega haigusjuhtude efektiivsemaks tuvastamiseks ja nende haigustega seotud raskete tüsistuste ennetamiseks Eesti rahvastikus, kasutades olemasolevat meditsiinisüsteemi ja personaliseeritud käsitlust. Et teadusandmete kasutamine meditsiinilises tagasisides on uudne valdkond, peame vajalikuks planeeritava uuringukohordi edasise käekäigu kohta põhjalike andmete kogumist, mis aitaks paremini planeerida uurijate edasist tööd, kohandada uuritavatele edastatavaid soovitusi ning hinnata arstkonna valmisolekut isikute meditsiiniliseks käsitluseks geeniandmete põhjal. 2. UURIMISTÖÖ TEOSTAJAD JA UURINGUKESKUSED 2.1. Vastutav uurija ees- ja perekonnanimi: Neeme Tõnisson teaduslik kraad: MD, PhD amet: vanemteadur / meditsiinigeneetik töökoht: TÜ genoomika instituut, Eesti Geenivaramu teaduskeskus / SA Tartu Ülikooli Kliinikum telefoninumber: 56684694 (mobiil), 7374010 (töö) e-post:
[email protected] allkiri: 2.2. Kaastöötajad ees- ja perekonnanimi: Andres Metspalu amet: juhtivteadur , Eesti geenivaramu juhataja tö ökoht: TÜ genoomika instituut, Eesti geenivaramu töökoha aadress: Riia 23b, Tartu 51010 telefoninumber: 506 3088 e-post:
[email protected] allkiri: ees- ja perekonnanimi: Helene Alavere teaduslik kraad: MD , MSc amet: a ndmekogumise osakonna juhataja tö ökoht: TÜ genoomika instituut, Eesti geenivaramu töökoha aadress: Riia 23b, Tartu 51010 telefoninumber: 737 4038 e-post:
[email protected] allkiri: ees- ja perekonnanimi: Mari-Liis Tammesoo teaduslik kraad: MSc amet: b ioinformaatik tö ökoht: TÜ genoomika instituut, Eesti geenivaramu töökoha aadress: Riia 23b, Tartu 51010 telefoninumber: 737 4000 e -post:
[email protected] allkiri: ees- ja perekonnanimi: Anu Reigo teaduslik kraad: MD amet: m editsiinigenoomika peaspetsialist tö ökoht: TÜ genoomika instituut, Eesti geenivaramu töökoha aadress: Riia 23b, Tartu 51010 telefoninumber: 737 404 0 e-post:
[email protected] allkiri: ees- ja perekonnanimi: Li is Leitsalu teaduslik kraad: PhD amet: genoomika ja geneetilise tagasiside teadur tö ökoht: TÜ genoomika instituut, Eesti geenivaramu teaduskeskus töökoha aadress: Riia 23b, Tartu 51010 telefoninumber: 737 4000 e-post:
[email protected] allkiri: ees- ja perekonnanimi: Tarmo Annilo teaduslik kraad: PhD amet: vanemteadur tö ökoht: TÜ genoomika instituut, Eesti geenivaramu teaduskeskus töökoha aadress: Riia 23b, Tartu 51010 telefoninumber: 737 4041 e-post:
[email protected] allkiri: ees- ja perekonnanimi: Tiit Nikopensius teaduslik kraad: PhD amet: teadur tö ökoht: TÜ genoomika instituut, Eesti geenivaramu teaduskeskus töökoha aadress: Riia 23b, Tartu 51010 telefoninumber: 737 4076 e-post:
[email protected] allkiri: ees- ja perekonnanimi: Mart Kals teaduslik kraad: PhD amet: teadur tö ökoht: TÜ genoomika instituut, Eesti geenivaramu teaduskeskus töökoha aadress: Riia 23b, Tartu 51010 telefoninumber: 737 4076 e-post:
[email protected] allkiri: ees- ja perekonnanimi: Marili Palover teaduslik kraad: MSc amet: doktorant tö ökoht: TÜ genoomika instituut, Eesti geenivaramu teaduskeskus töökoha aadress: Riia 23b , Tartu 51010 telefoninumber: 737 4035 e-post:
[email protected] allkiri: ees- ja perekonnanimi: Jaan Soplepmann teaduslik kraad: MD, PhD amet: vanemarst-õppejõud kirurgilise onkoloogia erialal töökoht: Tartu Ülikooli Kliinikum, Hematoloogia-onkoloogia kliinik töökoha aadress: L. Puusepa 8, Tartu 51014 telefoninumber: 7319838 e-post:
[email protected] allkiri: ees- ja perekonnanimi: Alar Irs teaduslik kraad: MD, PhD amet: kardioloogia arst-resident töökoht: Tartu Ülikooli Kliinikum, Kardioloogiakliinik töökoha aadress: L. Puusepa 8, Tartu 51014 telefon: 7318462 e-post:
[email protected] allkiri: ees- ja perekonnanimi: Aet Saar teaduslik kraad: MD amet: kardioloog töökoht: Põhja-Eesti Regionaalhaigla Sisehaiguste kliinik, kardioloogiakeskus töökoha aadress: J. Sütiste tee 19, 13419 Tallinn e-post:
[email protected] allkiri: Triinu Temberg teaduslik kraad: MSc amet: andmekoguja töökoht: TÜ genoomika instituut, Eesti Geenivaramu töökoha aadress: Riia 23b, Tartu 51010 telefoninumber: +372 737 4031 e-post:
[email protected] /allkirjastatud digitaalselt/ ees- ja perekonnanimi: Margit Nõukas teaduslik kraad: MSc amet: doktorant töökoht: TÜ genoomika instituut, Eesti geenivaramu teaduskeskus töökoha aadress: Riia 23b, Tartu 51010 telefoninumber: 737 4023 e-post:
[email protected] /allkirjastatud digitaalselt/ ees- ja perekonnanimi: Miriam Nurm teaduslik kraad: MSc amet: doktorant , nooremteadur töökoht: TÜ genoomika instituut, Eesti geenivaramu teaduskeskus töökoha aadress: Riia 23b, Tartu 51010 telefoninumber: 737 40 23 e-post: m iriam. nurm @ut.ee /allkirjastatud digitaalselt/ ees- ja perekonnanimi: Loona Volke Tartu Ülikooli meditsiinivaldkonna üliõpilane telefoninumber: 737 4035 e-post:
[email protected] ees- ja perekonnanimi: Toomas Toomsoo teaduslik kraad: MD, PhD amet: neuroloog, sisekliiniku juht , külalisprofessor töökoht: Confido Meditsiinikeskus , Tallinna Ülikool telefoninumber: 5228332 e-post:
[email protected] ees- ja perekonnanimi: Toomas Haller amet: genoomika-metaboloomika kaasprofessor töökoht: TÜ genoomika instituut telefoninumber: 56474554 e-post:
[email protected] ees- ja perekonnanimi: Uscinnia Dyn’ko amet: bakalaureusetudeng töökoht: TÜ genoomika instituut telefoninumber: 59144013 e-post:
[email protected] ees- ja perekonnanimi: Elis Tiivoja amet: meditsiinigeneetika arst-resident töökoht: SA Tartu Ülikooli Kliinikum, geneetika ja personaalmeditsiini kliinik telefoninumber: 53312436 e-post :
[email protected] ees- ja perekonnanimi: Kaisa Teele Oja teaduslik kraad: MD amet: nooremteadur ja meditsiinigeneetika arst-resident töökoht: Tartu Ülikooli geneetika ja personaalmeditsiini kliinik ja SA Tartu Ülikooli Kliinikumi geneetika ja personaalmeditsiini kliinik töökoha aadress: L. Puusepa 2, Tartu telefoninumber: 731 9491 e-post:
[email protected] ees- ja perekonnanimi: Piret Mertsina amet: meditsiinigeneetika arst-resident töökoht: SA Tartu Ülikooli Kliinikumi geneetika ja personaalmeditsiini kliinik töökoha aadress: L. Puusepa 2, Tartu e-post:
[email protected] 2.3. Vastutava uurija asutuse juhataja või tema kohusetäitja on uurimistöö korraldamisega nõus: ees- ja perekonnanimi: Mait Metspalu amet: direktor töökoht: TÜ genoomika instituut töökoha aadress: Riia 23b, Tartu 51010 /allkirjastatud digitaalselt/ 2.4. Partnerasutuste kooskõlastused: ees- ja perekonnanimi: Andrus Remmelgas töökoht: SA Põhja-Eesti Regionaalhaigla amet: juhatuse liige ees- ja perekonnanimi: Margus Ulst töökoht: SA Tartu Ülikooli Kliinikum amet: juhatuse liige 3. UURIMISTÖÖ FINANTSEERIMINE Uuring ja sellega seotud tegevused on rahastatud järgnevatest finantsallikatest: Institutsionaalne uurimistöö grant IUT20-60 (TP1GV14060I) „ Oomiksi põhised meetodid terviseuuringutes: integreeritud lähenemine haiguste tekkeprotsesside mõistmiseks ja prognoosimiseks “ (2014-2019), finantseerimine 1 327 800,00 € ; EU Twinning grant (MP1GV15150R) „Rise of scientific excellence and collaboration for implementing personalised medicine in Estonia“ (2016-2018), finantseerimine 432 000 €; Genoomika ja Siirdemeditsiini Tippkeskus (SLTMR16142T; TK142) (2015-2023); finantseerimine 4 474 349,50 €. Eesti Teadusagent uuri personaalne uurimistoetus „Geenivariantide funktsionaalne tähendus sekkumist võimaldavate pärilike terviseriskide hindamisel“ ( PUT-PRG555 ) (2019-2022) , finantseerimine 457 125,00 € Gran t i de vahendeid kasutatakse uuringutäitjate töötasude maksmiseks vastavalt asutuse kehtivatele palgaeeskirjadele , s amuti projektiga seotud uuringute finantseerimiseks. Pärast rahastusperioodi lõppu teostatakse projekti tegevusi uuringu täitjate poolt nende põhitöökoha ülesannete raames. 4. LÜHIÜLEVAADE SIIANI SAMAL TEEMAL LÄBIVIIDUD UURIMISTÖÖD EST Ameerika Meditsiinige neetika ja -genoomika Kolleegium (ACMG) andis 2013. a välja juhised ülegenoomsetes kliinilistes uuringutes tuvastatud meditsiinilist sekkumist vajavate ( actionable ehk nn sekkumistõhusate) sekundaarsete leidude osas tagasiside andmiseks uuritavatele ja nende pereliikmetele sõltumata nende vanusest ja soost PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5HcmVlbjwvQXV0aG9yPjxZZWFyPjIwMTM8L1llYXI+PFJl Y051bT4xPC9SZWNOdW0+PERpc3BsYXlUZXh0PihHcmVlbiwgQmVyZyBldCBhbC4gMjAxMyk8L0Rp c3BsYXlUZXh0PjxyZWNvcmQ+PHJlYy1udW1iZXI+MTwvcmVjLW51bWJlcj48Zm9yZWlnbi1rZXlz PjxrZXkgYXBwPSJFTiIgZGItaWQ9ImR4ZHZhcnR6NDV4cnQ1ZWZ2ZTJ2dDUybTV6OWV4c3hwcGRh ZiI+MTwva2V5PjwvZm9yZWlnbi1rZXlzPjxyZWYtdHlwZSBuYW1lPSJKb3VybmFsIEFydGljbGUi PjE3PC9yZWYtdHlwZT48Y29udHJpYnV0b3JzPjxhdXRob3JzPjxhdXRob3I+R3JlZW4sIFIuIEMu PC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5CZXJnLCBKLiBTLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+R3JvZHksIFcuIFcu PC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5LYWxpYSwgUy4gUy48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPktvcmYsIEIuIFIu PC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5NYXJ0aW4sIEMuIEwuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5NY0d1aXJlLCBB LiBMLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+TnVzc2JhdW0sIFIuIEwuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5PJmFw b3M7RGFuaWVsLCBKLiBNLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+T3Jtb25kLCBLLiBFLjwvYXV0aG9yPjxh dXRob3I+UmVobSwgSC4gTC48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPldhdHNvbiwgTS4gUy48L2F1dGhvcj48 YXV0aG9yPldpbGxpYW1zLCBNLiBTLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+Qmllc2Vja2VyLCBMLiBHLjwv YXV0aG9yPjwvYXV0aG9ycz48L2NvbnRyaWJ1dG9ycz48YXV0aC1hZGRyZXNzPkRpdmlzaW9uIG9m IEdlbmV0aWNzLCBEZXBhcnRtZW50IG9mIE1lZGljaW5lLCBCcmlnaGFtIGFuZCBXb21lbiZhcG9z O3MgSG9zcGl0YWwgYW5kIEhhcnZhcmQgTWVkaWNhbCBTY2hvb2wsIEJvc3RvbiwgTWFzc2FjaHVz ZXR0cywgVVNBLiByY2dyZWVuQGdlbmV0aWNzLm1lZC5oYXJ2YXJkLmVkdTwvYXV0aC1hZGRyZXNz Pjx0aXRsZXM+PHRpdGxlPkFDTUcgcmVjb21tZW5kYXRpb25zIGZvciByZXBvcnRpbmcgb2YgaW5j aWRlbnRhbCBmaW5kaW5ncyBpbiBjbGluaWNhbCBleG9tZSBhbmQgZ2Vub21lIHNlcXVlbmNpbmc8 L3RpdGxlPjxzZWNvbmRhcnktdGl0bGU+R2VuZXQgTWVkPC9zZWNvbmRhcnktdGl0bGU+PGFsdC10 aXRsZT5HZW5ldGljcyBpbiBtZWRpY2luZSA6IG9mZmljaWFsIGpvdXJuYWwgb2YgdGhlIEFtZXJp Y2FuIENvbGxlZ2Ugb2YgTWVkaWNhbCBHZW5ldGljczwvYWx0LXRpdGxlPjwvdGl0bGVzPjxwZXJp b2RpY2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPkdlbmV0IE1lZDwvZnVsbC10aXRsZT48YWJici0xPkdlbmV0aWNz IGluIG1lZGljaW5lIDogb2ZmaWNpYWwgam91cm5hbCBvZiB0aGUgQW1lcmljYW4gQ29sbGVnZSBv ZiBNZWRpY2FsIEdlbmV0aWNzPC9hYmJyLTE+PC9wZXJpb2RpY2FsPjxhbHQtcGVyaW9kaWNhbD48 ZnVsbC10aXRsZT5HZW5ldCBNZWQ8L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5HZW5ldGljcyBpbiBtZWRp Y2luZSA6IG9mZmljaWFsIGpvdXJuYWwgb2YgdGhlIEFtZXJpY2FuIENvbGxlZ2Ugb2YgTWVkaWNh bCBHZW5ldGljczwvYWJici0xPjwvYWx0LXBlcmlvZGljYWw+PHBhZ2VzPjU2NS03NDwvcGFnZXM+ PHZvbHVtZT4xNTwvdm9sdW1lPjxudW1iZXI+NzwvbnVtYmVyPjxlZGl0aW9uPjIwMTMvMDYvMjI8 L2VkaXRpb24+PGtleXdvcmRzPjxrZXl3b3JkPkV4b21lPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPipHZW5l dGljcywgTWVkaWNhbDwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5HZW5vbWUsIEh1bWFuPC9rZXl3b3JkPjxr ZXl3b3JkPkh1bWFuczwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD4qSW5jaWRlbnRhbCBGaW5kaW5nczwva2V5 d29yZD48a2V5d29yZD5QYXRpZW50IFByZWZlcmVuY2U8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+UGVuZXRy YW5jZTwva2V5d29yZD48L2tleXdvcmRzPjxkYXRlcz48eWVhcj4yMDEzPC95ZWFyPjxwdWItZGF0 ZXM+PGRhdGU+SnVsPC9kYXRlPjwvcHViLWRhdGVzPjwvZGF0ZXM+PGlzYm4+MTUzMC0wMzY2IChF bGVjdHJvbmljKSYjeEQ7MTA5OC0zNjAwIChMaW5raW5nKTwvaXNibj48YWNjZXNzaW9uLW51bT4y Mzc4ODI0OTwvYWNjZXNzaW9uLW51bT48d29yay10eXBlPkd1aWRlbGluZSYjeEQ7UmVzZWFyY2gg U3VwcG9ydCwgTi5JLkguLCBFeHRyYW11cmFsJiN4RDtSZXNlYXJjaCBTdXBwb3J0LCBOLkkuSC4s IEludHJhbXVyYWwmI3hEO1Jlc2VhcmNoIFN1cHBvcnQsIE5vbi1VLlMuIEdvdiZhcG9zO3Q8L3dv cmstdHlwZT48dXJscz48cmVsYXRlZC11cmxzPjx1cmw+aHR0cDovL3d3dy5uY2JpLm5sbS5uaWgu Z292L3B1Ym1lZC8yMzc4ODI0OTwvdXJsPjwvcmVsYXRlZC11cmxzPjwvdXJscz48Y3VzdG9tMj4z NzI3Mjc0PC9jdXN0b20yPjxlbGVjdHJvbmljLXJlc291cmNlLW51bT4xMC4xMDM4L2dpbS4yMDEz LjczPC9lbGVjdHJvbmljLXJlc291cmNlLW51bT48bGFuZ3VhZ2U+ZW5nPC9sYW5ndWFnZT48L3Jl Y29yZD48L0NpdGU+PC9FbmROb3RlPgB= ADDIN EN.CITE PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5HcmVlbjwvQXV0aG9yPjxZZWFyPjIwMTM8L1llYXI+PFJl Y051bT4xPC9SZWNOdW0+PERpc3BsYXlUZXh0PihHcmVlbiwgQmVyZyBldCBhbC4gMjAxMyk8L0Rp c3BsYXlUZXh0PjxyZWNvcmQ+PHJlYy1udW1iZXI+MTwvcmVjLW51bWJlcj48Zm9yZWlnbi1rZXlz PjxrZXkgYXBwPSJFTiIgZGItaWQ9ImR4ZHZhcnR6NDV4cnQ1ZWZ2ZTJ2dDUybTV6OWV4c3hwcGRh ZiI+MTwva2V5PjwvZm9yZWlnbi1rZXlzPjxyZWYtdHlwZSBuYW1lPSJKb3VybmFsIEFydGljbGUi PjE3PC9yZWYtdHlwZT48Y29udHJpYnV0b3JzPjxhdXRob3JzPjxhdXRob3I+R3JlZW4sIFIuIEMu PC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5CZXJnLCBKLiBTLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+R3JvZHksIFcuIFcu PC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5LYWxpYSwgUy4gUy48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPktvcmYsIEIuIFIu PC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5NYXJ0aW4sIEMuIEwuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5NY0d1aXJlLCBB LiBMLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+TnVzc2JhdW0sIFIuIEwuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5PJmFw b3M7RGFuaWVsLCBKLiBNLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+T3Jtb25kLCBLLiBFLjwvYXV0aG9yPjxh dXRob3I+UmVobSwgSC4gTC48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPldhdHNvbiwgTS4gUy48L2F1dGhvcj48 YXV0aG9yPldpbGxpYW1zLCBNLiBTLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+Qmllc2Vja2VyLCBMLiBHLjwv YXV0aG9yPjwvYXV0aG9ycz48L2NvbnRyaWJ1dG9ycz48YXV0aC1hZGRyZXNzPkRpdmlzaW9uIG9m IEdlbmV0aWNzLCBEZXBhcnRtZW50IG9mIE1lZGljaW5lLCBCcmlnaGFtIGFuZCBXb21lbiZhcG9z O3MgSG9zcGl0YWwgYW5kIEhhcnZhcmQgTWVkaWNhbCBTY2hvb2wsIEJvc3RvbiwgTWFzc2FjaHVz ZXR0cywgVVNBLiByY2dyZWVuQGdlbmV0aWNzLm1lZC5oYXJ2YXJkLmVkdTwvYXV0aC1hZGRyZXNz Pjx0aXRsZXM+PHRpdGxlPkFDTUcgcmVjb21tZW5kYXRpb25zIGZvciByZXBvcnRpbmcgb2YgaW5j aWRlbnRhbCBmaW5kaW5ncyBpbiBjbGluaWNhbCBleG9tZSBhbmQgZ2Vub21lIHNlcXVlbmNpbmc8 L3RpdGxlPjxzZWNvbmRhcnktdGl0bGU+R2VuZXQgTWVkPC9zZWNvbmRhcnktdGl0bGU+PGFsdC10 aXRsZT5HZW5ldGljcyBpbiBtZWRpY2luZSA6IG9mZmljaWFsIGpvdXJuYWwgb2YgdGhlIEFtZXJp Y2FuIENvbGxlZ2Ugb2YgTWVkaWNhbCBHZW5ldGljczwvYWx0LXRpdGxlPjwvdGl0bGVzPjxwZXJp b2RpY2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPkdlbmV0IE1lZDwvZnVsbC10aXRsZT48YWJici0xPkdlbmV0aWNz IGluIG1lZGljaW5lIDogb2ZmaWNpYWwgam91cm5hbCBvZiB0aGUgQW1lcmljYW4gQ29sbGVnZSBv ZiBNZWRpY2FsIEdlbmV0aWNzPC9hYmJyLTE+PC9wZXJpb2RpY2FsPjxhbHQtcGVyaW9kaWNhbD48 ZnVsbC10aXRsZT5HZW5ldCBNZWQ8L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5HZW5ldGljcyBpbiBtZWRp Y2luZSA6IG9mZmljaWFsIGpvdXJuYWwgb2YgdGhlIEFtZXJpY2FuIENvbGxlZ2Ugb2YgTWVkaWNh bCBHZW5ldGljczwvYWJici0xPjwvYWx0LXBlcmlvZGljYWw+PHBhZ2VzPjU2NS03NDwvcGFnZXM+ PHZvbHVtZT4xNTwvdm9sdW1lPjxudW1iZXI+NzwvbnVtYmVyPjxlZGl0aW9uPjIwMTMvMDYvMjI8 L2VkaXRpb24+PGtleXdvcmRzPjxrZXl3b3JkPkV4b21lPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPipHZW5l dGljcywgTWVkaWNhbDwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5HZW5vbWUsIEh1bWFuPC9rZXl3b3JkPjxr ZXl3b3JkPkh1bWFuczwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD4qSW5jaWRlbnRhbCBGaW5kaW5nczwva2V5 d29yZD48a2V5d29yZD5QYXRpZW50IFByZWZlcmVuY2U8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+UGVuZXRy YW5jZTwva2V5d29yZD48L2tleXdvcmRzPjxkYXRlcz48eWVhcj4yMDEzPC95ZWFyPjxwdWItZGF0 ZXM+PGRhdGU+SnVsPC9kYXRlPjwvcHViLWRhdGVzPjwvZGF0ZXM+PGlzYm4+MTUzMC0wMzY2IChF bGVjdHJvbmljKSYjeEQ7MTA5OC0zNjAwIChMaW5raW5nKTwvaXNibj48YWNjZXNzaW9uLW51bT4y Mzc4ODI0OTwvYWNjZXNzaW9uLW51bT48d29yay10eXBlPkd1aWRlbGluZSYjeEQ7UmVzZWFyY2gg U3VwcG9ydCwgTi5JLkguLCBFeHRyYW11cmFsJiN4RDtSZXNlYXJjaCBTdXBwb3J0LCBOLkkuSC4s IEludHJhbXVyYWwmI3hEO1Jlc2VhcmNoIFN1cHBvcnQsIE5vbi1VLlMuIEdvdiZhcG9zO3Q8L3dv cmstdHlwZT48dXJscz48cmVsYXRlZC11cmxzPjx1cmw+aHR0cDovL3d3dy5uY2JpLm5sbS5uaWgu Z292L3B1Ym1lZC8yMzc4ODI0OTwvdXJsPjwvcmVsYXRlZC11cmxzPjwvdXJscz48Y3VzdG9tMj4z NzI3Mjc0PC9jdXN0b20yPjxlbGVjdHJvbmljLXJlc291cmNlLW51bT4xMC4xMDM4L2dpbS4yMDEz LjczPC9lbGVjdHJvbmljLXJlc291cmNlLW51bT48bGFuZ3VhZ2U+ZW5nPC9sYW5ndWFnZT48L3Jl Y29yZD48L0NpdGU+PC9FbmROb3RlPgB= ADDIN EN.CITE.DATA ( Green, Berg et al. 2013 ) . Esialgne miinimumn imekiri sisalda s 56 geeni, mis on seotud 24 erineva haiguse ja seisundiga . Juhendeid on äsja täiendatud 4 geeniga ja varasemast juhendist eemaldatud 1 geen. Seega on nüüd nimekirjas 59 geeni ja 27 haigust ning seisundit PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5LYWxpYTwvQXV0aG9yPjxZZWFyPjIwMTY8L1llYXI+PFJl Y051bT40OTwvUmVjTnVtPjxEaXNwbGF5VGV4dD4oS2FsaWEsIEFkZWxtYW4gZXQgYWwuIDIwMTYp PC9EaXNwbGF5VGV4dD48cmVjb3JkPjxyZWMtbnVtYmVyPjQ5PC9yZWMtbnVtYmVyPjxmb3JlaWdu LWtleXM+PGtleSBhcHA9IkVOIiBkYi1pZD0iMHJ0cDI1MHN2dDVycnBleHAycXZ3YXBldHJkMDVz MHMwZTB4Ij40OTwva2V5PjwvZm9yZWlnbi1rZXlzPjxyZWYtdHlwZSBuYW1lPSJKb3VybmFsIEFy dGljbGUiPjE3PC9yZWYtdHlwZT48Y29udHJpYnV0b3JzPjxhdXRob3JzPjxhdXRob3I+S2FsaWEs IFMuIFMuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5BZGVsbWFuLCBLLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+QmFsZSwg Uy4gSi48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkNodW5nLCBXLiBLLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+RW5nLCBD LjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+RXZhbnMsIEouIFAuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5IZXJtYW4sIEcu IEUuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5IdWZuYWdlbCwgUy4gQi48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPktsZWlu LCBULiBFLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+S29yZiwgQi4gUi48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPk1jS2Vs dmV5LCBLLiBELjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+T3Jtb25kLCBLLiBFLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+ UmljaGFyZHMsIEMuIFMuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5WbGFuZ29zLCBDLiBOLjwvYXV0aG9yPjxh dXRob3I+V2F0c29uLCBNLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+TWFydGluLCBDLiBMLjwvYXV0aG9yPjxh dXRob3I+TWlsbGVyLCBELiBULjwvYXV0aG9yPjwvYXV0aG9ycz48L2NvbnRyaWJ1dG9ycz48YXV0 aC1hZGRyZXNzPkRpdmlzaW9uIG9mIEdlbmV0aWNzLCBCcmlnaGFtIGFuZCBXb21lbiZhcG9zO3Mg SG9zcGl0YWwsIEJvc3RvbiwgTWFzc2FjaHVzZXR0cywgVVNBLiYjeEQ7UGF0aWVudCBhZHZvY2F0 ZSwgTGl2ZXJtb3JlLCBDYWxpZm9ybmlhLCBVU0EuJiN4RDtHZW5lRHgsIEluYy4sIEdhaXRoZXJz YnVyZywgTWFyeWxhbmQsIFVTQS4mI3hEO0RlcGFydG1lbnQgb2YgUGVkaWF0cmljcywgQ29sdW1i aWEgVW5pdmVyc2l0eSwgTmV3IFlvcmssIE5ldyBZb3JrLCBVU0EuJiN4RDtEZXBhcnRtZW50IG9m IE1lZGljaW5lLCBDb2x1bWJpYSBVbml2ZXJzaXR5LCBOZXcgWW9yaywgTmV3IFlvcmssIFVTQS4m I3hEO0RlcGFydG1lbnQgb2YgTW9sZWN1bGFyIGFuZCBIdW1hbiBHZW5ldGljcywgQmF5bG9yIENv bGxlZ2Ugb2YgTWVkaWNpbmUsIEhvdXN0b24sIFRleGFzLCBVU0EuJiN4RDtEZXBhcnRtZW50IG9m IEdlbmV0aWNzLCBVbml2ZXJzaXR5IG9mIE5vcnRoIENhcm9saW5hIGF0IENoYXBlbCBIaWxsLCBD aGFwZWwgSGlsbCwgTm9ydGggQ2Fyb2xpbmEsIFVTQS4mI3hEO0luc3RpdHV0ZSBmb3IgR2Vub21p YyBNZWRpY2luZSwgTmF0aW9ud2lkZSBDaGlsZHJlbiZhcG9zO3MgSG9zcGl0YWwgYW5kIERlcGFy dG1lbnQgb2YgUGVkaWF0cmljcywgVGhlIE9oaW8gU3RhdGUgVW5pdmVyc2l0eSwgQ29sdW1idXMs IE9oaW8sIFVTQS4mI3hEO0RpdmlzaW9uIG9mIEdlbmV0aWNzIGFuZCBNZXRhYm9saXNtLCBDaGls ZHJlbiZhcG9zO3MgTmF0aW9uYWwgSGVhbHRoIFN5c3RlbSwgV2FzaGluZ3RvbiwgREMsIFVTQS4m I3hEO0RlcGFydG1lbnQgb2YgR2VuZXRpY3MsIFN0YW5mb3JkIFVuaXZlcnNpdHkgU2Nob29sIG9m IE1lZGljaW5lLCBQYWxvIEFsdG8sIENhbGlmb3JuaWEsIFVTQS4mI3hEO0RlcGFydG1lbnQgb2Yg R2VuZXRpY3MsIFVuaXZlcnNpdHkgb2YgQWxhYmFtYSBhdCBCaXJtaW5naGFtLCBCaXJtaW5naGFt LCBBbGFiYW1hLCBVU0EuJiN4RDtEZXBhcnRtZW50IG9mIEdlbmV0aWNzLCBVbml2ZXJzaXR5IG9m IEFya2Fuc2FzIGZvciBNZWRpY2FsIFNjaWVuY2VzLCBMaXR0bGUgUm9jaywgQXJrYW5zYXMsIFVT QS4mI3hEO0RlcGFydG1lbnQgb2YgRmFtaWx5IE1lZGljaW5lLCBVbml2ZXJzaXR5IG9mIEFya2Fu c2FzIGZvciBNZWRpY2FsIFNjaWVuY2VzLCBMaXR0bGUgUm9jaywgQXJrYW5zYXMsIFVTQS4mI3hE O0RlcGFydG1lbnQgb2YgTW9sZWN1bGFyIGFuZCBNZWRpY2FsIEdlbmV0aWNzLCBPcmVnb24gSGVh bHRoICZhbXA7IFNjaWVuY2UgVW5pdmVyc2l0eSwgUG9ydGxhbmQsIE9yZWdvbiwgVVNBLiYjeEQ7 RGVwYXJ0bWVudCBvZiBQYXRob2xvZ3ksIFZpcmdpbmlhIENvbW1vbndlYWx0aCBVbml2ZXJzaXR5 IFNjaG9vbCBvZiBNZWRpY2luZSwgUmljaG1vbmQsIFZpcmdpbmlhLCBVU0EuJiN4RDtBbWVyaWNh biBDb2xsZWdlIG9mIE1lZGljYWwgR2VuZXRpY3MgYW5kIEdlbm9taWNzLCBCZXRoZXNkYSwgTWFy eWxhbmQsIFVTQS4mI3hEO0F1dGlzbSAmYW1wOyBEZXZlbG9wbWVudGFsIE1lZGljaW5lIEluc3Rp dHV0ZSwgR2Vpc2luZ2VyIEhlYWx0aCBTeXN0ZW0sIExld2lzYnVyZywgUGVubnN5bHZhbmlhLCBV U0EuJiN4RDtEaXZpc2lvbiBvZiBHZW5ldGljcyBhbmQgR2Vub21pY3MsIEJvc3RvbiBDaGlsZHJl biZhcG9zO3MgSG9zcGl0YWwsIEJvc3RvbiwgTWFzc2FjaHVzZXR0cywgVVNBLjwvYXV0aC1hZGRy ZXNzPjx0aXRsZXM+PHRpdGxlPlJlY29tbWVuZGF0aW9ucyBmb3IgcmVwb3J0aW5nIG9mIHNlY29u ZGFyeSBmaW5kaW5ncyBpbiBjbGluaWNhbCBleG9tZSBhbmQgZ2Vub21lIHNlcXVlbmNpbmcsIDIw MTYgdXBkYXRlIChBQ01HIFNGIHYyLjApOiBhIHBvbGljeSBzdGF0ZW1lbnQgb2YgdGhlIEFtZXJp Y2FuIENvbGxlZ2Ugb2YgTWVkaWNhbCBHZW5ldGljcyBhbmQgR2Vub21pY3M8L3RpdGxlPjxzZWNv bmRhcnktdGl0bGU+R2VuZXQgTWVkPC9zZWNvbmRhcnktdGl0bGU+PGFsdC10aXRsZT5HZW5ldGlj cyBpbiBtZWRpY2luZSA6IG9mZmljaWFsIGpvdXJuYWwgb2YgdGhlIEFtZXJpY2FuIENvbGxlZ2Ug b2YgTWVkaWNhbCBHZW5ldGljczwvYWx0LXRpdGxlPjwvdGl0bGVzPjxwZXJpb2RpY2FsPjxmdWxs LXRpdGxlPkdlbmV0IE1lZDwvZnVsbC10aXRsZT48YWJici0xPkdlbmV0aWNzIGluIG1lZGljaW5l IDogb2ZmaWNpYWwgam91cm5hbCBvZiB0aGUgQW1lcmljYW4gQ29sbGVnZSBvZiBNZWRpY2FsIEdl bmV0aWNzPC9hYmJyLTE+PC9wZXJpb2RpY2FsPjxhbHQtcGVyaW9kaWNhbD48ZnVsbC10aXRsZT5H ZW5ldCBNZWQ8L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5HZW5ldGljcyBpbiBtZWRpY2luZSA6IG9mZmlj aWFsIGpvdXJuYWwgb2YgdGhlIEFtZXJpY2FuIENvbGxlZ2Ugb2YgTWVkaWNhbCBHZW5ldGljczwv YWJici0xPjwvYWx0LXBlcmlvZGljYWw+PGVkaXRpb24+MjAxNi8xMS8xODwvZWRpdGlvbj48ZGF0 ZXM+PHllYXI+MjAxNjwveWVhcj48cHViLWRhdGVzPjxkYXRlPk5vdiAxNzwvZGF0ZT48L3B1Yi1k YXRlcz48L2RhdGVzPjxpc2JuPjE1MzAtMDM2NiAoRWxlY3Ryb25pYykmI3hEOzEwOTgtMzYwMCAo TGlua2luZyk8L2lzYm4+PGFjY2Vzc2lvbi1udW0+Mjc4NTQzNjA8L2FjY2Vzc2lvbi1udW0+PHVy bHM+PHJlbGF0ZWQtdXJscz48dXJsPmh0dHA6Ly93d3cubmNiaS5ubG0ubmloLmdvdi9wdWJtZWQv Mjc4NTQzNjA8L3VybD48L3JlbGF0ZWQtdXJscz48L3VybHM+PGVsZWN0cm9uaWMtcmVzb3VyY2Ut bnVtPjEwLjEwMzgvZ2ltLjIwMTYuMTkwPC9lbGVjdHJvbmljLXJlc291cmNlLW51bT48bGFuZ3Vh Z2U+ZW5nPC9sYW5ndWFnZT48L3JlY29yZD48L0NpdGU+PC9FbmROb3RlPgB= ADDIN EN.CITE PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5LYWxpYTwvQXV0aG9yPjxZZWFyPjIwMTY8L1llYXI+PFJl Y051bT40OTwvUmVjTnVtPjxEaXNwbGF5VGV4dD4oS2FsaWEsIEFkZWxtYW4gZXQgYWwuIDIwMTYp PC9EaXNwbGF5VGV4dD48cmVjb3JkPjxyZWMtbnVtYmVyPjQ5PC9yZWMtbnVtYmVyPjxmb3JlaWdu LWtleXM+PGtleSBhcHA9IkVOIiBkYi1pZD0iMHJ0cDI1MHN2dDVycnBleHAycXZ3YXBldHJkMDVz MHMwZTB4Ij40OTwva2V5PjwvZm9yZWlnbi1rZXlzPjxyZWYtdHlwZSBuYW1lPSJKb3VybmFsIEFy dGljbGUiPjE3PC9yZWYtdHlwZT48Y29udHJpYnV0b3JzPjxhdXRob3JzPjxhdXRob3I+S2FsaWEs IFMuIFMuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5BZGVsbWFuLCBLLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+QmFsZSwg Uy4gSi48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkNodW5nLCBXLiBLLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+RW5nLCBD LjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+RXZhbnMsIEouIFAuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5IZXJtYW4sIEcu IEUuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5IdWZuYWdlbCwgUy4gQi48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPktsZWlu LCBULiBFLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+S29yZiwgQi4gUi48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPk1jS2Vs dmV5LCBLLiBELjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+T3Jtb25kLCBLLiBFLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+ UmljaGFyZHMsIEMuIFMuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5WbGFuZ29zLCBDLiBOLjwvYXV0aG9yPjxh dXRob3I+V2F0c29uLCBNLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+TWFydGluLCBDLiBMLjwvYXV0aG9yPjxh dXRob3I+TWlsbGVyLCBELiBULjwvYXV0aG9yPjwvYXV0aG9ycz48L2NvbnRyaWJ1dG9ycz48YXV0 aC1hZGRyZXNzPkRpdmlzaW9uIG9mIEdlbmV0aWNzLCBCcmlnaGFtIGFuZCBXb21lbiZhcG9zO3Mg SG9zcGl0YWwsIEJvc3RvbiwgTWFzc2FjaHVzZXR0cywgVVNBLiYjeEQ7UGF0aWVudCBhZHZvY2F0 ZSwgTGl2ZXJtb3JlLCBDYWxpZm9ybmlhLCBVU0EuJiN4RDtHZW5lRHgsIEluYy4sIEdhaXRoZXJz YnVyZywgTWFyeWxhbmQsIFVTQS4mI3hEO0RlcGFydG1lbnQgb2YgUGVkaWF0cmljcywgQ29sdW1i aWEgVW5pdmVyc2l0eSwgTmV3IFlvcmssIE5ldyBZb3JrLCBVU0EuJiN4RDtEZXBhcnRtZW50IG9m IE1lZGljaW5lLCBDb2x1bWJpYSBVbml2ZXJzaXR5LCBOZXcgWW9yaywgTmV3IFlvcmssIFVTQS4m I3hEO0RlcGFydG1lbnQgb2YgTW9sZWN1bGFyIGFuZCBIdW1hbiBHZW5ldGljcywgQmF5bG9yIENv bGxlZ2Ugb2YgTWVkaWNpbmUsIEhvdXN0b24sIFRleGFzLCBVU0EuJiN4RDtEZXBhcnRtZW50IG9m IEdlbmV0aWNzLCBVbml2ZXJzaXR5IG9mIE5vcnRoIENhcm9saW5hIGF0IENoYXBlbCBIaWxsLCBD aGFwZWwgSGlsbCwgTm9ydGggQ2Fyb2xpbmEsIFVTQS4mI3hEO0luc3RpdHV0ZSBmb3IgR2Vub21p YyBNZWRpY2luZSwgTmF0aW9ud2lkZSBDaGlsZHJlbiZhcG9zO3MgSG9zcGl0YWwgYW5kIERlcGFy dG1lbnQgb2YgUGVkaWF0cmljcywgVGhlIE9oaW8gU3RhdGUgVW5pdmVyc2l0eSwgQ29sdW1idXMs IE9oaW8sIFVTQS4mI3hEO0RpdmlzaW9uIG9mIEdlbmV0aWNzIGFuZCBNZXRhYm9saXNtLCBDaGls ZHJlbiZhcG9zO3MgTmF0aW9uYWwgSGVhbHRoIFN5c3RlbSwgV2FzaGluZ3RvbiwgREMsIFVTQS4m I3hEO0RlcGFydG1lbnQgb2YgR2VuZXRpY3MsIFN0YW5mb3JkIFVuaXZlcnNpdHkgU2Nob29sIG9m IE1lZGljaW5lLCBQYWxvIEFsdG8sIENhbGlmb3JuaWEsIFVTQS4mI3hEO0RlcGFydG1lbnQgb2Yg R2VuZXRpY3MsIFVuaXZlcnNpdHkgb2YgQWxhYmFtYSBhdCBCaXJtaW5naGFtLCBCaXJtaW5naGFt LCBBbGFiYW1hLCBVU0EuJiN4RDtEZXBhcnRtZW50IG9mIEdlbmV0aWNzLCBVbml2ZXJzaXR5IG9m IEFya2Fuc2FzIGZvciBNZWRpY2FsIFNjaWVuY2VzLCBMaXR0bGUgUm9jaywgQXJrYW5zYXMsIFVT QS4mI3hEO0RlcGFydG1lbnQgb2YgRmFtaWx5IE1lZGljaW5lLCBVbml2ZXJzaXR5IG9mIEFya2Fu c2FzIGZvciBNZWRpY2FsIFNjaWVuY2VzLCBMaXR0bGUgUm9jaywgQXJrYW5zYXMsIFVTQS4mI3hE O0RlcGFydG1lbnQgb2YgTW9sZWN1bGFyIGFuZCBNZWRpY2FsIEdlbmV0aWNzLCBPcmVnb24gSGVh bHRoICZhbXA7IFNjaWVuY2UgVW5pdmVyc2l0eSwgUG9ydGxhbmQsIE9yZWdvbiwgVVNBLiYjeEQ7 RGVwYXJ0bWVudCBvZiBQYXRob2xvZ3ksIFZpcmdpbmlhIENvbW1vbndlYWx0aCBVbml2ZXJzaXR5 IFNjaG9vbCBvZiBNZWRpY2luZSwgUmljaG1vbmQsIFZpcmdpbmlhLCBVU0EuJiN4RDtBbWVyaWNh biBDb2xsZWdlIG9mIE1lZGljYWwgR2VuZXRpY3MgYW5kIEdlbm9taWNzLCBCZXRoZXNkYSwgTWFy eWxhbmQsIFVTQS4mI3hEO0F1dGlzbSAmYW1wOyBEZXZlbG9wbWVudGFsIE1lZGljaW5lIEluc3Rp dHV0ZSwgR2Vpc2luZ2VyIEhlYWx0aCBTeXN0ZW0sIExld2lzYnVyZywgUGVubnN5bHZhbmlhLCBV U0EuJiN4RDtEaXZpc2lvbiBvZiBHZW5ldGljcyBhbmQgR2Vub21pY3MsIEJvc3RvbiBDaGlsZHJl biZhcG9zO3MgSG9zcGl0YWwsIEJvc3RvbiwgTWFzc2FjaHVzZXR0cywgVVNBLjwvYXV0aC1hZGRy ZXNzPjx0aXRsZXM+PHRpdGxlPlJlY29tbWVuZGF0aW9ucyBmb3IgcmVwb3J0aW5nIG9mIHNlY29u ZGFyeSBmaW5kaW5ncyBpbiBjbGluaWNhbCBleG9tZSBhbmQgZ2Vub21lIHNlcXVlbmNpbmcsIDIw MTYgdXBkYXRlIChBQ01HIFNGIHYyLjApOiBhIHBvbGljeSBzdGF0ZW1lbnQgb2YgdGhlIEFtZXJp Y2FuIENvbGxlZ2Ugb2YgTWVkaWNhbCBHZW5ldGljcyBhbmQgR2Vub21pY3M8L3RpdGxlPjxzZWNv bmRhcnktdGl0bGU+R2VuZXQgTWVkPC9zZWNvbmRhcnktdGl0bGU+PGFsdC10aXRsZT5HZW5ldGlj cyBpbiBtZWRpY2luZSA6IG9mZmljaWFsIGpvdXJuYWwgb2YgdGhlIEFtZXJpY2FuIENvbGxlZ2Ug b2YgTWVkaWNhbCBHZW5ldGljczwvYWx0LXRpdGxlPjwvdGl0bGVzPjxwZXJpb2RpY2FsPjxmdWxs LXRpdGxlPkdlbmV0IE1lZDwvZnVsbC10aXRsZT48YWJici0xPkdlbmV0aWNzIGluIG1lZGljaW5l IDogb2ZmaWNpYWwgam91cm5hbCBvZiB0aGUgQW1lcmljYW4gQ29sbGVnZSBvZiBNZWRpY2FsIEdl bmV0aWNzPC9hYmJyLTE+PC9wZXJpb2RpY2FsPjxhbHQtcGVyaW9kaWNhbD48ZnVsbC10aXRsZT5H ZW5ldCBNZWQ8L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5HZW5ldGljcyBpbiBtZWRpY2luZSA6IG9mZmlj aWFsIGpvdXJuYWwgb2YgdGhlIEFtZXJpY2FuIENvbGxlZ2Ugb2YgTWVkaWNhbCBHZW5ldGljczwv YWJici0xPjwvYWx0LXBlcmlvZGljYWw+PGVkaXRpb24+MjAxNi8xMS8xODwvZWRpdGlvbj48ZGF0 ZXM+PHllYXI+MjAxNjwveWVhcj48cHViLWRhdGVzPjxkYXRlPk5vdiAxNzwvZGF0ZT48L3B1Yi1k YXRlcz48L2RhdGVzPjxpc2JuPjE1MzAtMDM2NiAoRWxlY3Ryb25pYykmI3hEOzEwOTgtMzYwMCAo TGlua2luZyk8L2lzYm4+PGFjY2Vzc2lvbi1udW0+Mjc4NTQzNjA8L2FjY2Vzc2lvbi1udW0+PHVy bHM+PHJlbGF0ZWQtdXJscz48dXJsPmh0dHA6Ly93d3cubmNiaS5ubG0ubmloLmdvdi9wdWJtZWQv Mjc4NTQzNjA8L3VybD48L3JlbGF0ZWQtdXJscz48L3VybHM+PGVsZWN0cm9uaWMtcmVzb3VyY2Ut bnVtPjEwLjEwMzgvZ2ltLjIwMTYuMTkwPC9lbGVjdHJvbmljLXJlc291cmNlLW51bT48bGFuZ3Vh Z2U+ZW5nPC9sYW5ndWFnZT48L3JlY29yZD48L0NpdGU+PC9FbmROb3RlPgB= ADDIN EN.CITE.DATA ( Kalia, Adelman et al. 2016 ) , kus põhjuslike geenivariantide teadmine võimaldaks varast diagnostikat, ennetavat monitoorimist või muid tegevusi, mis aitaks vältida neist mutatsioonidest tulenevaid võimalikke raskeid tervisehäireid. Tagasisidet soovitatakse teadaolevalt või eeldatavalt haigusseoselis te (patogeense te ) geenivarian tide osas . Ehkki juhised on eeskätt mõeldud kasutamiseks ülegenoomsetes diagnostilistes uuringutes, peame õigeks, et varast ennetust võimaldavate patogeensete ja eeldatavalt patogeensete geenivariantide osas antakse kvaliteetsete geeniandmete olemasolu l ja uuritavate soov i korral tagasisidet ka TÜ Eesti Geenivaramu geenidoonoritele ja nende lähisugulastele . P eatselt käivituv üle-Eestiline personaalmeditsiini pilootprogramm keskendub samuti geeniandmete kasutamisele meditsiinilises ennetustöös. Nn ACMG56 ja ACMG59 nimekir jad ei ole kaugeltki lõplik ud ega ain sad omataoli sed . N t . 2013. a avaldati ka teise ekspertkomisjoni poolt koostatud nimekiri 114 geenist, milles leitud patogeensed ja potentsiaalselt patogeensed geenivariandid vajaksid tagasiside andmist uuritavatele PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5Eb3JzY2huZXI8L0F1dGhvcj48WWVhcj4yMDEzPC9ZZWFy PjxSZWNOdW0+MjwvUmVjTnVtPjxEaXNwbGF5VGV4dD4oRG9yc2NobmVyLCBBbWVuZG9sYSBldCBh bC4gMjAxMyk8L0Rpc3BsYXlUZXh0PjxyZWNvcmQ+PHJlYy1udW1iZXI+MjwvcmVjLW51bWJlcj48 Zm9yZWlnbi1rZXlzPjxrZXkgYXBwPSJFTiIgZGItaWQ9ImR4ZHZhcnR6NDV4cnQ1ZWZ2ZTJ2dDUy bTV6OWV4c3hwcGRhZiI+Mjwva2V5PjwvZm9yZWlnbi1rZXlzPjxyZWYtdHlwZSBuYW1lPSJKb3Vy bmFsIEFydGljbGUiPjE3PC9yZWYtdHlwZT48Y29udHJpYnV0b3JzPjxhdXRob3JzPjxhdXRob3I+ RG9yc2NobmVyLCBNLiBPLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+QW1lbmRvbGEsIEwuIE0uPC9hdXRob3I+ PGF1dGhvcj5UdXJuZXIsIEUuIEguPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5Sb2JlcnRzb24sIFAuIEQuPC9h dXRob3I+PGF1dGhvcj5TaGlydHMsIEIuIEguPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5HYWxsZWdvLCBDLiBK LjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+QmVubmV0dCwgUi4gTC48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkpvbmVzLCBL LiBMLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+VG9raXRhLCBNLiBKLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+QmVubmV0 dCwgSi4gVC48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPktpbSwgSi4gSC48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPlJvc2Vu dGhhbCwgRS4gQS48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPktpbSwgRC4gUy48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPlRh Ym9yLCBILiBLLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+QmFtc2hhZCwgTS4gSi48L2F1dGhvcj48YXV0aG9y Pk1vdHVsc2t5LCBBLiBHLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+U2NvdHQsIEMuIFIuPC9hdXRob3I+PGF1 dGhvcj5Qcml0Y2hhcmQsIEMuIEMuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5XYWxzaCwgVC48L2F1dGhvcj48 YXV0aG9yPkJ1cmtlLCBXLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+UmFza2luZCwgVy4gSC48L2F1dGhvcj48 YXV0aG9yPkJ5ZXJzLCBQLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+SGlzYW1hLCBGLiBNLjwvYXV0aG9yPjxh dXRob3I+Tmlja2Vyc29uLCBELiBBLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+SmFydmlrLCBHLiBQLjwvYXV0 aG9yPjwvYXV0aG9ycz48L2NvbnRyaWJ1dG9ycz48YXV0aC1hZGRyZXNzPkRlcGFydG1lbnQgb2Yg R2Vub21lIFNjaWVuY2VzLCBVbml2ZXJzaXR5IG9mIFdhc2hpbmd0b24sIFNlYXR0bGUsIFdBIDk4 MTk1LCBVU0E7IERlcGFydG1lbnQgb2YgUHN5Y2hpYXRyeSBhbmQgQmVoYXZpb3JhbCBTY2llbmNl cywgVW5pdmVyc2l0eSBvZiBXYXNoaW5ndG9uLCBTZWF0dGxlLCBXQSA5ODE5NSwgVVNBOyBEZXBh cnRtZW50IG9mIExhYm9yYXRvcnkgTWVkaWNpbmUsIFVuaXZlcnNpdHkgb2YgV2FzaGluZ3Rvbiwg U2VhdHRsZSwgV0EgOTgxOTUsIFVTQS48L2F1dGgtYWRkcmVzcz48dGl0bGVzPjx0aXRsZT5BY3Rp b25hYmxlLCBwYXRob2dlbmljIGluY2lkZW50YWwgZmluZGluZ3MgaW4gMSwwMDAgcGFydGljaXBh bnRzJmFwb3M7IGV4b21lczwvdGl0bGU+PHNlY29uZGFyeS10aXRsZT5BbSBKIEh1bSBHZW5ldDwv c2Vjb25kYXJ5LXRpdGxlPjxhbHQtdGl0bGU+QW1lcmljYW4gam91cm5hbCBvZiBodW1hbiBnZW5l dGljczwvYWx0LXRpdGxlPjwvdGl0bGVzPjxwZXJpb2RpY2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPkFtIEogSHVt IEdlbmV0PC9mdWxsLXRpdGxlPjxhYmJyLTE+QW1lcmljYW4gam91cm5hbCBvZiBodW1hbiBnZW5l dGljczwvYWJici0xPjwvcGVyaW9kaWNhbD48YWx0LXBlcmlvZGljYWw+PGZ1bGwtdGl0bGU+QW0g SiBIdW0gR2VuZXQ8L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5BbWVyaWNhbiBqb3VybmFsIG9mIGh1bWFu IGdlbmV0aWNzPC9hYmJyLTE+PC9hbHQtcGVyaW9kaWNhbD48cGFnZXM+NjMxLTQwPC9wYWdlcz48 dm9sdW1lPjkzPC92b2x1bWU+PG51bWJlcj40PC9udW1iZXI+PGVkaXRpb24+MjAxMy8wOS8yNDwv ZWRpdGlvbj48a2V5d29yZHM+PGtleXdvcmQ+RGF0YWJhc2VzLCBHZW5ldGljPC9rZXl3b3JkPjxr ZXl3b3JkPkRpc2Vhc2UvKmdlbmV0aWNzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPipFeG9tZTwva2V5d29y ZD48a2V5d29yZD5HZW5lIEZyZXF1ZW5jeTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD4qR2VuZXRpYyBQcmVk aXNwb3NpdGlvbiB0byBEaXNlYXNlPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkh1bWFuczwva2V5d29yZD48 a2V5d29yZD4qSW5jaWRlbnRhbCBGaW5kaW5nczwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5QZW5ldHJhbmNl PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPipQb2x5bW9ycGhpc20sIFNpbmdsZSBOdWNsZW90aWRlPC9rZXl3 b3JkPjwva2V5d29yZHM+PGRhdGVzPjx5ZWFyPjIwMTM8L3llYXI+PHB1Yi1kYXRlcz48ZGF0ZT5P Y3QgMzwvZGF0ZT48L3B1Yi1kYXRlcz48L2RhdGVzPjxpc2JuPjE1MzctNjYwNSAoRWxlY3Ryb25p YykmI3hEOzAwMDItOTI5NyAoTGlua2luZyk8L2lzYm4+PGFjY2Vzc2lvbi1udW0+MjQwNTUxMTM8 L2FjY2Vzc2lvbi1udW0+PHdvcmstdHlwZT5SZXNlYXJjaCBTdXBwb3J0LCBOLkkuSC4sIEV4dHJh bXVyYWwmI3hEO1Jlc2VhcmNoIFN1cHBvcnQsIE5vbi1VLlMuIEdvdiZhcG9zO3Q8L3dvcmstdHlw ZT48dXJscz48cmVsYXRlZC11cmxzPjx1cmw+aHR0cDovL3d3dy5uY2JpLm5sbS5uaWguZ292L3B1 Ym1lZC8yNDA1NTExMzwvdXJsPjwvcmVsYXRlZC11cmxzPjwvdXJscz48Y3VzdG9tMj4zNzkxMjYx PC9jdXN0b20yPjxlbGVjdHJvbmljLXJlc291cmNlLW51bT4xMC4xMDE2L2ouYWpoZy4yMDEzLjA4 LjAwNjwvZWxlY3Ryb25pYy1yZXNvdXJjZS1udW0+PGxhbmd1YWdlPmVuZzwvbGFuZ3VhZ2U+PC9y ZWNvcmQ+PC9DaXRlPjwvRW5kTm90ZT5= ADDIN EN.CITE PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5Eb3JzY2huZXI8L0F1dGhvcj48WWVhcj4yMDEzPC9ZZWFy PjxSZWNOdW0+MjwvUmVjTnVtPjxEaXNwbGF5VGV4dD4oRG9yc2NobmVyLCBBbWVuZG9sYSBldCBh bC4gMjAxMyk8L0Rpc3BsYXlUZXh0PjxyZWNvcmQ+PHJlYy1udW1iZXI+MjwvcmVjLW51bWJlcj48 Zm9yZWlnbi1rZXlzPjxrZXkgYXBwPSJFTiIgZGItaWQ9ImR4ZHZhcnR6NDV4cnQ1ZWZ2ZTJ2dDUy bTV6OWV4c3hwcGRhZiI+Mjwva2V5PjwvZm9yZWlnbi1rZXlzPjxyZWYtdHlwZSBuYW1lPSJKb3Vy bmFsIEFydGljbGUiPjE3PC9yZWYtdHlwZT48Y29udHJpYnV0b3JzPjxhdXRob3JzPjxhdXRob3I+ RG9yc2NobmVyLCBNLiBPLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+QW1lbmRvbGEsIEwuIE0uPC9hdXRob3I+ PGF1dGhvcj5UdXJuZXIsIEUuIEguPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5Sb2JlcnRzb24sIFAuIEQuPC9h dXRob3I+PGF1dGhvcj5TaGlydHMsIEIuIEguPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5HYWxsZWdvLCBDLiBK LjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+QmVubmV0dCwgUi4gTC48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkpvbmVzLCBL LiBMLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+VG9raXRhLCBNLiBKLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+QmVubmV0 dCwgSi4gVC48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPktpbSwgSi4gSC48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPlJvc2Vu dGhhbCwgRS4gQS48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPktpbSwgRC4gUy48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPlRh Ym9yLCBILiBLLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+QmFtc2hhZCwgTS4gSi48L2F1dGhvcj48YXV0aG9y Pk1vdHVsc2t5LCBBLiBHLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+U2NvdHQsIEMuIFIuPC9hdXRob3I+PGF1 dGhvcj5Qcml0Y2hhcmQsIEMuIEMuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5XYWxzaCwgVC48L2F1dGhvcj48 YXV0aG9yPkJ1cmtlLCBXLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+UmFza2luZCwgVy4gSC48L2F1dGhvcj48 YXV0aG9yPkJ5ZXJzLCBQLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+SGlzYW1hLCBGLiBNLjwvYXV0aG9yPjxh dXRob3I+Tmlja2Vyc29uLCBELiBBLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+SmFydmlrLCBHLiBQLjwvYXV0 aG9yPjwvYXV0aG9ycz48L2NvbnRyaWJ1dG9ycz48YXV0aC1hZGRyZXNzPkRlcGFydG1lbnQgb2Yg R2Vub21lIFNjaWVuY2VzLCBVbml2ZXJzaXR5IG9mIFdhc2hpbmd0b24sIFNlYXR0bGUsIFdBIDk4 MTk1LCBVU0E7IERlcGFydG1lbnQgb2YgUHN5Y2hpYXRyeSBhbmQgQmVoYXZpb3JhbCBTY2llbmNl cywgVW5pdmVyc2l0eSBvZiBXYXNoaW5ndG9uLCBTZWF0dGxlLCBXQSA5ODE5NSwgVVNBOyBEZXBh cnRtZW50IG9mIExhYm9yYXRvcnkgTWVkaWNpbmUsIFVuaXZlcnNpdHkgb2YgV2FzaGluZ3Rvbiwg U2VhdHRsZSwgV0EgOTgxOTUsIFVTQS48L2F1dGgtYWRkcmVzcz48dGl0bGVzPjx0aXRsZT5BY3Rp b25hYmxlLCBwYXRob2dlbmljIGluY2lkZW50YWwgZmluZGluZ3MgaW4gMSwwMDAgcGFydGljaXBh bnRzJmFwb3M7IGV4b21lczwvdGl0bGU+PHNlY29uZGFyeS10aXRsZT5BbSBKIEh1bSBHZW5ldDwv c2Vjb25kYXJ5LXRpdGxlPjxhbHQtdGl0bGU+QW1lcmljYW4gam91cm5hbCBvZiBodW1hbiBnZW5l dGljczwvYWx0LXRpdGxlPjwvdGl0bGVzPjxwZXJpb2RpY2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPkFtIEogSHVt IEdlbmV0PC9mdWxsLXRpdGxlPjxhYmJyLTE+QW1lcmljYW4gam91cm5hbCBvZiBodW1hbiBnZW5l dGljczwvYWJici0xPjwvcGVyaW9kaWNhbD48YWx0LXBlcmlvZGljYWw+PGZ1bGwtdGl0bGU+QW0g SiBIdW0gR2VuZXQ8L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5BbWVyaWNhbiBqb3VybmFsIG9mIGh1bWFu IGdlbmV0aWNzPC9hYmJyLTE+PC9hbHQtcGVyaW9kaWNhbD48cGFnZXM+NjMxLTQwPC9wYWdlcz48 dm9sdW1lPjkzPC92b2x1bWU+PG51bWJlcj40PC9udW1iZXI+PGVkaXRpb24+MjAxMy8wOS8yNDwv ZWRpdGlvbj48a2V5d29yZHM+PGtleXdvcmQ+RGF0YWJhc2VzLCBHZW5ldGljPC9rZXl3b3JkPjxr ZXl3b3JkPkRpc2Vhc2UvKmdlbmV0aWNzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPipFeG9tZTwva2V5d29y ZD48a2V5d29yZD5HZW5lIEZyZXF1ZW5jeTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD4qR2VuZXRpYyBQcmVk aXNwb3NpdGlvbiB0byBEaXNlYXNlPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkh1bWFuczwva2V5d29yZD48 a2V5d29yZD4qSW5jaWRlbnRhbCBGaW5kaW5nczwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5QZW5ldHJhbmNl PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPipQb2x5bW9ycGhpc20sIFNpbmdsZSBOdWNsZW90aWRlPC9rZXl3 b3JkPjwva2V5d29yZHM+PGRhdGVzPjx5ZWFyPjIwMTM8L3llYXI+PHB1Yi1kYXRlcz48ZGF0ZT5P Y3QgMzwvZGF0ZT48L3B1Yi1kYXRlcz48L2RhdGVzPjxpc2JuPjE1MzctNjYwNSAoRWxlY3Ryb25p YykmI3hEOzAwMDItOTI5NyAoTGlua2luZyk8L2lzYm4+PGFjY2Vzc2lvbi1udW0+MjQwNTUxMTM8 L2FjY2Vzc2lvbi1udW0+PHdvcmstdHlwZT5SZXNlYXJjaCBTdXBwb3J0LCBOLkkuSC4sIEV4dHJh bXVyYWwmI3hEO1Jlc2VhcmNoIFN1cHBvcnQsIE5vbi1VLlMuIEdvdiZhcG9zO3Q8L3dvcmstdHlw ZT48dXJscz48cmVsYXRlZC11cmxzPjx1cmw+aHR0cDovL3d3dy5uY2JpLm5sbS5uaWguZ292L3B1 Ym1lZC8yNDA1NTExMzwvdXJsPjwvcmVsYXRlZC11cmxzPjwvdXJscz48Y3VzdG9tMj4zNzkxMjYx PC9jdXN0b20yPjxlbGVjdHJvbmljLXJlc291cmNlLW51bT4xMC4xMDE2L2ouYWpoZy4yMDEzLjA4 LjAwNjwvZWxlY3Ryb25pYy1yZXNvdXJjZS1udW0+PGxhbmd1YWdlPmVuZzwvbGFuZ3VhZ2U+PC9y ZWNvcmQ+PC9DaXRlPjwvRW5kTm90ZT5= ADDIN EN.CITE.DATA ( Dorschner, Amendola et al. 2013 ) . Samuti on uuritud geneetilise tagasisidega seotud psühholoogilisi ja sotsiaalseid aspekte PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5GcmFuY2tlPC9BdXRob3I+PFllYXI+MjAxMzwvWWVhcj48 UmVjTnVtPjQ8L1JlY051bT48RGlzcGxheVRleHQ+KEZyYW5ja2UsIERpamFtY28gZXQgYWwuIDIw MTM7IE1pZGRsZXRvbiwgTW9ybGV5IGV0IGFsLiAyMDE2KTwvRGlzcGxheVRleHQ+PHJlY29yZD48 cmVjLW51bWJlcj40PC9yZWMtbnVtYmVyPjxmb3JlaWduLWtleXM+PGtleSBhcHA9IkVOIiBkYi1p ZD0iZHhkdmFydHo0NXhydDVlZnZlMnZ0NTJtNXo5ZXhzeHBwZGFmIj40PC9rZXk+PC9mb3JlaWdu LWtleXM+PHJlZi10eXBlIG5hbWU9IkpvdXJuYWwgQXJ0aWNsZSI+MTc8L3JlZi10eXBlPjxjb250 cmlidXRvcnM+PGF1dGhvcnM+PGF1dGhvcj5GcmFuY2tlLCBVLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+RGlq YW1jbywgQy48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPktpZWZlciwgQS4gSy48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkVy aWtzc29uLCBOLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+TW9pc2VmZiwgQi48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPlR1 bmcsIEouIFkuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5Nb3VudGFpbiwgSi4gTC48L2F1dGhvcj48L2F1dGhv cnM+PC9jb250cmlidXRvcnM+PGF1dGgtYWRkcmVzcz4yM2FuZE1lLCBJbmMuICwgTW91bnRhaW4g VmlldywgQ0EgLCBVU0EgOyBEZXBhcnRtZW50IG9mIEdlbmV0aWNzICwgU3RhbmZvcmQgVW5pdmVy c2l0eSBTY2hvb2wgb2YgTWVkaWNpbmUgLCBTdGFuZm9yZCwgQ0EgLCBVU0EuPC9hdXRoLWFkZHJl c3M+PHRpdGxlcz48dGl0bGU+RGVhbGluZyB3aXRoIHRoZSB1bmV4cGVjdGVkOiBjb25zdW1lciBy ZXNwb25zZXMgdG8gZGlyZWN0LWFjY2VzcyBCUkNBIG11dGF0aW9uIHRlc3Rpbmc8L3RpdGxlPjxz ZWNvbmRhcnktdGl0bGU+UGVlcko8L3NlY29uZGFyeS10aXRsZT48YWx0LXRpdGxlPlBlZXJKPC9h bHQtdGl0bGU+PC90aXRsZXM+PHBlcmlvZGljYWw+PGZ1bGwtdGl0bGU+UGVlcko8L2Z1bGwtdGl0 bGU+PGFiYnItMT5QZWVySjwvYWJici0xPjwvcGVyaW9kaWNhbD48YWx0LXBlcmlvZGljYWw+PGZ1 bGwtdGl0bGU+UGVlcko8L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5QZWVySjwvYWJici0xPjwvYWx0LXBl cmlvZGljYWw+PHBhZ2VzPmU4PC9wYWdlcz48dm9sdW1lPjE8L3ZvbHVtZT48ZWRpdGlvbj4yMDEz LzA1LzAzPC9lZGl0aW9uPjxkYXRlcz48eWVhcj4yMDEzPC95ZWFyPjwvZGF0ZXM+PGlzYm4+MjE2 Ny04MzU5IChFbGVjdHJvbmljKTwvaXNibj48YWNjZXNzaW9uLW51bT4yMzYzODQwMjwvYWNjZXNz aW9uLW51bT48dXJscz48cmVsYXRlZC11cmxzPjx1cmw+aHR0cDovL3d3dy5uY2JpLm5sbS5uaWgu Z292L3B1Ym1lZC8yMzYzODQwMjwvdXJsPjwvcmVsYXRlZC11cmxzPjwvdXJscz48Y3VzdG9tMj4z NjI4ODk0PC9jdXN0b20yPjxlbGVjdHJvbmljLXJlc291cmNlLW51bT4xMC43NzE3L3BlZXJqLjg8 L2VsZWN0cm9uaWMtcmVzb3VyY2UtbnVtPjxsYW5ndWFnZT5lbmc8L2xhbmd1YWdlPjwvcmVjb3Jk PjwvQ2l0ZT48Q2l0ZT48QXV0aG9yPk1pZGRsZXRvbjwvQXV0aG9yPjxZZWFyPjIwMTY8L1llYXI+ PFJlY051bT4zPC9SZWNOdW0+PHJlY29yZD48cmVjLW51bWJlcj4zPC9yZWMtbnVtYmVyPjxmb3Jl aWduLWtleXM+PGtleSBhcHA9IkVOIiBkYi1pZD0iZHhkdmFydHo0NXhydDVlZnZlMnZ0NTJtNXo5 ZXhzeHBwZGFmIj4zPC9rZXk+PC9mb3JlaWduLWtleXM+PHJlZi10eXBlIG5hbWU9IkpvdXJuYWwg QXJ0aWNsZSI+MTc8L3JlZi10eXBlPjxjb250cmlidXRvcnM+PGF1dGhvcnM+PGF1dGhvcj5NaWRk bGV0b24sIEEuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5Nb3JsZXksIEsuIEkuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5C cmFnaW4sIEUuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5GaXJ0aCwgSC4gVi48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkh1 cmxlcywgTS4gRS48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPldyaWdodCwgQy4gRi48L2F1dGhvcj48YXV0aG9y PlBhcmtlciwgTS48L2F1dGhvcj48L2F1dGhvcnM+PC9jb250cmlidXRvcnM+PGF1dGgtYWRkcmVz cz5XZWxsY29tZSBUcnVzdCBTYW5nZXIgSW5zdGl0dXRlLCBIdW1hbiBHZW5ldGljcywgQ2FtYnJp ZGdlLCBVSy4mI3hEO0FkZGljdGlvbnMgRGVwYXJ0bWVudCwgSW5zdGl0dXRlIG9mIFBzeWNoaWF0 cnksIFBzeWNob2xvZ3ksIGFuZCBOZXVyb3NjaWVuY2UsIEtpbmcmYXBvcztzIENvbGxlZ2UgTG9u ZG9uLCBMb25kb24sIFVLLiYjeEQ7Q2VudHJlIGZvciBNb2xlY3VsYXIsIEVudmlyb25tZW50YWws IEdlbmV0aWMgYW5kIEFuYWx5dGljIEVwaWRlbWlvbG9neSwgTWVsYm91cm5lIFNjaG9vbCBvZiBQ b3B1bGF0aW9uIGFuZCBHbG9iYWwgSGVhbHRoLCBUaGUgVW5pdmVyc2l0eSBvZiBNZWxib3VybmUs IE1lbGJvdXJuZSwgVmljdG9yaWEsIEF1c3RyYWxpYS4mI3hEO0RlcGFydG1lbnQgb2YgQ2xpbmlj YWwgR2VuZXRpY3MsIEFkZGVuYnJvb2tlJmFwb3M7cyBIb3NwaXRhbCwgQ2FtYnJpZGdlLCBVSy4m I3hEO1RoZSBFdGhveCBDZW50cmUsIE51ZmZpZWxkIERlcGFydG1lbnQgb2YgUG9wdWxhdGlvbiBI ZWFsdGgsIFVuaXZlcnNpdHkgb2YgT3hmb3JkLCBPeGZvcmQsIFVLLjwvYXV0aC1hZGRyZXNzPjx0 aXRsZXM+PHRpdGxlPkF0dGl0dWRlcyBvZiBuZWFybHkgNzAwMCBoZWFsdGggcHJvZmVzc2lvbmFs cywgZ2Vub21pYyByZXNlYXJjaGVycyBhbmQgcHVibGljcyB0b3dhcmQgdGhlIHJldHVybiBvZiBp bmNpZGVudGFsIHJlc3VsdHMgZnJvbSBzZXF1ZW5jaW5nIHJlc2VhcmNoPC90aXRsZT48c2Vjb25k YXJ5LXRpdGxlPkV1ciBKIEh1bSBHZW5ldDwvc2Vjb25kYXJ5LXRpdGxlPjxhbHQtdGl0bGU+RXVy b3BlYW4gam91cm5hbCBvZiBodW1hbiBnZW5ldGljcyA6IEVKSEc8L2FsdC10aXRsZT48L3RpdGxl cz48cGVyaW9kaWNhbD48ZnVsbC10aXRsZT5FdXIgSiBIdW0gR2VuZXQ8L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFi YnItMT5FdXJvcGVhbiBqb3VybmFsIG9mIGh1bWFuIGdlbmV0aWNzIDogRUpIRzwvYWJici0xPjwv cGVyaW9kaWNhbD48YWx0LXBlcmlvZGljYWw+PGZ1bGwtdGl0bGU+RXVyIEogSHVtIEdlbmV0PC9m dWxsLXRpdGxlPjxhYmJyLTE+RXVyb3BlYW4gam91cm5hbCBvZiBodW1hbiBnZW5ldGljcyA6IEVK SEc8L2FiYnItMT48L2FsdC1wZXJpb2RpY2FsPjxwYWdlcz4yMS05PC9wYWdlcz48dm9sdW1lPjI0 PC92b2x1bWU+PG51bWJlcj4xPC9udW1iZXI+PGVkaXRpb24+MjAxNS8wNC8zMDwvZWRpdGlvbj48 ZGF0ZXM+PHllYXI+MjAxNjwveWVhcj48cHViLWRhdGVzPjxkYXRlPkphbjwvZGF0ZT48L3B1Yi1k YXRlcz48L2RhdGVzPjxpc2JuPjE0NzYtNTQzOCAoRWxlY3Ryb25pYykmI3hEOzEwMTgtNDgxMyAo TGlua2luZyk8L2lzYm4+PGFjY2Vzc2lvbi1udW0+MjU5MjA1NTY8L2FjY2Vzc2lvbi1udW0+PHdv cmstdHlwZT5SZXNlYXJjaCBTdXBwb3J0LCBOb24tVS5TLiBHb3YmYXBvczt0PC93b3JrLXR5cGU+ PHVybHM+PHJlbGF0ZWQtdXJscz48dXJsPmh0dHA6Ly93d3cubmNiaS5ubG0ubmloLmdvdi9wdWJt ZWQvMjU5MjA1NTY8L3VybD48L3JlbGF0ZWQtdXJscz48L3VybHM+PGN1c3RvbTI+NDc5NTI0MDwv Y3VzdG9tMj48ZWxlY3Ryb25pYy1yZXNvdXJjZS1udW0+MTAuMTAzOC9lamhnLjIwMTUuNTg8L2Vs ZWN0cm9uaWMtcmVzb3VyY2UtbnVtPjxsYW5ndWFnZT5lbmc8L2xhbmd1YWdlPjwvcmVjb3JkPjwv Q2l0ZT48L0VuZE5vdGU+AG== ADDIN EN.CITE PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5GcmFuY2tlPC9BdXRob3I+PFllYXI+MjAxMzwvWWVhcj48 UmVjTnVtPjQ8L1JlY051bT48RGlzcGxheVRleHQ+KEZyYW5ja2UsIERpamFtY28gZXQgYWwuIDIw MTM7IE1pZGRsZXRvbiwgTW9ybGV5IGV0IGFsLiAyMDE2KTwvRGlzcGxheVRleHQ+PHJlY29yZD48 cmVjLW51bWJlcj40PC9yZWMtbnVtYmVyPjxmb3JlaWduLWtleXM+PGtleSBhcHA9IkVOIiBkYi1p ZD0iZHhkdmFydHo0NXhydDVlZnZlMnZ0NTJtNXo5ZXhzeHBwZGFmIj40PC9rZXk+PC9mb3JlaWdu LWtleXM+PHJlZi10eXBlIG5hbWU9IkpvdXJuYWwgQXJ0aWNsZSI+MTc8L3JlZi10eXBlPjxjb250 cmlidXRvcnM+PGF1dGhvcnM+PGF1dGhvcj5GcmFuY2tlLCBVLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+RGlq YW1jbywgQy48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPktpZWZlciwgQS4gSy48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkVy aWtzc29uLCBOLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+TW9pc2VmZiwgQi48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPlR1 bmcsIEouIFkuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5Nb3VudGFpbiwgSi4gTC48L2F1dGhvcj48L2F1dGhv cnM+PC9jb250cmlidXRvcnM+PGF1dGgtYWRkcmVzcz4yM2FuZE1lLCBJbmMuICwgTW91bnRhaW4g VmlldywgQ0EgLCBVU0EgOyBEZXBhcnRtZW50IG9mIEdlbmV0aWNzICwgU3RhbmZvcmQgVW5pdmVy c2l0eSBTY2hvb2wgb2YgTWVkaWNpbmUgLCBTdGFuZm9yZCwgQ0EgLCBVU0EuPC9hdXRoLWFkZHJl c3M+PHRpdGxlcz48dGl0bGU+RGVhbGluZyB3aXRoIHRoZSB1bmV4cGVjdGVkOiBjb25zdW1lciBy ZXNwb25zZXMgdG8gZGlyZWN0LWFjY2VzcyBCUkNBIG11dGF0aW9uIHRlc3Rpbmc8L3RpdGxlPjxz ZWNvbmRhcnktdGl0bGU+UGVlcko8L3NlY29uZGFyeS10aXRsZT48YWx0LXRpdGxlPlBlZXJKPC9h bHQtdGl0bGU+PC90aXRsZXM+PHBlcmlvZGljYWw+PGZ1bGwtdGl0bGU+UGVlcko8L2Z1bGwtdGl0 bGU+PGFiYnItMT5QZWVySjwvYWJici0xPjwvcGVyaW9kaWNhbD48YWx0LXBlcmlvZGljYWw+PGZ1 bGwtdGl0bGU+UGVlcko8L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5QZWVySjwvYWJici0xPjwvYWx0LXBl cmlvZGljYWw+PHBhZ2VzPmU4PC9wYWdlcz48dm9sdW1lPjE8L3ZvbHVtZT48ZWRpdGlvbj4yMDEz LzA1LzAzPC9lZGl0aW9uPjxkYXRlcz48eWVhcj4yMDEzPC95ZWFyPjwvZGF0ZXM+PGlzYm4+MjE2 Ny04MzU5IChFbGVjdHJvbmljKTwvaXNibj48YWNjZXNzaW9uLW51bT4yMzYzODQwMjwvYWNjZXNz aW9uLW51bT48dXJscz48cmVsYXRlZC11cmxzPjx1cmw+aHR0cDovL3d3dy5uY2JpLm5sbS5uaWgu Z292L3B1Ym1lZC8yMzYzODQwMjwvdXJsPjwvcmVsYXRlZC11cmxzPjwvdXJscz48Y3VzdG9tMj4z NjI4ODk0PC9jdXN0b20yPjxlbGVjdHJvbmljLXJlc291cmNlLW51bT4xMC43NzE3L3BlZXJqLjg8 L2VsZWN0cm9uaWMtcmVzb3VyY2UtbnVtPjxsYW5ndWFnZT5lbmc8L2xhbmd1YWdlPjwvcmVjb3Jk PjwvQ2l0ZT48Q2l0ZT48QXV0aG9yPk1pZGRsZXRvbjwvQXV0aG9yPjxZZWFyPjIwMTY8L1llYXI+ PFJlY051bT4zPC9SZWNOdW0+PHJlY29yZD48cmVjLW51bWJlcj4zPC9yZWMtbnVtYmVyPjxmb3Jl aWduLWtleXM+PGtleSBhcHA9IkVOIiBkYi1pZD0iZHhkdmFydHo0NXhydDVlZnZlMnZ0NTJtNXo5 ZXhzeHBwZGFmIj4zPC9rZXk+PC9mb3JlaWduLWtleXM+PHJlZi10eXBlIG5hbWU9IkpvdXJuYWwg QXJ0aWNsZSI+MTc8L3JlZi10eXBlPjxjb250cmlidXRvcnM+PGF1dGhvcnM+PGF1dGhvcj5NaWRk bGV0b24sIEEuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5Nb3JsZXksIEsuIEkuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5C cmFnaW4sIEUuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5GaXJ0aCwgSC4gVi48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkh1 cmxlcywgTS4gRS48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPldyaWdodCwgQy4gRi48L2F1dGhvcj48YXV0aG9y PlBhcmtlciwgTS48L2F1dGhvcj48L2F1dGhvcnM+PC9jb250cmlidXRvcnM+PGF1dGgtYWRkcmVz cz5XZWxsY29tZSBUcnVzdCBTYW5nZXIgSW5zdGl0dXRlLCBIdW1hbiBHZW5ldGljcywgQ2FtYnJp ZGdlLCBVSy4mI3hEO0FkZGljdGlvbnMgRGVwYXJ0bWVudCwgSW5zdGl0dXRlIG9mIFBzeWNoaWF0 cnksIFBzeWNob2xvZ3ksIGFuZCBOZXVyb3NjaWVuY2UsIEtpbmcmYXBvcztzIENvbGxlZ2UgTG9u ZG9uLCBMb25kb24sIFVLLiYjeEQ7Q2VudHJlIGZvciBNb2xlY3VsYXIsIEVudmlyb25tZW50YWws IEdlbmV0aWMgYW5kIEFuYWx5dGljIEVwaWRlbWlvbG9neSwgTWVsYm91cm5lIFNjaG9vbCBvZiBQ b3B1bGF0aW9uIGFuZCBHbG9iYWwgSGVhbHRoLCBUaGUgVW5pdmVyc2l0eSBvZiBNZWxib3VybmUs IE1lbGJvdXJuZSwgVmljdG9yaWEsIEF1c3RyYWxpYS4mI3hEO0RlcGFydG1lbnQgb2YgQ2xpbmlj YWwgR2VuZXRpY3MsIEFkZGVuYnJvb2tlJmFwb3M7cyBIb3NwaXRhbCwgQ2FtYnJpZGdlLCBVSy4m I3hEO1RoZSBFdGhveCBDZW50cmUsIE51ZmZpZWxkIERlcGFydG1lbnQgb2YgUG9wdWxhdGlvbiBI ZWFsdGgsIFVuaXZlcnNpdHkgb2YgT3hmb3JkLCBPeGZvcmQsIFVLLjwvYXV0aC1hZGRyZXNzPjx0 aXRsZXM+PHRpdGxlPkF0dGl0dWRlcyBvZiBuZWFybHkgNzAwMCBoZWFsdGggcHJvZmVzc2lvbmFs cywgZ2Vub21pYyByZXNlYXJjaGVycyBhbmQgcHVibGljcyB0b3dhcmQgdGhlIHJldHVybiBvZiBp bmNpZGVudGFsIHJlc3VsdHMgZnJvbSBzZXF1ZW5jaW5nIHJlc2VhcmNoPC90aXRsZT48c2Vjb25k YXJ5LXRpdGxlPkV1ciBKIEh1bSBHZW5ldDwvc2Vjb25kYXJ5LXRpdGxlPjxhbHQtdGl0bGU+RXVy b3BlYW4gam91cm5hbCBvZiBodW1hbiBnZW5ldGljcyA6IEVKSEc8L2FsdC10aXRsZT48L3RpdGxl cz48cGVyaW9kaWNhbD48ZnVsbC10aXRsZT5FdXIgSiBIdW0gR2VuZXQ8L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFi YnItMT5FdXJvcGVhbiBqb3VybmFsIG9mIGh1bWFuIGdlbmV0aWNzIDogRUpIRzwvYWJici0xPjwv cGVyaW9kaWNhbD48YWx0LXBlcmlvZGljYWw+PGZ1bGwtdGl0bGU+RXVyIEogSHVtIEdlbmV0PC9m dWxsLXRpdGxlPjxhYmJyLTE+RXVyb3BlYW4gam91cm5hbCBvZiBodW1hbiBnZW5ldGljcyA6IEVK SEc8L2FiYnItMT48L2FsdC1wZXJpb2RpY2FsPjxwYWdlcz4yMS05PC9wYWdlcz48dm9sdW1lPjI0 PC92b2x1bWU+PG51bWJlcj4xPC9udW1iZXI+PGVkaXRpb24+MjAxNS8wNC8zMDwvZWRpdGlvbj48 ZGF0ZXM+PHllYXI+MjAxNjwveWVhcj48cHViLWRhdGVzPjxkYXRlPkphbjwvZGF0ZT48L3B1Yi1k YXRlcz48L2RhdGVzPjxpc2JuPjE0NzYtNTQzOCAoRWxlY3Ryb25pYykmI3hEOzEwMTgtNDgxMyAo TGlua2luZyk8L2lzYm4+PGFjY2Vzc2lvbi1udW0+MjU5MjA1NTY8L2FjY2Vzc2lvbi1udW0+PHdv cmstdHlwZT5SZXNlYXJjaCBTdXBwb3J0LCBOb24tVS5TLiBHb3YmYXBvczt0PC93b3JrLXR5cGU+ PHVybHM+PHJlbGF0ZWQtdXJscz48dXJsPmh0dHA6Ly93d3cubmNiaS5ubG0ubmloLmdvdi9wdWJt ZWQvMjU5MjA1NTY8L3VybD48L3JlbGF0ZWQtdXJscz48L3VybHM+PGN1c3RvbTI+NDc5NTI0MDwv Y3VzdG9tMj48ZWxlY3Ryb25pYy1yZXNvdXJjZS1udW0+MTAuMTAzOC9lamhnLjIwMTUuNTg8L2Vs ZWN0cm9uaWMtcmVzb3VyY2UtbnVtPjxsYW5ndWFnZT5lbmc8L2xhbmd1YWdlPjwvcmVjb3JkPjwv Q2l0ZT48L0VuZE5vdGU+AG== ADDIN EN.CITE.DATA ( Francke, Dijamco et al. 2013 ; Middleton, Morley et al. 2016 ) . Uuringute alusel ei ole sarnaste leidude edastamine põhjustanud liigset stressi. Samas on eeskätt tervishoiutöötajad soovitanud leidude edastamisel vastutustundlikku suhtumist. On tunnistatud vajadust leidude edastamise psühhosotsiaalsete ja tervisemõjude täpsemaks uurimiseks. Tõenäoliselt ilmub lähiajal ka erinevaid rahvusvahelisi soovitusi ning laieneb geenide valik, mille osas peetakse tagasiside andmist meditsiiniliselt ja eetiliselt põhjendatuks. Tartu Ülikooli genoomika instituudi (EGV) poolt kavandatud ja varasemalt eetika komitee poolt kooskõlastuse saanud sarnaste uuringute hulka kuuluvad: “Kliiniliste sündroomide iseloomustamine inimese 16. k romosoomi lühikesel õlal” (212/T-20 ja 229/M-14) ja (238/T-12). “Perekondliku hüperkolesteroleemia fenotüübi täpsustamine ja edasine käsitlus ülegenoomsel uuringul tuvastatud leiu alusel” (253/T-14). 5. KAVANDATAVA UURIMISTÖÖ EESMÄRK, KOKKUVÕTE JA PÕHJENDUS Uurimistöö peaeesmärgiks on rakendada kaasaegseid molekulaarseid meetodeid meditsiinilist sekkumist võimaldavate pärilik u eelsoodumusega haigus juhtude efektiivsemaks leidmiseks ja nende haiguste ga seotud raskete tüsistuste ennetamiseks Eesti rahvastikus, kasutades olemasolevat meditsiinisüsteemi ja personaliseeritud käsitlust . Et teadusandmete kasutamine meditsiinilises tagasisides on uudne valdkond, peame vajalikuks planeeritava uuringukohordi edasise käekäigu kohta põhjalike andmete kogumist, mis aitaks paremini planeerida uurijate edasist tööd, kohandada uuritavatele edastatavaid soovitusi ning hinnata arstkonna valmisolekut geeniandmete põhjal isikute meditsiiniliseks käsitluseks. Uuringu tulemused on planeeritud avaldada rahvusvahelistes eelretsenseeritavates teadusajakirjades. Konkreetse d uurimistööga seotud töölõigud on : genot üübiinfo alusel nn sekkumis tõhusaid mutatsioone kandva te isikute (probandide ehk indeksjuhtude) tuvastamine , milleks tuleb ekspertpaneelide koostatud geeninimekirjade alusel leida genotüübiandmetest patogeensed ja eeldatavalt patogeensed geenivariandid ; indeksjuhtude kaasamine uuringusse; haigusseoseliste geenivariantide esinemise kinnitamine uuest vereproovist: uuritavate i ndeksjuhtude nõustamine nende gen otüübi- ja fenotüübi põhiste tervise riski de osas; tagasisidet saanud isikute lähisugulaste kaskaaduuring perekondlike sekkumistõhusate mutatsioonide avastamiseks ja nõustamine genotüübipõhiste terviseriskide osas; lähisugulasele edastab üldise info perekonnas leitud terviseriski kohta ning kutse uuringusse uuringus se kaasatud nn indeksjuht; geneetilise tagasiside vastuvõetavus e ja mõju de hindamine uuritavat ele ja nende käsitlusele meditsiinisüsteemis. Põhja-Eesti Regionaalhaigla andmebaasist päringute tegemine edasisteks geneetilisteks ja meditsiinilisteks uuringuteks võimalike kandidaatide leidmiseks Ülegenoomseid geeniandmeid on võimalik saada ülegenoomse l sekveneerimise l , kogu eksoomi sekveneerimise l ja geenikiipide ga . Sekveneerimisega määratakse uuritavate piirkondade täpne DNA järjestus ja variantsed positsioonid. Geenikiipidega teostatud analüüsil võib harvade haigusseoseliste variantide esinemist kaudselt tuletada haplotüübianalüüsi ehk jagatud külgnevate geenivariantide võrdluse teel. Viimasel juhul vajab haigusseoselise geenivariandi esinemine täiendavat kinnitamist muu meetodiga (nt suunatud sekveneerimine, reaalaja PCR vm) . Tagasiside andmiseks h aigusseoseliste geenivariantide valikul on meie uuringus peamiseks kriteeriumiks , et isiku ja tema kaudu pereliikmete ning meditsiinispetsialistide varane informeerimine võiks vähendada haigestumisriski, parandada haiguse prognoosi või aidata vältida raskeid tüsistusi. Soovime anda tagasisidet sekkumistõhusate geenivariantide osas ning pakkuda soovitusi isikute personaliseeritud käsitluseks meditsiinisüsteemis. Tegevuse kulutõhusust suurendab asjaolu , et uuritavate geneetilin e info on teadustöö vahendeid kasutades juba olemas. M editsiiniasutuste vahendeid ja eelarve t kasutataks e plaanilises korras, uuringus osalemise alusel teostatakse raviasutustes ainult meditsiiniliselt põhjendatud protseduure . Ühtlasi tõstab v arane informeerimine eeldatavalt isikute motivatsiooni tervislike eluviiside järgimiseks. Uuringu käigus soovime koguda teavet geneetili s e nõustami s e mõju de kohta – nii psühhosotsiaalsete aspektide osas kui u uritavate osalemise kohta jälgimis- ja ennetusmeetmetes ning meditsiinisüsteemi s toimuvate reaalsete tegevuste kohta. Tulemuste alusel loodame saada teavet personaalmeditsiini rakendatavus e kohta igapäeva ses praktikas, tuvastada kitsaskohti ning võtta edaspidi kasutusele parandus meetmeid. Põhja-Eesti Regionaalhaigla andmebaasist leitud patsiente informeeritakse võimalusest osaleda edasistes geneetilistes ja meditsiinilistes uuringutes ning kaasatakse nad peale vastava nõusoleku saamist geenidoonoriks. Patsiendid, kes ei anna nõusolekut, jäävad ka edaspidi käsitletuks vastavalt hetkel kehtivatele ravidiagnostilistele tõekspidamistele. 5.1. Depseudonüümimise kooskõlastuse taotlus Antud uurimistöö raames toimub EGV geenidoonorite andmete depseudonüümimine , milleks palume TÜ i nimuuringute eetika komitee kooskõlastust. Depseudonüümimine toimub geenidoon orite kontaktandmete saamiseks. Inimgeeniuuringute seaduse (IGUS, vastu võetud 13.12.2000, RT I 2000, 104, 685, (kehtiv redaktsioon RT I, RT I, 13.03.2019, 2 ) ) §24 lõige (2) punkt 4 kohaselt on tagasikodeerimine lubatud vastutava töötleja ettepanekul ja eetikakomitee nõusolekul geenidoonori tuvastamiseks, temaga ühenduse võtmiseks ning tema kirjalikul nõusolekul terviseseisundi kirjelduse uuendamiseks, täiendamiseks või kontrollimiseks. Uuringusse ei kaasata geenidoonoreid, kes on keelanud oma andmete täiendamise, uuendamise ja kontrollimise. H innanguliselt esineb tagasisidet vajavaid leide vähemalt 1-3% geenidoonori tel PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5DYXNzYTwvQXV0aG9yPjxZZWFyPjIwMTI8L1llYXI+PFJl Y051bT41PC9SZWNOdW0+PERpc3BsYXlUZXh0PihDYXNzYSwgU2F2YWdlIGV0IGFsLiAyMDEyOyBE b3JzY2huZXIsIEFtZW5kb2xhIGV0IGFsLiAyMDEzOyBHcmVlbiwgQmVyZyBldCBhbC4gMjAxMyk8 L0Rpc3BsYXlUZXh0PjxyZWNvcmQ+PHJlYy1udW1iZXI+NTwvcmVjLW51bWJlcj48Zm9yZWlnbi1r ZXlzPjxrZXkgYXBwPSJFTiIgZGItaWQ9ImR4ZHZhcnR6NDV4cnQ1ZWZ2ZTJ2dDUybTV6OWV4c3hw cGRhZiI+NTwva2V5PjwvZm9yZWlnbi1rZXlzPjxyZWYtdHlwZSBuYW1lPSJKb3VybmFsIEFydGlj bGUiPjE3PC9yZWYtdHlwZT48Y29udHJpYnV0b3JzPjxhdXRob3JzPjxhdXRob3I+Q2Fzc2EsIEMu IEEuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5TYXZhZ2UsIFMuIEsuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5UYXlsb3Is IFAuIEwuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5HcmVlbiwgUi4gQy48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPk1jR3Vp cmUsIEEuIEwuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5NYW5kbCwgSy4gRC48L2F1dGhvcj48L2F1dGhvcnM+ PC9jb250cmlidXRvcnM+PGF1dGgtYWRkcmVzcz5DaGlsZHJlbiZhcG9zO3MgSG9zcGl0YWwgSW5m b3JtYXRpY3MgUHJvZ3JhbSwgQ2hpbGRyZW4mYXBvcztzIEhvc3BpdGFsIEJvc3RvbiwgQm9zdG9u LCBNYXNzYWNodXNldHRzIDAyMTE1LCBVU0EuIGNhc3NhQGFsdW0ubWl0LmVkdS48L2F1dGgtYWRk cmVzcz48dGl0bGVzPjx0aXRsZT5EaXNjbG9zaW5nIHBhdGhvZ2VuaWMgZ2VuZXRpYyB2YXJpYW50 cyB0byByZXNlYXJjaCBwYXJ0aWNpcGFudHM6IHF1YW50aWZ5aW5nIGFuIGVtZXJnaW5nIGV0aGlj YWwgcmVzcG9uc2liaWxpdHk8L3RpdGxlPjxzZWNvbmRhcnktdGl0bGU+R2Vub21lIFJlczwvc2Vj b25kYXJ5LXRpdGxlPjxhbHQtdGl0bGU+R2Vub21lIHJlc2VhcmNoPC9hbHQtdGl0bGU+PC90aXRs ZXM+PHBlcmlvZGljYWw+PGZ1bGwtdGl0bGU+R2Vub21lIFJlczwvZnVsbC10aXRsZT48YWJici0x Pkdlbm9tZSByZXNlYXJjaDwvYWJici0xPjwvcGVyaW9kaWNhbD48YWx0LXBlcmlvZGljYWw+PGZ1 bGwtdGl0bGU+R2Vub21lIFJlczwvZnVsbC10aXRsZT48YWJici0xPkdlbm9tZSByZXNlYXJjaDwv YWJici0xPjwvYWx0LXBlcmlvZGljYWw+PHBhZ2VzPjQyMS04PC9wYWdlcz48dm9sdW1lPjIyPC92 b2x1bWU+PG51bWJlcj4zPC9udW1iZXI+PGVkaXRpb24+MjAxMS8xMi8wODwvZWRpdGlvbj48a2V5 d29yZHM+PGtleXdvcmQ+RGlzY2xvc3VyZS8qZXRoaWNzL2xlZ2lzbGF0aW9uICZhbXA7IGp1cmlz cHJ1ZGVuY2U8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+RXRoaWNzLCBSZXNlYXJjaDwva2V5d29yZD48a2V5 d29yZD5HZW5ldGljIENvdW5zZWxpbmcvZXRoaWNzL2xlZ2lzbGF0aW9uICZhbXA7IGp1cmlzcHJ1 ZGVuY2U8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+R2VuZXRpYyBQcml2YWN5LypldGhpY3MvbGVnaXNsYXRp b24gJmFtcDsganVyaXNwcnVkZW5jZTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5HZW5ldGljIFJlc2VhcmNo L2V0aGljcy9sZWdpc2xhdGlvbiAmYW1wOyBqdXJpc3BydWRlbmNlPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3Jk PkdlbmV0aWMgVmFyaWF0aW9uPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkdlbm9tZS1XaWRlIEFzc29jaWF0 aW9uIFN0dWR5PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkh1bWFuczwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5Vbml0 ZWQgU3RhdGVzPC9rZXl3b3JkPjwva2V5d29yZHM+PGRhdGVzPjx5ZWFyPjIwMTI8L3llYXI+PHB1 Yi1kYXRlcz48ZGF0ZT5NYXI8L2RhdGU+PC9wdWItZGF0ZXM+PC9kYXRlcz48aXNibj4xNTQ5LTU0 NjkgKEVsZWN0cm9uaWMpJiN4RDsxMDg4LTkwNTEgKExpbmtpbmcpPC9pc2JuPjxhY2Nlc3Npb24t bnVtPjIyMTQ3MzY3PC9hY2Nlc3Npb24tbnVtPjx3b3JrLXR5cGU+UmVzZWFyY2ggU3VwcG9ydCwg Ti5JLkguLCBFeHRyYW11cmFsJiN4RDtSZXNlYXJjaCBTdXBwb3J0LCBOb24tVS5TLiBHb3YmYXBv czt0PC93b3JrLXR5cGU+PHVybHM+PHJlbGF0ZWQtdXJscz48dXJsPmh0dHA6Ly93d3cubmNiaS5u bG0ubmloLmdvdi9wdWJtZWQvMjIxNDczNjc8L3VybD48L3JlbGF0ZWQtdXJscz48L3VybHM+PGN1 c3RvbTI+MzI5MDc3NzwvY3VzdG9tMj48ZWxlY3Ryb25pYy1yZXNvdXJjZS1udW0+MTAuMTEwMS9n ci4xMjc4NDUuMTExPC9lbGVjdHJvbmljLXJlc291cmNlLW51bT48bGFuZ3VhZ2U+ZW5nPC9sYW5n dWFnZT48L3JlY29yZD48L0NpdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5Eb3JzY2huZXI8L0F1dGhvcj48WWVh cj4yMDEzPC9ZZWFyPjxSZWNOdW0+MjwvUmVjTnVtPjxyZWNvcmQ+PHJlYy1udW1iZXI+MjwvcmVj LW51bWJlcj48Zm9yZWlnbi1rZXlzPjxrZXkgYXBwPSJFTiIgZGItaWQ9ImR4ZHZhcnR6NDV4cnQ1 ZWZ2ZTJ2dDUybTV6OWV4c3hwcGRhZiI+Mjwva2V5PjwvZm9yZWlnbi1rZXlzPjxyZWYtdHlwZSBu YW1lPSJKb3VybmFsIEFydGljbGUiPjE3PC9yZWYtdHlwZT48Y29udHJpYnV0b3JzPjxhdXRob3Jz PjxhdXRob3I+RG9yc2NobmVyLCBNLiBPLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+QW1lbmRvbGEsIEwuIE0u PC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5UdXJuZXIsIEUuIEguPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5Sb2JlcnRzb24s IFAuIEQuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5TaGlydHMsIEIuIEguPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5HYWxs ZWdvLCBDLiBKLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+QmVubmV0dCwgUi4gTC48L2F1dGhvcj48YXV0aG9y PkpvbmVzLCBLLiBMLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+VG9raXRhLCBNLiBKLjwvYXV0aG9yPjxhdXRo b3I+QmVubmV0dCwgSi4gVC48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPktpbSwgSi4gSC48L2F1dGhvcj48YXV0 aG9yPlJvc2VudGhhbCwgRS4gQS48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPktpbSwgRC4gUy48L2F1dGhvcj48 YXV0aG9yPlRhYm9yLCBILiBLLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+QmFtc2hhZCwgTS4gSi48L2F1dGhv cj48YXV0aG9yPk1vdHVsc2t5LCBBLiBHLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+U2NvdHQsIEMuIFIuPC9h dXRob3I+PGF1dGhvcj5Qcml0Y2hhcmQsIEMuIEMuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5XYWxzaCwgVC48 L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkJ1cmtlLCBXLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+UmFza2luZCwgVy4gSC48 L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkJ5ZXJzLCBQLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+SGlzYW1hLCBGLiBNLjwv YXV0aG9yPjxhdXRob3I+Tmlja2Vyc29uLCBELiBBLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+SmFydmlrLCBH LiBQLjwvYXV0aG9yPjwvYXV0aG9ycz48L2NvbnRyaWJ1dG9ycz48YXV0aC1hZGRyZXNzPkRlcGFy dG1lbnQgb2YgR2Vub21lIFNjaWVuY2VzLCBVbml2ZXJzaXR5IG9mIFdhc2hpbmd0b24sIFNlYXR0 bGUsIFdBIDk4MTk1LCBVU0E7IERlcGFydG1lbnQgb2YgUHN5Y2hpYXRyeSBhbmQgQmVoYXZpb3Jh bCBTY2llbmNlcywgVW5pdmVyc2l0eSBvZiBXYXNoaW5ndG9uLCBTZWF0dGxlLCBXQSA5ODE5NSwg VVNBOyBEZXBhcnRtZW50IG9mIExhYm9yYXRvcnkgTWVkaWNpbmUsIFVuaXZlcnNpdHkgb2YgV2Fz aGluZ3RvbiwgU2VhdHRsZSwgV0EgOTgxOTUsIFVTQS48L2F1dGgtYWRkcmVzcz48dGl0bGVzPjx0 aXRsZT5BY3Rpb25hYmxlLCBwYXRob2dlbmljIGluY2lkZW50YWwgZmluZGluZ3MgaW4gMSwwMDAg cGFydGljaXBhbnRzJmFwb3M7IGV4b21lczwvdGl0bGU+PHNlY29uZGFyeS10aXRsZT5BbSBKIEh1 bSBHZW5ldDwvc2Vjb25kYXJ5LXRpdGxlPjxhbHQtdGl0bGU+QW1lcmljYW4gam91cm5hbCBvZiBo dW1hbiBnZW5ldGljczwvYWx0LXRpdGxlPjwvdGl0bGVzPjxwZXJpb2RpY2FsPjxmdWxsLXRpdGxl PkFtIEogSHVtIEdlbmV0PC9mdWxsLXRpdGxlPjxhYmJyLTE+QW1lcmljYW4gam91cm5hbCBvZiBo dW1hbiBnZW5ldGljczwvYWJici0xPjwvcGVyaW9kaWNhbD48YWx0LXBlcmlvZGljYWw+PGZ1bGwt dGl0bGU+QW0gSiBIdW0gR2VuZXQ8L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5BbWVyaWNhbiBqb3VybmFs IG9mIGh1bWFuIGdlbmV0aWNzPC9hYmJyLTE+PC9hbHQtcGVyaW9kaWNhbD48cGFnZXM+NjMxLTQw PC9wYWdlcz48dm9sdW1lPjkzPC92b2x1bWU+PG51bWJlcj40PC9udW1iZXI+PGVkaXRpb24+MjAx My8wOS8yNDwvZWRpdGlvbj48a2V5d29yZHM+PGtleXdvcmQ+RGF0YWJhc2VzLCBHZW5ldGljPC9r ZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkRpc2Vhc2UvKmdlbmV0aWNzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPipFeG9t ZTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5HZW5lIEZyZXF1ZW5jeTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD4qR2Vu ZXRpYyBQcmVkaXNwb3NpdGlvbiB0byBEaXNlYXNlPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkh1bWFuczwv a2V5d29yZD48a2V5d29yZD4qSW5jaWRlbnRhbCBGaW5kaW5nczwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5Q ZW5ldHJhbmNlPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPipQb2x5bW9ycGhpc20sIFNpbmdsZSBOdWNsZW90 aWRlPC9rZXl3b3JkPjwva2V5d29yZHM+PGRhdGVzPjx5ZWFyPjIwMTM8L3llYXI+PHB1Yi1kYXRl cz48ZGF0ZT5PY3QgMzwvZGF0ZT48L3B1Yi1kYXRlcz48L2RhdGVzPjxpc2JuPjE1MzctNjYwNSAo RWxlY3Ryb25pYykmI3hEOzAwMDItOTI5NyAoTGlua2luZyk8L2lzYm4+PGFjY2Vzc2lvbi1udW0+ MjQwNTUxMTM8L2FjY2Vzc2lvbi1udW0+PHdvcmstdHlwZT5SZXNlYXJjaCBTdXBwb3J0LCBOLkku SC4sIEV4dHJhbXVyYWwmI3hEO1Jlc2VhcmNoIFN1cHBvcnQsIE5vbi1VLlMuIEdvdiZhcG9zO3Q8 L3dvcmstdHlwZT48dXJscz48cmVsYXRlZC11cmxzPjx1cmw+aHR0cDovL3d3dy5uY2JpLm5sbS5u aWguZ292L3B1Ym1lZC8yNDA1NTExMzwvdXJsPjwvcmVsYXRlZC11cmxzPjwvdXJscz48Y3VzdG9t Mj4zNzkxMjYxPC9jdXN0b20yPjxlbGVjdHJvbmljLXJlc291cmNlLW51bT4xMC4xMDE2L2ouYWpo Zy4yMDEzLjA4LjAwNjwvZWxlY3Ryb25pYy1yZXNvdXJjZS1udW0+PGxhbmd1YWdlPmVuZzwvbGFu Z3VhZ2U+PC9yZWNvcmQ+PC9DaXRlPjxDaXRlPjxBdXRob3I+R3JlZW48L0F1dGhvcj48WWVhcj4y MDEzPC9ZZWFyPjxSZWNOdW0+MTwvUmVjTnVtPjxyZWNvcmQ+PHJlYy1udW1iZXI+MTwvcmVjLW51 bWJlcj48Zm9yZWlnbi1rZXlzPjxrZXkgYXBwPSJFTiIgZGItaWQ9ImR4ZHZhcnR6NDV4cnQ1ZWZ2 ZTJ2dDUybTV6OWV4c3hwcGRhZiI+MTwva2V5PjwvZm9yZWlnbi1rZXlzPjxyZWYtdHlwZSBuYW1l PSJKb3VybmFsIEFydGljbGUiPjE3PC9yZWYtdHlwZT48Y29udHJpYnV0b3JzPjxhdXRob3JzPjxh dXRob3I+R3JlZW4sIFIuIEMuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5CZXJnLCBKLiBTLjwvYXV0aG9yPjxh dXRob3I+R3JvZHksIFcuIFcuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5LYWxpYSwgUy4gUy48L2F1dGhvcj48 YXV0aG9yPktvcmYsIEIuIFIuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5NYXJ0aW4sIEMuIEwuPC9hdXRob3I+ PGF1dGhvcj5NY0d1aXJlLCBBLiBMLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+TnVzc2JhdW0sIFIuIEwuPC9h dXRob3I+PGF1dGhvcj5PJmFwb3M7RGFuaWVsLCBKLiBNLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+T3Jtb25k LCBLLiBFLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+UmVobSwgSC4gTC48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPldhdHNv biwgTS4gUy48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPldpbGxpYW1zLCBNLiBTLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+ Qmllc2Vja2VyLCBMLiBHLjwvYXV0aG9yPjwvYXV0aG9ycz48L2NvbnRyaWJ1dG9ycz48YXV0aC1h ZGRyZXNzPkRpdmlzaW9uIG9mIEdlbmV0aWNzLCBEZXBhcnRtZW50IG9mIE1lZGljaW5lLCBCcmln aGFtIGFuZCBXb21lbiZhcG9zO3MgSG9zcGl0YWwgYW5kIEhhcnZhcmQgTWVkaWNhbCBTY2hvb2ws IEJvc3RvbiwgTWFzc2FjaHVzZXR0cywgVVNBLiByY2dyZWVuQGdlbmV0aWNzLm1lZC5oYXJ2YXJk LmVkdTwvYXV0aC1hZGRyZXNzPjx0aXRsZXM+PHRpdGxlPkFDTUcgcmVjb21tZW5kYXRpb25zIGZv ciByZXBvcnRpbmcgb2YgaW5jaWRlbnRhbCBmaW5kaW5ncyBpbiBjbGluaWNhbCBleG9tZSBhbmQg Z2Vub21lIHNlcXVlbmNpbmc8L3RpdGxlPjxzZWNvbmRhcnktdGl0bGU+R2VuZXQgTWVkPC9zZWNv bmRhcnktdGl0bGU+PGFsdC10aXRsZT5HZW5ldGljcyBpbiBtZWRpY2luZSA6IG9mZmljaWFsIGpv dXJuYWwgb2YgdGhlIEFtZXJpY2FuIENvbGxlZ2Ugb2YgTWVkaWNhbCBHZW5ldGljczwvYWx0LXRp dGxlPjwvdGl0bGVzPjxwZXJpb2RpY2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPkdlbmV0IE1lZDwvZnVsbC10aXRs ZT48YWJici0xPkdlbmV0aWNzIGluIG1lZGljaW5lIDogb2ZmaWNpYWwgam91cm5hbCBvZiB0aGUg QW1lcmljYW4gQ29sbGVnZSBvZiBNZWRpY2FsIEdlbmV0aWNzPC9hYmJyLTE+PC9wZXJpb2RpY2Fs PjxhbHQtcGVyaW9kaWNhbD48ZnVsbC10aXRsZT5HZW5ldCBNZWQ8L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnIt MT5HZW5ldGljcyBpbiBtZWRpY2luZSA6IG9mZmljaWFsIGpvdXJuYWwgb2YgdGhlIEFtZXJpY2Fu IENvbGxlZ2Ugb2YgTWVkaWNhbCBHZW5ldGljczwvYWJici0xPjwvYWx0LXBlcmlvZGljYWw+PHBh Z2VzPjU2NS03NDwvcGFnZXM+PHZvbHVtZT4xNTwvdm9sdW1lPjxudW1iZXI+NzwvbnVtYmVyPjxl ZGl0aW9uPjIwMTMvMDYvMjI8L2VkaXRpb24+PGtleXdvcmRzPjxrZXl3b3JkPkV4b21lPC9rZXl3 b3JkPjxrZXl3b3JkPipHZW5ldGljcywgTWVkaWNhbDwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5HZW5vbWUs IEh1bWFuPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkh1bWFuczwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD4qSW5jaWRl bnRhbCBGaW5kaW5nczwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5QYXRpZW50IFByZWZlcmVuY2U8L2tleXdv cmQ+PGtleXdvcmQ+UGVuZXRyYW5jZTwva2V5d29yZD48L2tleXdvcmRzPjxkYXRlcz48eWVhcj4y MDEzPC95ZWFyPjxwdWItZGF0ZXM+PGRhdGU+SnVsPC9kYXRlPjwvcHViLWRhdGVzPjwvZGF0ZXM+ PGlzYm4+MTUzMC0wMzY2IChFbGVjdHJvbmljKSYjeEQ7MTA5OC0zNjAwIChMaW5raW5nKTwvaXNi bj48YWNjZXNzaW9uLW51bT4yMzc4ODI0OTwvYWNjZXNzaW9uLW51bT48d29yay10eXBlPkd1aWRl bGluZSYjeEQ7UmVzZWFyY2ggU3VwcG9ydCwgTi5JLkguLCBFeHRyYW11cmFsJiN4RDtSZXNlYXJj aCBTdXBwb3J0LCBOLkkuSC4sIEludHJhbXVyYWwmI3hEO1Jlc2VhcmNoIFN1cHBvcnQsIE5vbi1V LlMuIEdvdiZhcG9zO3Q8L3dvcmstdHlwZT48dXJscz48cmVsYXRlZC11cmxzPjx1cmw+aHR0cDov L3d3dy5uY2JpLm5sbS5uaWguZ292L3B1Ym1lZC8yMzc4ODI0OTwvdXJsPjwvcmVsYXRlZC11cmxz PjwvdXJscz48Y3VzdG9tMj4zNzI3Mjc0PC9jdXN0b20yPjxlbGVjdHJvbmljLXJlc291cmNlLW51 bT4xMC4xMDM4L2dpbS4yMDEzLjczPC9lbGVjdHJvbmljLXJlc291cmNlLW51bT48bGFuZ3VhZ2U+ ZW5nPC9sYW5ndWFnZT48L3JlY29yZD48L0NpdGU+PC9FbmROb3RlPgB= ADDIN EN.CITE PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5DYXNzYTwvQXV0aG9yPjxZZWFyPjIwMTI8L1llYXI+PFJl Y051bT41PC9SZWNOdW0+PERpc3BsYXlUZXh0PihDYXNzYSwgU2F2YWdlIGV0IGFsLiAyMDEyOyBE b3JzY2huZXIsIEFtZW5kb2xhIGV0IGFsLiAyMDEzOyBHcmVlbiwgQmVyZyBldCBhbC4gMjAxMyk8 L0Rpc3BsYXlUZXh0PjxyZWNvcmQ+PHJlYy1udW1iZXI+NTwvcmVjLW51bWJlcj48Zm9yZWlnbi1r ZXlzPjxrZXkgYXBwPSJFTiIgZGItaWQ9ImR4ZHZhcnR6NDV4cnQ1ZWZ2ZTJ2dDUybTV6OWV4c3hw cGRhZiI+NTwva2V5PjwvZm9yZWlnbi1rZXlzPjxyZWYtdHlwZSBuYW1lPSJKb3VybmFsIEFydGlj bGUiPjE3PC9yZWYtdHlwZT48Y29udHJpYnV0b3JzPjxhdXRob3JzPjxhdXRob3I+Q2Fzc2EsIEMu IEEuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5TYXZhZ2UsIFMuIEsuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5UYXlsb3Is IFAuIEwuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5HcmVlbiwgUi4gQy48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPk1jR3Vp cmUsIEEuIEwuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5NYW5kbCwgSy4gRC48L2F1dGhvcj48L2F1dGhvcnM+ PC9jb250cmlidXRvcnM+PGF1dGgtYWRkcmVzcz5DaGlsZHJlbiZhcG9zO3MgSG9zcGl0YWwgSW5m b3JtYXRpY3MgUHJvZ3JhbSwgQ2hpbGRyZW4mYXBvcztzIEhvc3BpdGFsIEJvc3RvbiwgQm9zdG9u LCBNYXNzYWNodXNldHRzIDAyMTE1LCBVU0EuIGNhc3NhQGFsdW0ubWl0LmVkdS48L2F1dGgtYWRk cmVzcz48dGl0bGVzPjx0aXRsZT5EaXNjbG9zaW5nIHBhdGhvZ2VuaWMgZ2VuZXRpYyB2YXJpYW50 cyB0byByZXNlYXJjaCBwYXJ0aWNpcGFudHM6IHF1YW50aWZ5aW5nIGFuIGVtZXJnaW5nIGV0aGlj YWwgcmVzcG9uc2liaWxpdHk8L3RpdGxlPjxzZWNvbmRhcnktdGl0bGU+R2Vub21lIFJlczwvc2Vj b25kYXJ5LXRpdGxlPjxhbHQtdGl0bGU+R2Vub21lIHJlc2VhcmNoPC9hbHQtdGl0bGU+PC90aXRs ZXM+PHBlcmlvZGljYWw+PGZ1bGwtdGl0bGU+R2Vub21lIFJlczwvZnVsbC10aXRsZT48YWJici0x Pkdlbm9tZSByZXNlYXJjaDwvYWJici0xPjwvcGVyaW9kaWNhbD48YWx0LXBlcmlvZGljYWw+PGZ1 bGwtdGl0bGU+R2Vub21lIFJlczwvZnVsbC10aXRsZT48YWJici0xPkdlbm9tZSByZXNlYXJjaDwv YWJici0xPjwvYWx0LXBlcmlvZGljYWw+PHBhZ2VzPjQyMS04PC9wYWdlcz48dm9sdW1lPjIyPC92 b2x1bWU+PG51bWJlcj4zPC9udW1iZXI+PGVkaXRpb24+MjAxMS8xMi8wODwvZWRpdGlvbj48a2V5 d29yZHM+PGtleXdvcmQ+RGlzY2xvc3VyZS8qZXRoaWNzL2xlZ2lzbGF0aW9uICZhbXA7IGp1cmlz cHJ1ZGVuY2U8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+RXRoaWNzLCBSZXNlYXJjaDwva2V5d29yZD48a2V5 d29yZD5HZW5ldGljIENvdW5zZWxpbmcvZXRoaWNzL2xlZ2lzbGF0aW9uICZhbXA7IGp1cmlzcHJ1 ZGVuY2U8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+R2VuZXRpYyBQcml2YWN5LypldGhpY3MvbGVnaXNsYXRp b24gJmFtcDsganVyaXNwcnVkZW5jZTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5HZW5ldGljIFJlc2VhcmNo L2V0aGljcy9sZWdpc2xhdGlvbiAmYW1wOyBqdXJpc3BydWRlbmNlPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3Jk PkdlbmV0aWMgVmFyaWF0aW9uPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkdlbm9tZS1XaWRlIEFzc29jaWF0 aW9uIFN0dWR5PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkh1bWFuczwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5Vbml0 ZWQgU3RhdGVzPC9rZXl3b3JkPjwva2V5d29yZHM+PGRhdGVzPjx5ZWFyPjIwMTI8L3llYXI+PHB1 Yi1kYXRlcz48ZGF0ZT5NYXI8L2RhdGU+PC9wdWItZGF0ZXM+PC9kYXRlcz48aXNibj4xNTQ5LTU0 NjkgKEVsZWN0cm9uaWMpJiN4RDsxMDg4LTkwNTEgKExpbmtpbmcpPC9pc2JuPjxhY2Nlc3Npb24t bnVtPjIyMTQ3MzY3PC9hY2Nlc3Npb24tbnVtPjx3b3JrLXR5cGU+UmVzZWFyY2ggU3VwcG9ydCwg Ti5JLkguLCBFeHRyYW11cmFsJiN4RDtSZXNlYXJjaCBTdXBwb3J0LCBOb24tVS5TLiBHb3YmYXBv czt0PC93b3JrLXR5cGU+PHVybHM+PHJlbGF0ZWQtdXJscz48dXJsPmh0dHA6Ly93d3cubmNiaS5u bG0ubmloLmdvdi9wdWJtZWQvMjIxNDczNjc8L3VybD48L3JlbGF0ZWQtdXJscz48L3VybHM+PGN1 c3RvbTI+MzI5MDc3NzwvY3VzdG9tMj48ZWxlY3Ryb25pYy1yZXNvdXJjZS1udW0+MTAuMTEwMS9n ci4xMjc4NDUuMTExPC9lbGVjdHJvbmljLXJlc291cmNlLW51bT48bGFuZ3VhZ2U+ZW5nPC9sYW5n dWFnZT48L3JlY29yZD48L0NpdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5Eb3JzY2huZXI8L0F1dGhvcj48WWVh cj4yMDEzPC9ZZWFyPjxSZWNOdW0+MjwvUmVjTnVtPjxyZWNvcmQ+PHJlYy1udW1iZXI+MjwvcmVj LW51bWJlcj48Zm9yZWlnbi1rZXlzPjxrZXkgYXBwPSJFTiIgZGItaWQ9ImR4ZHZhcnR6NDV4cnQ1 ZWZ2ZTJ2dDUybTV6OWV4c3hwcGRhZiI+Mjwva2V5PjwvZm9yZWlnbi1rZXlzPjxyZWYtdHlwZSBu YW1lPSJKb3VybmFsIEFydGljbGUiPjE3PC9yZWYtdHlwZT48Y29udHJpYnV0b3JzPjxhdXRob3Jz PjxhdXRob3I+RG9yc2NobmVyLCBNLiBPLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+QW1lbmRvbGEsIEwuIE0u PC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5UdXJuZXIsIEUuIEguPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5Sb2JlcnRzb24s IFAuIEQuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5TaGlydHMsIEIuIEguPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5HYWxs ZWdvLCBDLiBKLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+QmVubmV0dCwgUi4gTC48L2F1dGhvcj48YXV0aG9y PkpvbmVzLCBLLiBMLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+VG9raXRhLCBNLiBKLjwvYXV0aG9yPjxhdXRo b3I+QmVubmV0dCwgSi4gVC48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPktpbSwgSi4gSC48L2F1dGhvcj48YXV0 aG9yPlJvc2VudGhhbCwgRS4gQS48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPktpbSwgRC4gUy48L2F1dGhvcj48 YXV0aG9yPlRhYm9yLCBILiBLLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+QmFtc2hhZCwgTS4gSi48L2F1dGhv cj48YXV0aG9yPk1vdHVsc2t5LCBBLiBHLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+U2NvdHQsIEMuIFIuPC9h dXRob3I+PGF1dGhvcj5Qcml0Y2hhcmQsIEMuIEMuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5XYWxzaCwgVC48 L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkJ1cmtlLCBXLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+UmFza2luZCwgVy4gSC48 L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkJ5ZXJzLCBQLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+SGlzYW1hLCBGLiBNLjwv YXV0aG9yPjxhdXRob3I+Tmlja2Vyc29uLCBELiBBLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+SmFydmlrLCBH LiBQLjwvYXV0aG9yPjwvYXV0aG9ycz48L2NvbnRyaWJ1dG9ycz48YXV0aC1hZGRyZXNzPkRlcGFy dG1lbnQgb2YgR2Vub21lIFNjaWVuY2VzLCBVbml2ZXJzaXR5IG9mIFdhc2hpbmd0b24sIFNlYXR0 bGUsIFdBIDk4MTk1LCBVU0E7IERlcGFydG1lbnQgb2YgUHN5Y2hpYXRyeSBhbmQgQmVoYXZpb3Jh bCBTY2llbmNlcywgVW5pdmVyc2l0eSBvZiBXYXNoaW5ndG9uLCBTZWF0dGxlLCBXQSA5ODE5NSwg VVNBOyBEZXBhcnRtZW50IG9mIExhYm9yYXRvcnkgTWVkaWNpbmUsIFVuaXZlcnNpdHkgb2YgV2Fz aGluZ3RvbiwgU2VhdHRsZSwgV0EgOTgxOTUsIFVTQS48L2F1dGgtYWRkcmVzcz48dGl0bGVzPjx0 aXRsZT5BY3Rpb25hYmxlLCBwYXRob2dlbmljIGluY2lkZW50YWwgZmluZGluZ3MgaW4gMSwwMDAg cGFydGljaXBhbnRzJmFwb3M7IGV4b21lczwvdGl0bGU+PHNlY29uZGFyeS10aXRsZT5BbSBKIEh1 bSBHZW5ldDwvc2Vjb25kYXJ5LXRpdGxlPjxhbHQtdGl0bGU+QW1lcmljYW4gam91cm5hbCBvZiBo dW1hbiBnZW5ldGljczwvYWx0LXRpdGxlPjwvdGl0bGVzPjxwZXJpb2RpY2FsPjxmdWxsLXRpdGxl PkFtIEogSHVtIEdlbmV0PC9mdWxsLXRpdGxlPjxhYmJyLTE+QW1lcmljYW4gam91cm5hbCBvZiBo dW1hbiBnZW5ldGljczwvYWJici0xPjwvcGVyaW9kaWNhbD48YWx0LXBlcmlvZGljYWw+PGZ1bGwt dGl0bGU+QW0gSiBIdW0gR2VuZXQ8L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5BbWVyaWNhbiBqb3VybmFs IG9mIGh1bWFuIGdlbmV0aWNzPC9hYmJyLTE+PC9hbHQtcGVyaW9kaWNhbD48cGFnZXM+NjMxLTQw PC9wYWdlcz48dm9sdW1lPjkzPC92b2x1bWU+PG51bWJlcj40PC9udW1iZXI+PGVkaXRpb24+MjAx My8wOS8yNDwvZWRpdGlvbj48a2V5d29yZHM+PGtleXdvcmQ+RGF0YWJhc2VzLCBHZW5ldGljPC9r ZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkRpc2Vhc2UvKmdlbmV0aWNzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPipFeG9t ZTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5HZW5lIEZyZXF1ZW5jeTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD4qR2Vu ZXRpYyBQcmVkaXNwb3NpdGlvbiB0byBEaXNlYXNlPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkh1bWFuczwv a2V5d29yZD48a2V5d29yZD4qSW5jaWRlbnRhbCBGaW5kaW5nczwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5Q ZW5ldHJhbmNlPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPipQb2x5bW9ycGhpc20sIFNpbmdsZSBOdWNsZW90 aWRlPC9rZXl3b3JkPjwva2V5d29yZHM+PGRhdGVzPjx5ZWFyPjIwMTM8L3llYXI+PHB1Yi1kYXRl cz48ZGF0ZT5PY3QgMzwvZGF0ZT48L3B1Yi1kYXRlcz48L2RhdGVzPjxpc2JuPjE1MzctNjYwNSAo RWxlY3Ryb25pYykmI3hEOzAwMDItOTI5NyAoTGlua2luZyk8L2lzYm4+PGFjY2Vzc2lvbi1udW0+ MjQwNTUxMTM8L2FjY2Vzc2lvbi1udW0+PHdvcmstdHlwZT5SZXNlYXJjaCBTdXBwb3J0LCBOLkku SC4sIEV4dHJhbXVyYWwmI3hEO1Jlc2VhcmNoIFN1cHBvcnQsIE5vbi1VLlMuIEdvdiZhcG9zO3Q8 L3dvcmstdHlwZT48dXJscz48cmVsYXRlZC11cmxzPjx1cmw+aHR0cDovL3d3dy5uY2JpLm5sbS5u aWguZ292L3B1Ym1lZC8yNDA1NTExMzwvdXJsPjwvcmVsYXRlZC11cmxzPjwvdXJscz48Y3VzdG9t Mj4zNzkxMjYxPC9jdXN0b20yPjxlbGVjdHJvbmljLXJlc291cmNlLW51bT4xMC4xMDE2L2ouYWpo Zy4yMDEzLjA4LjAwNjwvZWxlY3Ryb25pYy1yZXNvdXJjZS1udW0+PGxhbmd1YWdlPmVuZzwvbGFu Z3VhZ2U+PC9yZWNvcmQ+PC9DaXRlPjxDaXRlPjxBdXRob3I+R3JlZW48L0F1dGhvcj48WWVhcj4y MDEzPC9ZZWFyPjxSZWNOdW0+MTwvUmVjTnVtPjxyZWNvcmQ+PHJlYy1udW1iZXI+MTwvcmVjLW51 bWJlcj48Zm9yZWlnbi1rZXlzPjxrZXkgYXBwPSJFTiIgZGItaWQ9ImR4ZHZhcnR6NDV4cnQ1ZWZ2 ZTJ2dDUybTV6OWV4c3hwcGRhZiI+MTwva2V5PjwvZm9yZWlnbi1rZXlzPjxyZWYtdHlwZSBuYW1l PSJKb3VybmFsIEFydGljbGUiPjE3PC9yZWYtdHlwZT48Y29udHJpYnV0b3JzPjxhdXRob3JzPjxh dXRob3I+R3JlZW4sIFIuIEMuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5CZXJnLCBKLiBTLjwvYXV0aG9yPjxh dXRob3I+R3JvZHksIFcuIFcuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5LYWxpYSwgUy4gUy48L2F1dGhvcj48 YXV0aG9yPktvcmYsIEIuIFIuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5NYXJ0aW4sIEMuIEwuPC9hdXRob3I+ PGF1dGhvcj5NY0d1aXJlLCBBLiBMLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+TnVzc2JhdW0sIFIuIEwuPC9h dXRob3I+PGF1dGhvcj5PJmFwb3M7RGFuaWVsLCBKLiBNLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+T3Jtb25k LCBLLiBFLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+UmVobSwgSC4gTC48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPldhdHNv biwgTS4gUy48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPldpbGxpYW1zLCBNLiBTLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+ Qmllc2Vja2VyLCBMLiBHLjwvYXV0aG9yPjwvYXV0aG9ycz48L2NvbnRyaWJ1dG9ycz48YXV0aC1h ZGRyZXNzPkRpdmlzaW9uIG9mIEdlbmV0aWNzLCBEZXBhcnRtZW50IG9mIE1lZGljaW5lLCBCcmln aGFtIGFuZCBXb21lbiZhcG9zO3MgSG9zcGl0YWwgYW5kIEhhcnZhcmQgTWVkaWNhbCBTY2hvb2ws IEJvc3RvbiwgTWFzc2FjaHVzZXR0cywgVVNBLiByY2dyZWVuQGdlbmV0aWNzLm1lZC5oYXJ2YXJk LmVkdTwvYXV0aC1hZGRyZXNzPjx0aXRsZXM+PHRpdGxlPkFDTUcgcmVjb21tZW5kYXRpb25zIGZv ciByZXBvcnRpbmcgb2YgaW5jaWRlbnRhbCBmaW5kaW5ncyBpbiBjbGluaWNhbCBleG9tZSBhbmQg Z2Vub21lIHNlcXVlbmNpbmc8L3RpdGxlPjxzZWNvbmRhcnktdGl0bGU+R2VuZXQgTWVkPC9zZWNv bmRhcnktdGl0bGU+PGFsdC10aXRsZT5HZW5ldGljcyBpbiBtZWRpY2luZSA6IG9mZmljaWFsIGpv dXJuYWwgb2YgdGhlIEFtZXJpY2FuIENvbGxlZ2Ugb2YgTWVkaWNhbCBHZW5ldGljczwvYWx0LXRp dGxlPjwvdGl0bGVzPjxwZXJpb2RpY2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPkdlbmV0IE1lZDwvZnVsbC10aXRs ZT48YWJici0xPkdlbmV0aWNzIGluIG1lZGljaW5lIDogb2ZmaWNpYWwgam91cm5hbCBvZiB0aGUg QW1lcmljYW4gQ29sbGVnZSBvZiBNZWRpY2FsIEdlbmV0aWNzPC9hYmJyLTE+PC9wZXJpb2RpY2Fs PjxhbHQtcGVyaW9kaWNhbD48ZnVsbC10aXRsZT5HZW5ldCBNZWQ8L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnIt MT5HZW5ldGljcyBpbiBtZWRpY2luZSA6IG9mZmljaWFsIGpvdXJuYWwgb2YgdGhlIEFtZXJpY2Fu IENvbGxlZ2Ugb2YgTWVkaWNhbCBHZW5ldGljczwvYWJici0xPjwvYWx0LXBlcmlvZGljYWw+PHBh Z2VzPjU2NS03NDwvcGFnZXM+PHZvbHVtZT4xNTwvdm9sdW1lPjxudW1iZXI+NzwvbnVtYmVyPjxl ZGl0aW9uPjIwMTMvMDYvMjI8L2VkaXRpb24+PGtleXdvcmRzPjxrZXl3b3JkPkV4b21lPC9rZXl3 b3JkPjxrZXl3b3JkPipHZW5ldGljcywgTWVkaWNhbDwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5HZW5vbWUs IEh1bWFuPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkh1bWFuczwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD4qSW5jaWRl bnRhbCBGaW5kaW5nczwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5QYXRpZW50IFByZWZlcmVuY2U8L2tleXdv cmQ+PGtleXdvcmQ+UGVuZXRyYW5jZTwva2V5d29yZD48L2tleXdvcmRzPjxkYXRlcz48eWVhcj4y MDEzPC95ZWFyPjxwdWItZGF0ZXM+PGRhdGU+SnVsPC9kYXRlPjwvcHViLWRhdGVzPjwvZGF0ZXM+ PGlzYm4+MTUzMC0wMzY2IChFbGVjdHJvbmljKSYjeEQ7MTA5OC0zNjAwIChMaW5raW5nKTwvaXNi bj48YWNjZXNzaW9uLW51bT4yMzc4ODI0OTwvYWNjZXNzaW9uLW51bT48d29yay10eXBlPkd1aWRl bGluZSYjeEQ7UmVzZWFyY2ggU3VwcG9ydCwgTi5JLkguLCBFeHRyYW11cmFsJiN4RDtSZXNlYXJj aCBTdXBwb3J0LCBOLkkuSC4sIEludHJhbXVyYWwmI3hEO1Jlc2VhcmNoIFN1cHBvcnQsIE5vbi1V LlMuIEdvdiZhcG9zO3Q8L3dvcmstdHlwZT48dXJscz48cmVsYXRlZC11cmxzPjx1cmw+aHR0cDov L3d3dy5uY2JpLm5sbS5uaWguZ292L3B1Ym1lZC8yMzc4ODI0OTwvdXJsPjwvcmVsYXRlZC11cmxz PjwvdXJscz48Y3VzdG9tMj4zNzI3Mjc0PC9jdXN0b20yPjxlbGVjdHJvbmljLXJlc291cmNlLW51 bT4xMC4xMDM4L2dpbS4yMDEzLjczPC9lbGVjdHJvbmljLXJlc291cmNlLW51bT48bGFuZ3VhZ2U+ ZW5nPC9sYW5ndWFnZT48L3JlY29yZD48L0NpdGU+PC9FbmROb3RlPgB= ADDIN EN.CITE.DATA ( Cassa, Savage et al. 2012 ; Dorschner, Amendola et al. 2013 ; Green, Berg et al. 2013 ) . Projekti vältel kodeeritakse eeldatavalt tagasi ligikaudu 500-1500 isiku andmed. A lgjärgus on valim oluliselt väiksem ; alustame umbes 50 isiku andmete tagasikodeerimisega . Kaskaadskriiningus osalevad isikud kodeeritakse uuringu käigus sarnaselt indeksjuhtudest geenidoonoritele, nii et andmeanalüüs toimub anonüümsete andmetega. 6. UURIMISTÖÖ T EOSTAMISE AEG Algus: 27. detsember 201 6 Lõpp: 31. detsember 20 2 5 7. UURITAVATE JA NENDE VÄRBAMISVIISI TÄPNE KIRJELDUS Tartu Ülikooli Eesti Geenivaramus on koostöös Broad’i Instituudiga USA’s ( Broad Institute of MIT and Harvard, MA, USA ) käesoleval ajal täies ulatuses järjestatud ligikaudu 2300 geenidoonori genoomid. Ülegenoomsete geenikiipidega on käesolevaks ajaks uuritud umbes 15 000 geenidoonorit. Samuti on geenivaramus järjestatud ja analüüsimisel ligikaudu 2500 geenidoonori eksoomi järjestused. Lähiajal on plaanis laiendada nii sekveneerimise kui geenikiipidega uuritud valimite suurust. Et lähiaastatel saavad tõenäoliselt ülegenoomselt uuritud kõik geenidoonorid, on nad ühtlasi käesoleva uuringu valimiks. 7.1. Ühenduse võtmine geenidoonoritega Meditsiinilist tagasisidet vajavate ehk nn s ekkumistõhusate mutatsioonide / geenivariantide ga isikud tuvastatakse EGV-ga liitunud geenidoonori te hulgast . Geenidoonoritega rekontakteerutakse kirja või e-posti teel (Lisa 1 ) ning pakutakse võimalust saada taga si sidet . Kirja ja e-posti aadressina kasutame geenidoonorite poolt varasemalt antud kontaktaadresse; võimalusel
[email protected] aadressi. Geenivaramuga liitumisel on kõik geenidoonorid allkirjastanud geenidoonoriks saamise nõusoleku vormi, millega geenidoonorid on andnud nõusoleku oma andmete täiendamiseks. Geenidoonorite kontaktandmed saadakse depseudonüüm imise käigus. Inimgeeniuuringute seaduse (I GUS) §24 lõige (2) punkt 4 kohaselt on depseudonüümimine lubatud vastutava töötleja ettepanekul ja eetikakomitee nõusolekul geenidoonori tuvastamiseks, temaga ühenduse võtmiseks ning tema kirjalikul nõusolekul terviseseisundi kirjelduse uuendamiseks, täiendamiseks või kontrollimiseks. N imelise kirjaga posti teel kutse saatmisel märgistatakse k iri tähisega „Isiklik“. Postiseaduse § 33 lõige (1) kohaselt on postisaladus postisaadetise sisu ja konkreetse isiku postikäivet puudutav informatsioon ning sama seaduse lõige (2) sätestab, et postiteenuse osutaja, tema töötaja ja postiteenuse osutajat juhtima õigustatud isik peavad hoidma postisaladust nii teenuse osutamise ajal kui ka pärast seda. Saadetis sisaldab kirja uuringus osalejale (Lisa 1 ). 30 päeva jooksul m ittevastanutele on kavas saata meeldetuletavad kirjad, mille sisu on analoogne esimese kirja omaga. Kutseid ei saadeta geenidoonoritele, kes on keelanud oma andmete täiendamise. Kui kirjale ei ole ühe nädala jooksul vastust tulnud, siis saadetakse samale aadressile korduv kutse uuringusse. Kui ka korduvale kirjale ei ole ühe nädala jooksul vastust tulnud, siis püütakse geenidoonoriga kontakteeruda telefoni teel. Kui telefonitsi ei õnnestu ühendust saada, geenidoonor keeldub vastuvõtust või puudub kirjalik tagasiside doonorilt, siis edasisi kutseid ei saadeta. Geenidoonorid võtavad EGV-ga ühendust telefoni, SMS-i või e-posti teel, mille järel lepitakse kokku vastuvõtuaeg. Vastuvõtu käigus selgitatakse geenidoonorile uuringuga seotud asjaolusid EGV töötaja poolt, kes omab geneetilise nõustamise kompetentsi. Seejärel tutvub ja soovi korral allkirjastab geenidoonor uuritava informeerimise lehe ja teadliku nõusoleku vormi (Lisa 2 ). Andmekogumise protseduur viiakse läbi juhindudes EGV andmekogumise protseduurijuhenditest ja kehtivast heast kliinilisest tavast . 7.2. Ühenduse võtmine geenidoonorite lähisugulastega Kaskaadskriiningusse kutsutakse lähisugulased indeksjuhust geenidoonori poolt, milleks antakse talle uurijate poolt koos kirjaliku tagasisidega vastavad juhised. Indeksjuhud edastavad lähisugulastele üldise info perekonnas leitud terviseriski kohta ning kutse uuringusse (Lisa 5). Pärast kirja saamist võtavad kaskaadskriiningusse kutsutud ühendust EGV-ga kas telefoni, SMS-i või e-posti teel, mille järel lepitakse kokku vastuvõtuaeg. Kaskaaduuringuga liituv isik avaldab uuringusse registreerumisel, kelle käest ta on uuringukutse saanud. Esimese vastuvõtu käigus selgitatakse kaskaadskriiningus osalejale geneetilise nõustamise kogemusega EGV töötaja poolt uuringuga seotud asjaolusid. Seejärel tutvub ta kaskaadskriiningu uuritava informeerimise lehe ja teadliku nõusoleku vormi dega (Lisa 6) ning soovi korral allkirjastab nõusoleku . Andmekogumise protseduur viiakse läbi juhindudes EGV andmekogumise protseduurijuhenditest ja kehtivast heast kliinilisest tavast. Kaskaaduuringus osalemine ei eelda geenidoonoriks olemist või geenidoonoriks hakkamist. 8. UURIMISMETOODIKA TÄPNE KIRJELDUS Sekkusmistõhusate mutatsioonide/geenivariantide otsingut ja nendega seotud tagasiside andmist alustame geenidoonoritest, kelle kohta on olemas ülegenoomse sekveneerimise, kogu eksoomi sekveneerimise või ülegenoomse geenikiibi andmed. Ülegenoomsel sekveneerimisel on iga positsioon genoomis keskmiselt 30 -kordselt loetud. PCR-vaba meetod tagab analüüsi usaldusväärsuse ja genoomi ühtlase katvuse. Otsingu laiendamiseks ülegenoomse geenikiibiga uuritud isikutele rakendatakse haplotüübipõhist lähenemist. Meetod põhineb haigusseoselis(t)e mutatsiooni(de)ga haplotüüpide identifitseerimisel, mis defineeritakse sagedaste markerite põhjal indeksisikute täisgenoomide sekveneerimisandmetest, kasutades PLINK ja ChromoPainter tarkvara. Leitud kandidaatisikutel valideeritakse mutatsioonid EGV hoidlas säilitataval DNA-l otsese DNA analüüsi meetodiga (nt Sangeri sekveneerimine, MiSeq amplikonide sekveneerimine, qPCR vm, mis tagab tulemuste kõrge usaldusväärsuse ja kvaliteedi. Tagasiside esmaseks prioriteediks oleme valinud ACMG juhistes ära toodud 5 9 geenis (Lisa 3 ) leitud patogeensed ja eeldatavalt patogeensed geenivariandid. Muude ekspertkomis j onide poolt täiendavate sekkumistõhusate geenide ja geenivariantide nimekirjade koostamisel võime aluseks võtta vastavaid soovitusi. Geenivariantide patogeensuse hindamisel kasutame kompleksset lähenemist, mis hõlmab variantide ennustatava toime hindamist (splaiss ingukohtade muutus, enneaegse stoppkoodoni teke, valgu lugemisraami nihe jm), erinevate genotüübi-fenotüübi andmebaaside analüüsi (ClinVar, HGMD, LOVD) jt, geenivariantide sageduse analüüsi (nt ExAC , gnom AD) variantide sagedus E esti rahvastikus ning aminohappe muutust põhjustavate geenivariantide korral in silico ennustusprogrammidega analüüsi. Patogeensuse täiendavaks hindamiseks võime kasutada segregatsioonianalüüsi uuringus osalevatel lähisugulastel. Patogeense või eeldatavalt patogeense geenivariandi esinemise kinnitamiseks uuritaval kasutame: geenivariandi korduvat tuvastamist uuritavalt tagasikutse käigus võetud vereproovist sobiva DNA analüüsi meetodiga (nt. Sangeri sekveneerimine, MiSeq amplikonide sekveneerimine või qPCR ). uuritava isiku kinnitamist tagasikutse käigus võetud vereproovist, kui geenivariandi otsene tuvastamine alternatiivse meetodiga on põhjendamatult kallis. Validatsiooni läbinud indeksjuhtudest geenidoonoritele, kellel eelnevate uuringute alusel esineb tagasisidet vajav geenivariant: teostatakse depseudonüümimine ; kirja või e- posti teel teavitatakse soovist neid täiendavalt uurida . E simese v isiidi raames tutvustatakse uuringut ja võimalust personaalse tagasiside saamiseks (vastab traditsioonilisele testieelsele nõustamisele) . Visiidil osaleb meditsiinigeneetik, geeninõustaja või genoomiandmete analüüsile spetsialiseerunud arsti haridusega spetsialist. P o tentsiaalsete leidude iseloomu enne kinnitumist ei avalikustata . Uuritavaid teavitatakse, et visiidi lõpus soovitakse vereproovi ning osadelt uuritavatelt ka süljeproovi (kuni 10ml) täiendavateks analüüsideks . Visiidi käigus t äiendatakse EGV tüüpküsimustiku relevantsete osade baasil terviseinfo andmestikku, koostatakse sugupuu, hinnatakse fenotüüpi ehk objektiivset staatust, võetakse vereproov ( osadelt uuritavatelt ka süljeproov) biokeemilisteks, metaboolseteks ja DNA/RNA uuringuteks. Biokeemilised, metaboolsed ja RNA uuringud on mõeldud vahefenotüüpide täpsemaks kirjeldamiseks (nt haigestumise eelselt ja sellega kaasnevalt esinevad mingid biokeemilised, ainevahetuslikud või RNA-de taseme muutused) . Süljeproovi hoitakse geenivaramus kuni RNA eraldamise lõpule viimiseni, misjärel proov hävitatakse järgides bioloogilistele materjalidele kehtivaid ohu tus nõudeid. V ereproovist eraldatud DNA-st kinnitatakse geenivariandi esinemine või tuvastatakse geneetiliste markerite alusel isiku samasus. Ühtlasi on võimalik haigusseoselise geenivariandi avaldumist moduleerivate geenivariantide täpsustamine . H aigusseoselise geenivariandi ja/või isiku uuringu järgselt valmistatakse ette raport ; U uritavale pakutakse korduvat visiiti tagasiside andmiseks. K orduval visiidil teostatakse geneetiline nõustamine, antakse täpsustunud geneetilise ja laboratoorse info alusel vajadusel soovitused hilisemaks kliiniliseks käsitluseks ja lähisugulaste kaasamiseks kaskaadskriiningusse. Enne uuritavatele vastava haigusega seotud geenivarian t i de osas tagasiside andmist lepime kokku vastava eriala er iarstiga ( meditsiinigeneetik, onkoloog, kardioloog jt) vastava leiuga isiku te konsulteerim isvalmiduse osas . Vajadusel on neil võimalus paluda saatekirja oma perearstilt või muult raviarstilt. Lähisugulaste kaskaadskriining ja nõustamine viiakse esmavalikuna läbi TÜ Eesti Geenivaramus nõustamiskogemusega spetsialisti (meditsiinigeneetik, geeninõustaja) poolt. Kui kohapeal ne nõustamisjõudlus osutub ebapiisavaks , siis on a lternatiiviks lähisugulaste le kaskaadskriiningu soovitamine meditsiinigeneetiku poolt meditsiinisüsteemis . Soovi korral võivad geenidoonorist indeksjuhu lähisugulased otse pöörduda meditsiinigeneetiku konsultatsioonile. Kaskaadskriiningu läbiviimine TÜ Eesti Geenivaramus otsustatakse prognoositava uuritavate hulga alusel eraldi iga haigusrühma puhul (nt päriliku vähi eelsoodumus, eelsoodumus südame rütmihäireteks jne). Uuritavatel võidakse teostatakse tervishoiusüsteemis ja eriarstide osalusel diagnostilisi pilt- või muid instrumentaalseid uuringuid vastavalt meditsiinilistele näidustustele ja käsitlus juhenditele. Selliste uuringute vajaduse ja meditsiinilise näidustatuse otsustab eriarst. Hilisematel etappidel kogutakse andmeid tagasiside psühhosotsiaalsete mõjude osas , uuritavate soostumus e kohta osalemiseks jälgimis- ja ennetusmeetmetes, nende käsitluse kohta meditsiinisüsteemis ning infot haiguste a valdumis e kohta . Kaskaadskriiningus osalevate lähisugulaste uurimine on planeeritud sarnaselt geenidoonoritest indeksjuhtude käsitlusega. Esimese visiidi raames tutvustatakse uuringut ja võimalust personaalse tagasiside saamiseks perekonnas tuvastatud geneetilise leiu alusel. Visiidil osaleb meditsiinigeneetik, geeninõustaja või genoomiandmete analüüsile spetsialiseerunud arsti haridusega spetsialist. Lühivormis selgitatakse perekonnas esineva probleemi olemust. Uuritavaid teavitatakse, et visiidi lõpus soovitakse vereproovi analüüsideks. Visiidi käigus kogutakse relevantse terviseinfo andmestik, täiendatakse sugupuu andmeid ning hinnatakse fenotüüpi terviseandmestiku ja objektiivse staatuse alusel. Võetakse veenivere proov DNA analüüsiks ja võimalikeks biokeemilisteks, metaboolseteks ja RNA uuringuteks. Biokeemilised, metaboolsed ja RNA uuringud on mõeldud vajadusel vahefenotüüpide täpsemaks kirjeldamiseks . Teisele kohtumisele kutsutakse vaid need kaskaadskriiningus osalevad isikud, kellel DNA analüüsil tuvastatakse sama perekonna indeksjuhul leitud patogeense või tõenäoliselt patogeense geenivariandi esinemine. Kui uuritavat haigusseoselist geenivarianti kaskaadskriiningu isikul ei esine, edastatakse kirjalik kokkuvõte posti teel ning vajadusel selgitatakse telefoni teel tulemuste sisu . Perekondliku patogeense või potentsiaalselt patogeense geenivariandi tuvastamisel kutsutakse indeksjuhu lähisugulased korduvale visiidile. Visiidil t eostatakse geneetiline nõusta mine ja antakse käsitlusjuhiste põhised jälgimis- või muud soovitused ning suunatakse uuritav eelkokkuleppe alusel vastava eriarsti (nt onkoloog, kardioloog) vastuvõtule, kes koostab täpsema jälgimisplaani. Vajadusel on neil võimalus paluda saatekirja oma perearstilt või muult raviarstilt. Eraldi käsitlust vajavad harvad teadmata tähendusega aga potentsiaalselt patogeensed geenivariandid (VUS, variants of unknown significance ). Siia kuuluvad nt harvad, biokeemilis elt olul ised aminohappe asendused valkude olulistes domeenides jms , mille kohta in silico ennustusprogrammid pakuvad patogeensust, aga andmebaasides puudub vastav fenotüübiinfo. Sel juhul on ainsaks kättesaadavaks patogeensuse kinnitamise võimaluseks segregatsiooniuuring perekonnas , sealhulgas fenotüübi (nt biokeemiliste näitajate muutused, metaboolsed nihked, RNA taseme muutused) täpsustamine , mis eeldab lähisugulaste kaasamist. Ka sellisel juhul saab lähisugulaste poole pöörduda vaid indeksjuht (geenidoonor). VUS töölõiguga on põhjust tegeleda eeskätt siis, kui isikul või tema pereliikmel on eelneva info põhjal vastava geenidefektiga sobiv haigusprofiil . Alla 18-aastaseid isikuid uuringusse ei kaasata , aga nende vanemate geneetilise leiu põhjal võidakse edastada soovitus laste uurimiseks plaanilises korras vastava eriarsti poolt . Kõik uuritavad saavad pärast uuringu lõppu kirjaliku kokkuvõtte neil teostatud uuringu te tulemustest , kui nad on vastava märkega nõusolekuvormil (Lisa 2 , Lisa 6 ) selleks soovi avaldanud . Geneetilise informatsiooni mõju hindamine Arusaamine, milline on inimeste reaktsioon neile antud geneetilise informatsiooni osas , on oluline geneetiliste teadusavastuste rakendamisel rahvatervise teenistusse. Kavandatud uuringu üheks eesmärgiks on välja selgitada uuritavatele antud tagasiside psüh h osotsiaalseid mõju sid . Teiseks soovime jälgida, kas ja kuidas mõjutab geneetilise info edastamine isikute tervisekäitumist ja käsitlust meditsiinisüsteemis. Uuringu tulemuste baasil on eeldatavalt võimalik selgitada geneetilise informatsiooni kasuta tavust meditsiinis , täpsustada vastava infoga seotud kitsaskohti , parandada ravisoostumust ja pöörata enam tähelepanu haigusennetus ele . Uuringu läbiviimiseks kasutatakse küsimustikk e (Lisa 4 ) . Üks küsimustik täidetakse paberkandjal teise visiidi lõpus , vahetult pärast geneetilise tagasiside saamist. Selle eesmärk on uurida esmast reaktsiooni saadud informatsiooni suhtes . Küsimustiku täitmine ei võta eeldatavalt kauem kui 10- 20 min . Hiljem plaanime uuri da meie poolt saadud informatsiooni pikaajalis i mõju sid (küsimustik u näidis Lisas 4) . Küsimust e valikul on arvestat ud eelnevalt läbiviidud an aloogiliste uuringute kogemusi PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5HcmF5PC9BdXRob3I+PFllYXI+MjAxNDwvWWVhcj48UmVj TnVtPjc8L1JlY051bT48RGlzcGxheVRleHQ+KEthc3BhcmlhbiwgV2FrZWZpZWxkIGV0IGFsLiAy MDA3OyBHcmF5LCBNYXJ0aW5zIGV0IGFsLiAyMDE0KTwvRGlzcGxheVRleHQ+PHJlY29yZD48cmVj LW51bWJlcj43PC9yZWMtbnVtYmVyPjxmb3JlaWduLWtleXM+PGtleSBhcHA9IkVOIiBkYi1pZD0i ZHhkdmFydHo0NXhydDVlZnZlMnZ0NTJtNXo5ZXhzeHBwZGFmIj43PC9rZXk+PC9mb3JlaWduLWtl eXM+PHJlZi10eXBlIG5hbWU9IkpvdXJuYWwgQXJ0aWNsZSI+MTc8L3JlZi10eXBlPjxjb250cmli dXRvcnM+PGF1dGhvcnM+PGF1dGhvcj5HcmF5LCBTLiBXLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+TWFydGlu cywgWS48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkZldWVybWFuLCBMLiBaLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+QmVy bmhhcmR0LCBCLiBBLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+Qmllc2Vja2VyLCBCLiBCLjwvYXV0aG9yPjxh dXRob3I+Q2hyaXN0ZW5zZW4sIEsuIEQuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5Kb2ZmZSwgUy48L2F1dGhv cj48YXV0aG9yPlJpbmksIEMuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5WZWVuc3RyYSwgRC48L2F1dGhvcj48 YXV0aG9yPk1jR3VpcmUsIEEuIEwuPC9hdXRob3I+PC9hdXRob3JzPjwvY29udHJpYnV0b3JzPjxh dXRoLWFkZHJlc3M+MV0gRGVwYXJ0bWVudCBvZiBNZWRpY2FsIE9uY29sb2d5LCBEYW5hLUZhcmJl ciBDYW5jZXIgSW5zdGl0dXRlLCBCb3N0b24sIE1hc3NhY2h1c2V0dHMsIFVTQSBbMl0gSGFydmFy ZCBNZWRpY2FsIFNjaG9vbCwgQm9zdG9uLCBNYXNzYWNodXNldHRzLCBVU0EgWzNdIERlcGFydG1l bnQgb2YgTWVkaWNpbmUsIEJyaWdoYW0gJmFtcDsgV29tZW4mYXBvcztzIEhvc3BpdGFsLCBCb3N0 b24sIE1hc3NhY2h1c2V0dHMsIFVTQS4mI3hEO0RlcGFydG1lbnQgb2YgTWVkaWNhbCBPbmNvbG9n eSwgRGFuYS1GYXJiZXIgQ2FuY2VyIEluc3RpdHV0ZSwgQm9zdG9uLCBNYXNzYWNodXNldHRzLCBV U0EuJiN4RDtDZW50ZXIgZm9yIE1lZGljYWwgRXRoaWNzIGFuZCBIZWFsdGggUG9saWN5LCBCYXls b3IgQ29sbGVnZSBvZiBNZWRpY2luZSwgSG91c3RvbiwgVGV4YXMsIFVTQS4mI3hEOzFdIERlcGFy dG1lbnQgb2YgTWVkaWNpbmUsIFBlcmVsbWFuIFNjaG9vbCBvZiBNZWRpY2luZSwgVW5pdmVyc2l0 eSBvZiBQZW5uc3lsdmFuaWEsIFBoaWxhZGVscGhpYSwgUGVubnN5bHZhbmlhLCBVU0EgWzJdIFBl bm4gQ2VudGVyIGZvciB0aGUgSW50ZWdyYXRpb24gb2YgR2VuZXRpYyBIZWFsdGhjYXJlIFRlY2hu b2xvZ2llcywgVW5pdmVyc2l0eSBvZiBQZW5uc3lsdmFuaWEsIFBoaWxhZGVscGhpYSwgUGVubnN5 bHZhbmlhLCBVU0EuJiN4RDtTb2NpYWwgYW5kIEJlaGF2aW9yYWwgUmVzZWFyY2ggQnJhbmNoLCBO YXRpb25hbCBIdW1hbiBHZW5vbWUgUmVzZWFyY2ggSW5zdGl0dXRlLCBOYXRpb25hbCBJbnN0aXR1 dGVzIG9mIEhlYWx0aCwgQmV0aGVzZGEsIE1hcnlsYW5kLCBVU0EuJiN4RDsxXSBIYXJ2YXJkIE1l ZGljYWwgU2Nob29sLCBCb3N0b24sIE1hc3NhY2h1c2V0dHMsIFVTQSBbMl0gRGVwYXJ0bWVudCBv ZiBNZWRpY2luZSwgQnJpZ2hhbSAmYW1wOyBXb21lbiZhcG9zO3MgSG9zcGl0YWwsIEJvc3Rvbiwg TWFzc2FjaHVzZXR0cywgVVNBLiYjeEQ7RGVwYXJ0bWVudCBvZiBNZWRpY2FsIEV0aGljcyBhbmQg SGVhbHRoIFBvbGljeSwgVW5pdmVyc2l0eSBvZiBQZW5uc3lsdmFuaWEsIFBoaWxhZGVscGhpYSwg UGVubnN5bHZhbmlhLCBVU0EuJiN4RDsxXSBVbml2ZXJzaXR5IG9mIE5vcnRoIENhcm9saW5hIGF0 IENoYXBlbCBIaWxsLCBDaGFwZWwgSGlsbCwgTm9ydGggQ2Fyb2xpbmEsIFVTQSBbMl0gVU5DIExp bmViZXJnZXIgQ29tcHJlaGVuc2l2ZSBDYW5jZXIgQ2VudGVyLCBDaGFwZWwgSGlsbCwgTm9ydGgg Q2Fyb2xpbmEsIFVTQS4mI3hEO0RlcGFydG1lbnQgb2YgUGhhcm1hY3ksIFBoYXJtYWNldXRpY2Fs IE91dGNvbWVzIFJlc2VhcmNoIGFuZCBQb2xpY3kgUHJvZ3JhbSwgVW5pdmVyc2l0eSBvZiBXYXNo aW5ndG9uLCBTZWF0dGxlLCBXYXNoaW5ndG9uLCBVU0EuPC9hdXRoLWFkZHJlc3M+PHRpdGxlcz48 dGl0bGU+U29jaWFsIGFuZCBiZWhhdmlvcmFsIHJlc2VhcmNoIGluIGdlbm9taWMgc2VxdWVuY2lu ZzogYXBwcm9hY2hlcyBmcm9tIHRoZSBDbGluaWNhbCBTZXF1ZW5jaW5nIEV4cGxvcmF0b3J5IFJl c2VhcmNoIENvbnNvcnRpdW0gT3V0Y29tZXMgYW5kIE1lYXN1cmVzIFdvcmtpbmcgR3JvdXA8L3Rp dGxlPjxzZWNvbmRhcnktdGl0bGU+R2VuZXQgTWVkPC9zZWNvbmRhcnktdGl0bGU+PGFsdC10aXRs ZT5HZW5ldGljcyBpbiBtZWRpY2luZSA6IG9mZmljaWFsIGpvdXJuYWwgb2YgdGhlIEFtZXJpY2Fu IENvbGxlZ2Ugb2YgTWVkaWNhbCBHZW5ldGljczwvYWx0LXRpdGxlPjwvdGl0bGVzPjxwZXJpb2Rp Y2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPkdlbmV0IE1lZDwvZnVsbC10aXRsZT48YWJici0xPkdlbmV0aWNzIGlu IG1lZGljaW5lIDogb2ZmaWNpYWwgam91cm5hbCBvZiB0aGUgQW1lcmljYW4gQ29sbGVnZSBvZiBN ZWRpY2FsIEdlbmV0aWNzPC9hYmJyLTE+PC9wZXJpb2RpY2FsPjxhbHQtcGVyaW9kaWNhbD48ZnVs bC10aXRsZT5HZW5ldCBNZWQ8L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5HZW5ldGljcyBpbiBtZWRpY2lu ZSA6IG9mZmljaWFsIGpvdXJuYWwgb2YgdGhlIEFtZXJpY2FuIENvbGxlZ2Ugb2YgTWVkaWNhbCBH ZW5ldGljczwvYWJici0xPjwvYWx0LXBlcmlvZGljYWw+PHBhZ2VzPjcyNy0zNTwvcGFnZXM+PHZv bHVtZT4xNjwvdm9sdW1lPjxudW1iZXI+MTA8L251bWJlcj48ZWRpdGlvbj4yMDE0LzAzLzE1PC9l ZGl0aW9uPjxrZXl3b3Jkcz48a2V5d29yZD5CZWhhdmlvcmFsIFJlc2VhcmNoLyptZXRob2RzPC9r ZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkRlY2lzaW9uIE1ha2luZzwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5HZW5vbWlj cy8qbWV0aG9kczwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5IdW1hbnM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+TmF0 aW9uYWwgSHVtYW4gR2Vub21lIFJlc2VhcmNoIEluc3RpdHV0ZSAoVS5TLik8L2tleXdvcmQ+PGtl eXdvcmQ+T3V0Y29tZSBBc3Nlc3NtZW50IChIZWFsdGggQ2FyZSkvbWV0aG9kczwva2V5d29yZD48 a2V5d29yZD5TZXF1ZW5jZSBBbmFseXNpcywgRE5BLyptZXRob2RzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3Jk PipTb2NpYWwgQmVoYXZpb3I8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+VHJ1dGggRGlzY2xvc3VyZTwva2V5 d29yZD48a2V5d29yZD5Vbml0ZWQgU3RhdGVzPC9rZXl3b3JkPjwva2V5d29yZHM+PGRhdGVzPjx5 ZWFyPjIwMTQ8L3llYXI+PHB1Yi1kYXRlcz48ZGF0ZT5PY3Q8L2RhdGU+PC9wdWItZGF0ZXM+PC9k YXRlcz48aXNibj4xNTMwLTAzNjYgKEVsZWN0cm9uaWMpJiN4RDsxMDk4LTM2MDAgKExpbmtpbmcp PC9pc2JuPjxhY2Nlc3Npb24tbnVtPjI0NjI1NDQ2PC9hY2Nlc3Npb24tbnVtPjx3b3JrLXR5cGU+ UmVzZWFyY2ggU3VwcG9ydCwgTi5JLkguLCBFeHRyYW11cmFsJiN4RDtSZXNlYXJjaCBTdXBwb3J0 LCBOLkkuSC4sIEludHJhbXVyYWwmI3hEO1Jlc2VhcmNoIFN1cHBvcnQsIE5vbi1VLlMuIEdvdiZh cG9zO3QmI3hEO1Jldmlldzwvd29yay10eXBlPjx1cmxzPjxyZWxhdGVkLXVybHM+PHVybD5odHRw Oi8vd3d3Lm5jYmkubmxtLm5paC5nb3YvcHVibWVkLzI0NjI1NDQ2PC91cmw+PC9yZWxhdGVkLXVy bHM+PC91cmxzPjxjdXN0b20yPjQxNjMxMjA8L2N1c3RvbTI+PGVsZWN0cm9uaWMtcmVzb3VyY2Ut bnVtPjEwLjEwMzgvZ2ltLjIwMTQuMjY8L2VsZWN0cm9uaWMtcmVzb3VyY2UtbnVtPjxsYW5ndWFn ZT5lbmc8L2xhbmd1YWdlPjwvcmVjb3JkPjwvQ2l0ZT48Q2l0ZT48QXV0aG9yPkthc3Bhcmlhbjwv QXV0aG9yPjxZZWFyPjIwMDc8L1llYXI+PFJlY051bT42PC9SZWNOdW0+PHJlY29yZD48cmVjLW51 bWJlcj42PC9yZWMtbnVtYmVyPjxmb3JlaWduLWtleXM+PGtleSBhcHA9IkVOIiBkYi1pZD0iZHhk dmFydHo0NXhydDVlZnZlMnZ0NTJtNXo5ZXhzeHBwZGFmIj42PC9rZXk+PC9mb3JlaWduLWtleXM+ PHJlZi10eXBlIG5hbWU9IkpvdXJuYWwgQXJ0aWNsZSI+MTc8L3JlZi10eXBlPjxjb250cmlidXRv cnM+PGF1dGhvcnM+PGF1dGhvcj5LYXNwYXJpYW4sIE4uIEEuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5XYWtl ZmllbGQsIEMuIEUuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5NZWlzZXIsIEIuPC9hdXRob3I+PC9hdXRob3Jz PjwvY29udHJpYnV0b3JzPjxhdXRoLWFkZHJlc3M+UHN5Y2hvc29jaWFsIFJlc2VhcmNoIEdyb3Vw LCBEZXBhcnRtZW50IG9mIE1lZGljYWwgT25jb2xvZ3ksIFByaW5jZSBvZiBXYWxlcyBIb3NwaXRh bCwgTGV2ZWwgMyBEaWNraW5zb24gQnVpbGRpbmcsIDIwMzEsIFJhbmR3aWNrLCBBdXN0cmFsaWEu IE4uS2FzcGFyaWFuQHVuc3cuZWR1LmF1PC9hdXRoLWFkZHJlc3M+PHRpdGxlcz48dGl0bGU+QXNz ZXNzbWVudCBvZiBwc3ljaG9zb2NpYWwgb3V0Y29tZXMgaW4gZ2VuZXRpYyBjb3Vuc2VsaW5nIHJl c2VhcmNoOiBhbiBvdmVydmlldyBvZiBhdmFpbGFibGUgbWVhc3VyZW1lbnQgc2NhbGVzPC90aXRs ZT48c2Vjb25kYXJ5LXRpdGxlPkogR2VuZXQgQ291bnM8L3NlY29uZGFyeS10aXRsZT48YWx0LXRp dGxlPkpvdXJuYWwgb2YgZ2VuZXRpYyBjb3Vuc2VsaW5nPC9hbHQtdGl0bGU+PC90aXRsZXM+PHBl cmlvZGljYWw+PGZ1bGwtdGl0bGU+SiBHZW5ldCBDb3VuczwvZnVsbC10aXRsZT48YWJici0xPkpv dXJuYWwgb2YgZ2VuZXRpYyBjb3Vuc2VsaW5nPC9hYmJyLTE+PC9wZXJpb2RpY2FsPjxhbHQtcGVy aW9kaWNhbD48ZnVsbC10aXRsZT5KIEdlbmV0IENvdW5zPC9mdWxsLXRpdGxlPjxhYmJyLTE+Sm91 cm5hbCBvZiBnZW5ldGljIGNvdW5zZWxpbmc8L2FiYnItMT48L2FsdC1wZXJpb2RpY2FsPjxwYWdl cz42OTMtNzEyPC9wYWdlcz48dm9sdW1lPjE2PC92b2x1bWU+PG51bWJlcj42PC9udW1iZXI+PGVk aXRpb24+MjAwNy8wOC8xOTwvZWRpdGlvbj48a2V5d29yZHM+PGtleXdvcmQ+QnJlYXN0IE5lb3Bs YXNtcy9nZW5ldGljczwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5GZW1hbGU8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+ KkdlbmV0aWMgQ291bnNlbGluZzwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5HZW5ldGljIERpc2Vhc2VzLCBJ bmJvcm4vcHN5Y2hvbG9neTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5IZWFsdGggS25vd2xlZGdlLCBBdHRp dHVkZXMsIFByYWN0aWNlPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkh1bWFuczwva2V5d29yZD48a2V5d29y ZD5OZW9wbGFzbXMvZXBpZGVtaW9sb2d5L2dlbmV0aWNzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPipQYXRp ZW50IFNhdGlzZmFjdGlvbjwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5QZXJjZXB0aW9uPC9rZXl3b3JkPjxr ZXl3b3JkPlNvY2lhbCBTdXBwb3J0PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlN1cnZleXMgYW5kIFF1ZXN0 aW9ubmFpcmVzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlRyZWF0bWVudCBPdXRjb21lPC9rZXl3b3JkPjwv a2V5d29yZHM+PGRhdGVzPjx5ZWFyPjIwMDc8L3llYXI+PHB1Yi1kYXRlcz48ZGF0ZT5EZWM8L2Rh dGU+PC9wdWItZGF0ZXM+PC9kYXRlcz48aXNibj4xMDU5LTc3MDAgKFByaW50KSYjeEQ7MTA1OS03 NzAwIChMaW5raW5nKTwvaXNibj48YWNjZXNzaW9uLW51bT4xNzY5NDM5NzwvYWNjZXNzaW9uLW51 bT48d29yay10eXBlPlJlc2VhcmNoIFN1cHBvcnQsIE5vbi1VLlMuIEdvdiZhcG9zO3Q8L3dvcmst dHlwZT48dXJscz48cmVsYXRlZC11cmxzPjx1cmw+aHR0cDovL3d3dy5uY2JpLm5sbS5uaWguZ292 L3B1Ym1lZC8xNzY5NDM5NzwvdXJsPjwvcmVsYXRlZC11cmxzPjwvdXJscz48ZWxlY3Ryb25pYy1y ZXNvdXJjZS1udW0+MTAuMTAwNy9zMTA4OTctMDA3LTkxMTEtNjwvZWxlY3Ryb25pYy1yZXNvdXJj ZS1udW0+PGxhbmd1YWdlPmVuZzwvbGFuZ3VhZ2U+PC9yZWNvcmQ+PC9DaXRlPjwvRW5kTm90ZT4A ADDIN EN.CITE PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5HcmF5PC9BdXRob3I+PFllYXI+MjAxNDwvWWVhcj48UmVj TnVtPjc8L1JlY051bT48RGlzcGxheVRleHQ+KEthc3BhcmlhbiwgV2FrZWZpZWxkIGV0IGFsLiAy MDA3OyBHcmF5LCBNYXJ0aW5zIGV0IGFsLiAyMDE0KTwvRGlzcGxheVRleHQ+PHJlY29yZD48cmVj LW51bWJlcj43PC9yZWMtbnVtYmVyPjxmb3JlaWduLWtleXM+PGtleSBhcHA9IkVOIiBkYi1pZD0i ZHhkdmFydHo0NXhydDVlZnZlMnZ0NTJtNXo5ZXhzeHBwZGFmIj43PC9rZXk+PC9mb3JlaWduLWtl eXM+PHJlZi10eXBlIG5hbWU9IkpvdXJuYWwgQXJ0aWNsZSI+MTc8L3JlZi10eXBlPjxjb250cmli dXRvcnM+PGF1dGhvcnM+PGF1dGhvcj5HcmF5LCBTLiBXLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+TWFydGlu cywgWS48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkZldWVybWFuLCBMLiBaLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+QmVy bmhhcmR0LCBCLiBBLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+Qmllc2Vja2VyLCBCLiBCLjwvYXV0aG9yPjxh dXRob3I+Q2hyaXN0ZW5zZW4sIEsuIEQuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5Kb2ZmZSwgUy48L2F1dGhv cj48YXV0aG9yPlJpbmksIEMuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5WZWVuc3RyYSwgRC48L2F1dGhvcj48 YXV0aG9yPk1jR3VpcmUsIEEuIEwuPC9hdXRob3I+PC9hdXRob3JzPjwvY29udHJpYnV0b3JzPjxh dXRoLWFkZHJlc3M+MV0gRGVwYXJ0bWVudCBvZiBNZWRpY2FsIE9uY29sb2d5LCBEYW5hLUZhcmJl ciBDYW5jZXIgSW5zdGl0dXRlLCBCb3N0b24sIE1hc3NhY2h1c2V0dHMsIFVTQSBbMl0gSGFydmFy ZCBNZWRpY2FsIFNjaG9vbCwgQm9zdG9uLCBNYXNzYWNodXNldHRzLCBVU0EgWzNdIERlcGFydG1l bnQgb2YgTWVkaWNpbmUsIEJyaWdoYW0gJmFtcDsgV29tZW4mYXBvcztzIEhvc3BpdGFsLCBCb3N0 b24sIE1hc3NhY2h1c2V0dHMsIFVTQS4mI3hEO0RlcGFydG1lbnQgb2YgTWVkaWNhbCBPbmNvbG9n eSwgRGFuYS1GYXJiZXIgQ2FuY2VyIEluc3RpdHV0ZSwgQm9zdG9uLCBNYXNzYWNodXNldHRzLCBV U0EuJiN4RDtDZW50ZXIgZm9yIE1lZGljYWwgRXRoaWNzIGFuZCBIZWFsdGggUG9saWN5LCBCYXls b3IgQ29sbGVnZSBvZiBNZWRpY2luZSwgSG91c3RvbiwgVGV4YXMsIFVTQS4mI3hEOzFdIERlcGFy dG1lbnQgb2YgTWVkaWNpbmUsIFBlcmVsbWFuIFNjaG9vbCBvZiBNZWRpY2luZSwgVW5pdmVyc2l0 eSBvZiBQZW5uc3lsdmFuaWEsIFBoaWxhZGVscGhpYSwgUGVubnN5bHZhbmlhLCBVU0EgWzJdIFBl bm4gQ2VudGVyIGZvciB0aGUgSW50ZWdyYXRpb24gb2YgR2VuZXRpYyBIZWFsdGhjYXJlIFRlY2hu b2xvZ2llcywgVW5pdmVyc2l0eSBvZiBQZW5uc3lsdmFuaWEsIFBoaWxhZGVscGhpYSwgUGVubnN5 bHZhbmlhLCBVU0EuJiN4RDtTb2NpYWwgYW5kIEJlaGF2aW9yYWwgUmVzZWFyY2ggQnJhbmNoLCBO YXRpb25hbCBIdW1hbiBHZW5vbWUgUmVzZWFyY2ggSW5zdGl0dXRlLCBOYXRpb25hbCBJbnN0aXR1 dGVzIG9mIEhlYWx0aCwgQmV0aGVzZGEsIE1hcnlsYW5kLCBVU0EuJiN4RDsxXSBIYXJ2YXJkIE1l ZGljYWwgU2Nob29sLCBCb3N0b24sIE1hc3NhY2h1c2V0dHMsIFVTQSBbMl0gRGVwYXJ0bWVudCBv ZiBNZWRpY2luZSwgQnJpZ2hhbSAmYW1wOyBXb21lbiZhcG9zO3MgSG9zcGl0YWwsIEJvc3Rvbiwg TWFzc2FjaHVzZXR0cywgVVNBLiYjeEQ7RGVwYXJ0bWVudCBvZiBNZWRpY2FsIEV0aGljcyBhbmQg SGVhbHRoIFBvbGljeSwgVW5pdmVyc2l0eSBvZiBQZW5uc3lsdmFuaWEsIFBoaWxhZGVscGhpYSwg UGVubnN5bHZhbmlhLCBVU0EuJiN4RDsxXSBVbml2ZXJzaXR5IG9mIE5vcnRoIENhcm9saW5hIGF0 IENoYXBlbCBIaWxsLCBDaGFwZWwgSGlsbCwgTm9ydGggQ2Fyb2xpbmEsIFVTQSBbMl0gVU5DIExp bmViZXJnZXIgQ29tcHJlaGVuc2l2ZSBDYW5jZXIgQ2VudGVyLCBDaGFwZWwgSGlsbCwgTm9ydGgg Q2Fyb2xpbmEsIFVTQS4mI3hEO0RlcGFydG1lbnQgb2YgUGhhcm1hY3ksIFBoYXJtYWNldXRpY2Fs IE91dGNvbWVzIFJlc2VhcmNoIGFuZCBQb2xpY3kgUHJvZ3JhbSwgVW5pdmVyc2l0eSBvZiBXYXNo aW5ndG9uLCBTZWF0dGxlLCBXYXNoaW5ndG9uLCBVU0EuPC9hdXRoLWFkZHJlc3M+PHRpdGxlcz48 dGl0bGU+U29jaWFsIGFuZCBiZWhhdmlvcmFsIHJlc2VhcmNoIGluIGdlbm9taWMgc2VxdWVuY2lu ZzogYXBwcm9hY2hlcyBmcm9tIHRoZSBDbGluaWNhbCBTZXF1ZW5jaW5nIEV4cGxvcmF0b3J5IFJl c2VhcmNoIENvbnNvcnRpdW0gT3V0Y29tZXMgYW5kIE1lYXN1cmVzIFdvcmtpbmcgR3JvdXA8L3Rp dGxlPjxzZWNvbmRhcnktdGl0bGU+R2VuZXQgTWVkPC9zZWNvbmRhcnktdGl0bGU+PGFsdC10aXRs ZT5HZW5ldGljcyBpbiBtZWRpY2luZSA6IG9mZmljaWFsIGpvdXJuYWwgb2YgdGhlIEFtZXJpY2Fu IENvbGxlZ2Ugb2YgTWVkaWNhbCBHZW5ldGljczwvYWx0LXRpdGxlPjwvdGl0bGVzPjxwZXJpb2Rp Y2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPkdlbmV0IE1lZDwvZnVsbC10aXRsZT48YWJici0xPkdlbmV0aWNzIGlu IG1lZGljaW5lIDogb2ZmaWNpYWwgam91cm5hbCBvZiB0aGUgQW1lcmljYW4gQ29sbGVnZSBvZiBN ZWRpY2FsIEdlbmV0aWNzPC9hYmJyLTE+PC9wZXJpb2RpY2FsPjxhbHQtcGVyaW9kaWNhbD48ZnVs bC10aXRsZT5HZW5ldCBNZWQ8L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5HZW5ldGljcyBpbiBtZWRpY2lu ZSA6IG9mZmljaWFsIGpvdXJuYWwgb2YgdGhlIEFtZXJpY2FuIENvbGxlZ2Ugb2YgTWVkaWNhbCBH ZW5ldGljczwvYWJici0xPjwvYWx0LXBlcmlvZGljYWw+PHBhZ2VzPjcyNy0zNTwvcGFnZXM+PHZv bHVtZT4xNjwvdm9sdW1lPjxudW1iZXI+MTA8L251bWJlcj48ZWRpdGlvbj4yMDE0LzAzLzE1PC9l ZGl0aW9uPjxrZXl3b3Jkcz48a2V5d29yZD5CZWhhdmlvcmFsIFJlc2VhcmNoLyptZXRob2RzPC9r ZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkRlY2lzaW9uIE1ha2luZzwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5HZW5vbWlj cy8qbWV0aG9kczwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5IdW1hbnM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+TmF0 aW9uYWwgSHVtYW4gR2Vub21lIFJlc2VhcmNoIEluc3RpdHV0ZSAoVS5TLik8L2tleXdvcmQ+PGtl eXdvcmQ+T3V0Y29tZSBBc3Nlc3NtZW50IChIZWFsdGggQ2FyZSkvbWV0aG9kczwva2V5d29yZD48 a2V5d29yZD5TZXF1ZW5jZSBBbmFseXNpcywgRE5BLyptZXRob2RzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3Jk PipTb2NpYWwgQmVoYXZpb3I8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+VHJ1dGggRGlzY2xvc3VyZTwva2V5 d29yZD48a2V5d29yZD5Vbml0ZWQgU3RhdGVzPC9rZXl3b3JkPjwva2V5d29yZHM+PGRhdGVzPjx5 ZWFyPjIwMTQ8L3llYXI+PHB1Yi1kYXRlcz48ZGF0ZT5PY3Q8L2RhdGU+PC9wdWItZGF0ZXM+PC9k YXRlcz48aXNibj4xNTMwLTAzNjYgKEVsZWN0cm9uaWMpJiN4RDsxMDk4LTM2MDAgKExpbmtpbmcp PC9pc2JuPjxhY2Nlc3Npb24tbnVtPjI0NjI1NDQ2PC9hY2Nlc3Npb24tbnVtPjx3b3JrLXR5cGU+ UmVzZWFyY2ggU3VwcG9ydCwgTi5JLkguLCBFeHRyYW11cmFsJiN4RDtSZXNlYXJjaCBTdXBwb3J0 LCBOLkkuSC4sIEludHJhbXVyYWwmI3hEO1Jlc2VhcmNoIFN1cHBvcnQsIE5vbi1VLlMuIEdvdiZh cG9zO3QmI3hEO1Jldmlldzwvd29yay10eXBlPjx1cmxzPjxyZWxhdGVkLXVybHM+PHVybD5odHRw Oi8vd3d3Lm5jYmkubmxtLm5paC5nb3YvcHVibWVkLzI0NjI1NDQ2PC91cmw+PC9yZWxhdGVkLXVy bHM+PC91cmxzPjxjdXN0b20yPjQxNjMxMjA8L2N1c3RvbTI+PGVsZWN0cm9uaWMtcmVzb3VyY2Ut bnVtPjEwLjEwMzgvZ2ltLjIwMTQuMjY8L2VsZWN0cm9uaWMtcmVzb3VyY2UtbnVtPjxsYW5ndWFn ZT5lbmc8L2xhbmd1YWdlPjwvcmVjb3JkPjwvQ2l0ZT48Q2l0ZT48QXV0aG9yPkthc3Bhcmlhbjwv QXV0aG9yPjxZZWFyPjIwMDc8L1llYXI+PFJlY051bT42PC9SZWNOdW0+PHJlY29yZD48cmVjLW51 bWJlcj42PC9yZWMtbnVtYmVyPjxmb3JlaWduLWtleXM+PGtleSBhcHA9IkVOIiBkYi1pZD0iZHhk dmFydHo0NXhydDVlZnZlMnZ0NTJtNXo5ZXhzeHBwZGFmIj42PC9rZXk+PC9mb3JlaWduLWtleXM+ PHJlZi10eXBlIG5hbWU9IkpvdXJuYWwgQXJ0aWNsZSI+MTc8L3JlZi10eXBlPjxjb250cmlidXRv cnM+PGF1dGhvcnM+PGF1dGhvcj5LYXNwYXJpYW4sIE4uIEEuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5XYWtl ZmllbGQsIEMuIEUuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5NZWlzZXIsIEIuPC9hdXRob3I+PC9hdXRob3Jz PjwvY29udHJpYnV0b3JzPjxhdXRoLWFkZHJlc3M+UHN5Y2hvc29jaWFsIFJlc2VhcmNoIEdyb3Vw LCBEZXBhcnRtZW50IG9mIE1lZGljYWwgT25jb2xvZ3ksIFByaW5jZSBvZiBXYWxlcyBIb3NwaXRh bCwgTGV2ZWwgMyBEaWNraW5zb24gQnVpbGRpbmcsIDIwMzEsIFJhbmR3aWNrLCBBdXN0cmFsaWEu IE4uS2FzcGFyaWFuQHVuc3cuZWR1LmF1PC9hdXRoLWFkZHJlc3M+PHRpdGxlcz48dGl0bGU+QXNz ZXNzbWVudCBvZiBwc3ljaG9zb2NpYWwgb3V0Y29tZXMgaW4gZ2VuZXRpYyBjb3Vuc2VsaW5nIHJl c2VhcmNoOiBhbiBvdmVydmlldyBvZiBhdmFpbGFibGUgbWVhc3VyZW1lbnQgc2NhbGVzPC90aXRs ZT48c2Vjb25kYXJ5LXRpdGxlPkogR2VuZXQgQ291bnM8L3NlY29uZGFyeS10aXRsZT48YWx0LXRp dGxlPkpvdXJuYWwgb2YgZ2VuZXRpYyBjb3Vuc2VsaW5nPC9hbHQtdGl0bGU+PC90aXRsZXM+PHBl cmlvZGljYWw+PGZ1bGwtdGl0bGU+SiBHZW5ldCBDb3VuczwvZnVsbC10aXRsZT48YWJici0xPkpv dXJuYWwgb2YgZ2VuZXRpYyBjb3Vuc2VsaW5nPC9hYmJyLTE+PC9wZXJpb2RpY2FsPjxhbHQtcGVy aW9kaWNhbD48ZnVsbC10aXRsZT5KIEdlbmV0IENvdW5zPC9mdWxsLXRpdGxlPjxhYmJyLTE+Sm91 cm5hbCBvZiBnZW5ldGljIGNvdW5zZWxpbmc8L2FiYnItMT48L2FsdC1wZXJpb2RpY2FsPjxwYWdl cz42OTMtNzEyPC9wYWdlcz48dm9sdW1lPjE2PC92b2x1bWU+PG51bWJlcj42PC9udW1iZXI+PGVk aXRpb24+MjAwNy8wOC8xOTwvZWRpdGlvbj48a2V5d29yZHM+PGtleXdvcmQ+QnJlYXN0IE5lb3Bs YXNtcy9nZW5ldGljczwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5GZW1hbGU8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+ KkdlbmV0aWMgQ291bnNlbGluZzwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5HZW5ldGljIERpc2Vhc2VzLCBJ bmJvcm4vcHN5Y2hvbG9neTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5IZWFsdGggS25vd2xlZGdlLCBBdHRp dHVkZXMsIFByYWN0aWNlPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkh1bWFuczwva2V5d29yZD48a2V5d29y ZD5OZW9wbGFzbXMvZXBpZGVtaW9sb2d5L2dlbmV0aWNzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPipQYXRp ZW50IFNhdGlzZmFjdGlvbjwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5QZXJjZXB0aW9uPC9rZXl3b3JkPjxr ZXl3b3JkPlNvY2lhbCBTdXBwb3J0PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlN1cnZleXMgYW5kIFF1ZXN0 aW9ubmFpcmVzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlRyZWF0bWVudCBPdXRjb21lPC9rZXl3b3JkPjwv a2V5d29yZHM+PGRhdGVzPjx5ZWFyPjIwMDc8L3llYXI+PHB1Yi1kYXRlcz48ZGF0ZT5EZWM8L2Rh dGU+PC9wdWItZGF0ZXM+PC9kYXRlcz48aXNibj4xMDU5LTc3MDAgKFByaW50KSYjeEQ7MTA1OS03 NzAwIChMaW5raW5nKTwvaXNibj48YWNjZXNzaW9uLW51bT4xNzY5NDM5NzwvYWNjZXNzaW9uLW51 bT48d29yay10eXBlPlJlc2VhcmNoIFN1cHBvcnQsIE5vbi1VLlMuIEdvdiZhcG9zO3Q8L3dvcmst dHlwZT48dXJscz48cmVsYXRlZC11cmxzPjx1cmw+aHR0cDovL3d3dy5uY2JpLm5sbS5uaWguZ292 L3B1Ym1lZC8xNzY5NDM5NzwvdXJsPjwvcmVsYXRlZC11cmxzPjwvdXJscz48ZWxlY3Ryb25pYy1y ZXNvdXJjZS1udW0+MTAuMTAwNy9zMTA4OTctMDA3LTkxMTEtNjwvZWxlY3Ryb25pYy1yZXNvdXJj ZS1udW0+PGxhbmd1YWdlPmVuZzwvbGFuZ3VhZ2U+PC9yZWNvcmQ+PC9DaXRlPjwvRW5kTm90ZT4A ADDIN EN.CITE.DATA ( Kasparian, Wakefield et al. 2007 ; Gray, Martins et al. 2014 ) . Tagasiside mõju uurimisel käsitlusele meditsiinisüsteemis kasuta me päringuid raviasutuste ja E-tervise infosüsteemidesse ja teostame nende käigus kogutud pseudo nü üm itud andme tele üldistavaid analüüse . 9. UURIMISTÖÖ EETILISTE ASPEKTIDE KIRJELDUS Käesolev uuring ei diskrimineeri kedagi rahvuse, soo, vanuse, terviseseisundi ega muu kuuluvuse alusel. Kõikide ühiskonna- ja vanusegruppide puhul on eesmärk toetada elukvaliteedi parandamist ja tervena elatud aastate arvu suurendamist. Uurimistööga tekkiv kliinilis-teaduslik informatsioon annab igale uuritavale ülevaate tema terviseparameetritest ja geeniinfol põhinevatest hinnanguliste st riskidest tulevikus. Oluline on mainida, et riskide realiseerumine on oluliselt isikute ja meditsiini süsteemi poolt mõjutatav . Kuna projekt on keskendunud varasele informeerimisele, tervisekäitumise suunamisele ja raskete hilistüsistuste vältimisele , siis uuringutest tulenevad võimalikud ebameeldivused (nt isiku ajakulu , vereanalüüsi võtmine , psühholoogiline ja sotsiaalne mõju ) on väiksemad võrreldes kasuga indiviidile endale ja ühiskonnale tervikuna. Tuleb silmas pidada, et geenidoonorile teatavaks saav informatsioon võib oma uudsuses olla stressi tekitav. Uuringus osalemisele ja nõusolekuvormi allkirjastamisele eelneb põhjalik nõustamine, mis annab geenidoonorile eelnevalt võimaluse oma otsuse teadlikuks tegemiseks. EGV geenidoonoritele ja nende kaskaadskriiningusse kutsutud lähisugu l astele on jäetud lõplik otsustamisõigus kas nad soovivad osaleda käesolevas projektis või mitte. See on tagatud asjaoluga, et kõik uuritavad saavad enne geneetiliste analüüside tulemuste teatavakstegemist teha informeeritud otsuse ja eelnevalt kas allkirjastada või mitte uurimistöö nõusolekuvormi. Inimgeeniuuringute seaduse § 11 alusel on geenidoonoril õigus: isiklikult tutvuda tema kohta geenivaramus hoitavate andmetega, mitte teada enda geeniandmeid, geneetilisele nõustamisele tema kohta geenivaramus hoitavate andmetega tutvumisel. Nende punktide alusel on TÜ EGV-l ülesanne tagada geenidoonoritele võimalus oma andmetega tutvumiseks ning käesolev teadusuuring loob võimalused selle eesmärgi täitmiseks respekteerides samas geenidoonorite õigust mitte teada o ma geeniandmeid ja ka muid andmeid, mida hoitakse TÜ EGV-s. Teadlased t öötavad uuringu läbiviimisel pseudonüümitud andmetega. Isikua ndmeid hoitakse enne depseudonüümimist piiratud juurdepääsuga serveris, millel puudub internetiühendus. Uuringu läbiviimisel on u uritavate isiku andmed uurimistööga mitteseotud osapoolte eest kaitstud ning uuringu läbiviijatel on kohustus tagada andmekaitse nõuete täitmine . Isikuandmetele on ligipääs TÜ EGV volitatud töötajatel ning uuringusse kaasatud tervishoiutöötajatel (eeskätt eriarstid) ulatuses, mis on vajalik terviseandmete ja fenotüübi täpsustamiseks, personaalse tagasiside andmiseks ja hilisemaks andmestiku täpsustamiseks . Tagasiside geenidoonori personaa lsete riskide kohta edastatakse uuritavatele ning uuritav saab ise otsustada, kas ta soovib saadud informatsiooni jagada oma raviarstiga ja/või pereliikmetega või mitte. Geenidoonori lähisugulased on vabad otsustama, kas nad soovivad kaskaadskriiningus osaleda TÜ Eesti Geenivaramu osalusel või plaanilises korras meditsiinisüsteemis. Nii tundliku informatsiooni nagu seda on personaalsed terviseandmed leket ei ole kunagi täielikult võimalik välistada. Selline risk kaasneb igasuguste tervisuuringutega. Antud riski vähendab asjaolu, et tagasisidet antakse vaid nende geenimutatsioonide kohta, mille puhul on olemas meetmed haiguste ennetamiseks, avaldumise edasilükkamiseks või raviks. U uritavad on oma valikutes sõltumatud ning nende andmeid edastatakse uurijate ringist väljapoole vaid uurita vate nõusolekul. Tagasiside edastamisel lähtume heategemise ja mittekahjustamise printsiipidest. Uuritavad saavad projekti käigus geneetiliste leidude kohta põhjalikku personaalset tagasisidet meditsiinigeneetiku lt , geeninõustajalt või genoomiandmete analüüsile spetsialiseerunud arsti haridusega spetsialistilt. S elgitatakse geneetiliste leidude olemust , tähendust nii uuritavatele kui pereliikmetele ning antakse edasis i jälgimis soovitus i . 10. TEAVE SAMA PROJE K TI VARASEMATEST VÕI SAMAAEGSETEST HINDAMIS TEST VÕI HEAKSKIITMISTEST MUJAL Varasema l t on sarnane projekt saanud 18.04.2016 heakskiidu TÜ Inimuuringute eetika komiteelt, tea d usuuringu luba 258/T-22. Käesolevas taotluses on täiendatud uuritavate värbamist lähisugulaste osaga, täpsustatud vahetu kontakti järgset andmekogumist ning lisatud kaasatud klinitsistide-eriarstide andmed. 11 . LISAD: Lisa 1 - Kiri geenidoonorile uuringusse kutsumiseks Lisa 2 - Uuritava informeerimise leht ja teadliku nõusoleku vorm Lisa 3 - M iinimumnimekiri geenidest, milles leitud mutatsioonid vajavad ACMG soovituste alusel geneetilise tagasiside andmist Lisa 4 - Küsimustiku d tagasiside arusaadavuse , mõju ja kvaliteedi kohta I ja II Lisa 5 - Kiri lähisugulasele kaskaadskriiningusse kutsumiseks Lisa 6 - Kaskaadskriiningus osaleja informeerimise leht ja teadliku nõusoleku vorm Lisandunud u uringu läbiviija te CV - d KASUTATUD KIRJANDUS Brehaut JC, O’Connor AM, Wood TJ, et al. Validation of a decision regret scale. Med Decis Making. 23:281–92 (2003); ADDIN EN.REFLIST Cassa, C. A., S. K. Savage, et al. (2012). "Disclosing pathogenic genetic variants to research participants: quantifying an emerging ethical responsibility." Genome Res 22 (3): 421-428. Dorschner, M. O., L. M. Amendola, et al. (2013). "Actionable, pathogenic incidental findings in 1,000 participants' exomes." Am J Hum Genet 93 (4): 631-640. Francke, U., C. Dijamco, et al. (2013). "Dealing with the unexpected: consumer responses to direct-access BRCA mutation testing." PeerJ 1 : e8. Gray, S. W., Y. Martins, et al. (2014). "Social and behavioral research in genomic sequencing: approaches from the Clinical Sequencing Exploratory Research Consortium Outcomes and Measures Working Group." Genet Med 16 (10): 727-735. Green, R. C., J. S. Berg, et al. (2013). "ACMG recommendations for reporting of incidental findings in clinical exome and genome sequencing." Genet Med 15 (7): 565-574. Kalia, S. S., K. Adelman, et al. (2016). "Recommendations for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing, 2016 update (ACMG SF v2.0): a policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics." Genet Med . Kasparian, N. A., C. E. Wakefield, et al. (2007). "Assessment of psychosocial outcomes in genetic counseling research: an overview of available measurement scales." J Genet Couns 16 (6): 693-712. Middleton, A., K. I. Morley, et al. (2016). "Attitudes of nearly 7000 health professionals, genomic researchers and publics toward the return of incidental results from sequencing research." Eur J Hum Genet 24 (1): 21-29.
Saatja: "Tartu Ülikool" <
[email protected]>
Saaja:
[email protected]
Teema: Teiega on jagatud dokumenti Kiirmenetluseks. Avaldus EBINI-le kooskõlastuse saamiseks uurimistöö "Meditsiinilist sekkumist vajavate geenivariantide leidmine ja nende osas tagasiside andmine" jätkutaotlusele nr 14
Kuupäev: 2025-01-17 07:05
Tähelepanu! Tegemist on välisvõrgust saabunud kirjaga.
Tundmatu saatja korral palume linke ja faile mitte avada.
Palume EBINil üle vaadata TÜ genoomika instituudi jätkutaotlus. Uurimistöö
pealkiri on "Meditsiinilist sekkumist vajavate geenivariantide leidmine ja
nende osas tagasiside andmine" jätkutaotlus nr 14. PI Neeme Tõnisson.
Teiega on jagatud Webdesktop-i dokumenti vaatamiseks/allkirjastamiseks, mis
asub järgneval aadressil:
https://dok.ut.ee/sharing/?page=view_shared_item
<https://dok.ut.ee/sharing/?page=view_shared_item&item_id=2519064340&key=8d7a90fd1516cbd83bd6ca5b7dc20535d123d8eb&lang=et>
&item_id=2519064340&key=8d7a90fd1516cbd83bd6ca5b7dc20535d123d8eb&lang=et
--
Helene Alavere
[email protected]
+372 506 2542