Teade

I lisa Ravimite ja esitluste loetelu 1 EL/EMP Taotleja (Väljamõeldud) Tugevus Ravimi vorm Manustamisviis Sisu liikmesriik nimi (kontsentratsioon) Prantsusmaa SIFI S.p.A. GENOPTOL 1 mg/g Silmageel Okulaarne 1 mg/g Via Ercole Patti 36 üheannuselises 95025 - Aci konteineris Sant’Antonio (CT) Italy Saksamaa SIFI S.p.A. Gelisia 1 mg/g Silmageel Okulaarne 1 mg/g Via Ercole Patti 36 üheannuselises 95025 - Aci konteineris Sant’Antonio (CT) Italy Itaalia SIFI S.p.A. GELISIA 1 mg/g Silmageel Okulaarne 1 mg/g Via Ercole Patti 36 üheannuselises 95025 - Aci konteineris Sant’Antonio (CT) Italy Holland SIFI S.p.A. Gelisia 1 mg/g Silmageel Okulaarne 1 mg/g Via Ercole Patti 36 üheannuselises 95025 - Aci konteineris Sant’Antonio (CT) Italy Rumeenia SIFI S.p.A. GELISIA 1 mg/g Silmageel Okulaarne 1 mg/g Via Ercole Patti 36 üheannuselises 95025 - Aci konteineris Sant’Antonio (CT) Italy Hispaania SIFI S.p.A. TIMOLOL SIFI 1 1 mg/g Silmageel Okulaarne 1 mg/g Via Ercole Patti 36 MG/G GEL üheannuselises 95025 - Aci OFTALMICO konteineris Sant’Antonio (CT) Italy 2  II lisa Teaduslikud järeldused 3 Teaduslikud järeldused Ravimi teave Gelisia ja sellega seotud nimetused on silmageel, mis sisaldab timolooli 1 mg/g. Timolool on β1 ja β2 mitteselektiivne adrenergiline retseptoriblokaator. Silma suurenenud siserõhk tekib kõige sagedamini silma eeskambri vesivedeliku äravoolu halvenemise tõttu. Sellest tulenevat silma siserõhu (IOP) suurenemist peetakse glaukoomi, pimedust põhjustava nägemisnärvi neuropaatia tekke ja progresseerumise kõige olulisemaks riskiteguriks (Johnson et al., 2010). Glaukoom on liigitatav avatud nurga, suletud nurga ja kaasasündinud glaukoomiks, kusjuures iga glaukoomitüüp on jagatud primaarseteks ja sekundaarseteks tüüpideks olenevalt sellest, kas glaukoomi põhjus on tuvastatav või mitte. Toimemehhanism, mille kaudu timolool alandab silma siserõhku, on seotud vesivedeliku tekke vähenemisega, kuid selle täpne mehhanism ei ole selgelt määratletud. Arvatakse siiski, et selle toimet vahendab suurenenud cAMP-sünteesi inhibeerimine, mida põhjustab endogeenne β-adrenergiline stimulatsioon. Pärast paikset silma manustamist põhjustab timolool ripsepiteelis süsteemset adrenergilist β-blokeeringut, takistades cAMP sünteesi, mis vähendab vesivedeliku teket ja seega ka silma siserõhku (Nieminen et al., 2007; Kiland et al., 2016; Sah et al., 2017). Oftalmilise timolooli paikne manustamine, eriti vesilahusena, võib tekitada süsteemse adrenergilise β-blokeeringu, mida põhjustab timolooli imendumine silmast läbi sidekesta epiteeli, pisarakanalikeste, nina limaskesta ja seedetrakti süsteemsesse vereringesse, mis võib tekitada südame-veresoonkonnas ja hingamisteedes kõrvalnähte (Nieminen et al., 2007; Volotinen et al., 2011). Alternatiivina vesilahustele töötati välja oftalmilise timolooli geelipreparaadid, et vähendada süsteemset imendumist ja sellest tulenevaid kõrvaltoimeid, säilitades samas vajaliku ravitoime (Nieminen et al., 2007). Kavandatud näidustused Gelisiat ja sellega seotud nimetusi kavatsetakse kasutada järgmistel näidustustel. Silma suurenenud siserõhu vähendamiseks järgmiste seisunditega patsientidel: - silma suurenenud siserõhk, - krooniline avatud nurga glaukoom. Näidustus on täielikult kooskõlas võrdlusravimiga Geltim. Õiguslik taust Paiksete ravimite kvaliteedi ja samaväärsuse suunise kavandis (CHMP/QWP/708282/2018) kirjeldatakse stsenaariume, kus paiksete ravimite samaväärsuse katsetamine võib toetada väidet terapeutilise samaväärsuse kohta võrdlusravimitega terapeutiliste samaväärsuse kliiniliste uuringute asemel. Kvaliteedi samaväärsust saab vajaduse korral tõestada, kasutades võrdlusravimiga võrdlemise andmeid seoses ravimvormi, kvalitatiivse ja kvantitatiivse koostise, mikrostruktuuri / füüsikaliste omaduste ja ravimi omadustega (nt lahustumine, in vitro vabanemise katse ja manustamisviis). Seda nimetatakse käesoleva suunises laiendatud farmatseutiliseks samaväärsuseks. Kavandatav ravim sisaldas algselt sarnaseid abiaineid võrdlusravimiga (algne koostis). Detsentraliseeritud menetluse hindamisetapis muutis taotleja lõpptoote (kaubandusliku ravimvormi) koostist. Pärast koostise muutmist on silmageeli Gelisia 1 mg/g kvalitatiivne koostis sama kui võrdlusravimil silmageel Geltim LP 1 mg/g. 4 Hübriidtaotluse toetuseks esitas taotleja ravimi laiendatud farmatseutilist samaväärsust tõendavad andmed, mis koosnesid võrdlusandmetest välimuse, värvi, opalestsentsi, osakeste suuruse, timolooli identifitseerimise, timolooli analüüsi, pH, osmolaalsuse, viskoossuse ja sarnaste ainete kohta võrdlusravimi kolmes partiis ja katseravimi neljas partiis, millest kolm oli valmistatud algse koostise ja üks turustamiseks kavandatud lõpliku koostise alusel. Laiendatud farmatseutilise samaväärsuse vastuvõetavuskriteeriumid loeti täidetuks kooskõlas suunisega. Seetõttu ei esitatud kliinilise samaväärsuse uuringut. Taotleja väitis, et selliste parameetrite, nagu välimus, värv, opalestsents, osakeste suurus ja identifitseerimine, statistilist analüüsi ei olnud võimalik teha, sest tulemused ei ole arvulised, vaid esitatud ainult vastuvõetavuskriteeriumile vastavana, mida peeti vastuvõetavaks. Ka sarnaste ainete korral on kõik tulemused nii väikesed, et statistilist analüüsi ei ole võimalik teha, kuid täheldatakse siiski lisandite profiilide võrreldavust. Võrreldavus tõendati osmolaalsuse, tiheduse ja pindpinevuse osas. Erinevalt referentliikmesriigist Madalmaadest ei pidanud asjaomane liikmesriik Hispaania seda viskoossusparameetri korral siiski võimalikuks, sest esitati väga heterogeensed andmed ilma piisava proovivõtustrateegiata. Üldkokkuvõttes pidas asjaomane liikmesriik Hispaania viskoossuse võrreldavust, mis on kõige olulisem kvaliteediomadus, ebapiisavalt tõendatuks, sest viskoossusparameetri in vitro samaväärsus ei olnud tõendatud asjakohase statistilise meetodiga kooskõlas aruteludokumendiga Reflection paper on the statistical methodology for the comparative assessment of quality attributes in drug development (Kvaliteediomaduste võrdleva hindamise statistiline metoodika ravimiarenduses). Puudus kvaliteediomaduste andmete võrdlemise protokoll, milles oleks määratletud proovivõtustrateegia, mis tekitas küsimusi kasutatud partiide representatiivsuse kohta; viskoossuse hindamiseks kõlblikkusaja jooksul analüüsiti ebapiisavaid proove. Lisaks ei saanud nõustuda viskoossuse kliinilise ebaolulisuse põhjendustega. Taotleja tegi taotlemisel ka toimeaine in vitro vabanemise katse (IVRT). Katse tehti kooskõlas eespool nimetatud suunise põhimõtetega; märgati siiski, et meetodi kohta esitatud teave ei olnud piisav seoses katsetingimuste, proovikoguse ja lahustuvustingimuse saavutamisega. Lisaks ei arutatud IVRT valideerimist seoses vahetäpsuse, stabiilsuse ja eristusvõimega. Taotleja põhjendas vahetäpsuse ja stabiilsuse uuringute tegemata jätmist sellega, et see katse ei olnud ette nähtud rutiinseks kvaliteedikontrolliks ja see tehti ainult üks kord. Kuna eristusvõimet ei tõendatud, võib IVRT-uuringu tulemusi pidada üksnes toetavaks. Tulemused kinnitasid siiski, et IVRT-s ei täheldatud olulisi erinevusi katse- ja võrdlusravimi vahel. Inimravimite komitee teadusliku hindamise üldkokkuvõte Inimravimite komitee esildismenetluses tõstatati kolm peamist küsimust, mis puudutasid järgmist: 1) taotletava ja võrdlusravimi in vitro samaväärsus viskoossuse osas ei olnud tõendatud asjakohase statistilise metoodikaga kooskõlas aruteludokumendiga Reflection paper on the statistical methodology for the comparative assessment of quality attributes in drug development; 2) kahtlus viskoossusparameetri hindamisel kasutatud partiide representatiivsuse suhtes; 3) viskoossuse kliinilise ebaolulisuse post hoc põhjenduste vastuvõetamatus. Esimese ja teise punktiga seoses tehti täiendav viskoossuse statistiline võrdlus, kombineerides katseravimi dünaamilise viskoossuse kättesaadavad stabiilsusandmed katse- ja võrdlusravimi 5 viskoossusandmetega, mis esitati bioekvivalentsuse tõendamisest loobumise põhjendamiseks, et suurendada valimi suurust ja saada valimid sarnase vanusega partiidest. Arvestades olemasolevaid andmeid ja tehtud lisaarvutusi, järeldas inimravimite komitee, et katse- ja võrdlusravimite viskoossuse sarnasus on kõigi saadaolevate partiide põhjal tõestatud. Seega peeti laiendatud farmatseutilist samaväärsust üldiselt tõendatuks. Kolmanda punktiga seoses möönab inimravimite komitee, et viskoossus ei pruugi olla timolooli vabanemist piirav tegur, ning kirjandusest (Zhu et al., 2008) on teada, et lõpptoote viskoossusel on minimaalne mõju timolooli imendumisele in vivo. Et viskoossust peetakse siiski oluliseks kvaliteediomaduseks, oleks eeldatud sarnasuse tõendamist. Kokkuvõttes on inimravimite komitee arvamusel, et laiendatud farmatseutiline samaväärsus, sealhulgas viskoossuse suhtes, on tõendatud ning seega on Gelisia ja sellega seotud nimetuste terapeutiline samaväärsus võrdlusravimiga tõestatud. Seetõttu peab inimravimite komitee Gelisia ning sellega seotud nimetuste kasulikkuse ja riski suhet soodsaks. Inimravimite komitee arvamuse alused Arvestades, et  komitee arutas direktiivi 2001/83/EÜ artikli 29 lõike 4 kohast esildist.  Komitee arutas kõiki kättesaadavaid andmeid seoses vastuväidetega samaväärsuse tõendamise kohta, et tegemist võib olla tõsise riskiga rahvatervisele, konkreetselt seoses kvaliteediparameetriga viskoossus.  Komitee leidis, et tuginedes laiendatud farmatseutilise samaväärsuse tõendamisele, on Gelisia ja sellega seotud nimetused olemasolevate andmete põhjal võrdlusravimiga terapeutiliselt samaväärsed. Seega on komitee arvamusel, et Gelisia ja sellega seotud nimetuste kasulikkuse ja riski suhe on soodne, ning soovitab seega anda inimravimite komitee arvamuse I lisas loetletud ravimitele müügiloa(d). Ravimiteave jääb samaks kui koordineerimisrühma menetluse ajal kokku lepitud lõppversioonis, nagu on märgitud inimravimite komitee arvamuse III lisas. 6  III lisa Ravimiteave 7 Ravimiteave Kehtiv ravimiteave on lõplik versioon, milleni jõuti koordineerimisrühma menetluses. 8 EUROOPA KOMISJON Brüssel, 27.2.2023 C(2023) 1486 final KOMISJONI RAKENDUSOTSUS, 27.2.2023, milles käsitletakse toimeainet „timoloolmaleaat“ sisaldavate inimtervishoius kasutatavate ravimite „Gelisia and associated names“ müügilube vastavalt Euroopa Parlamendi ja nõukogu direktiivi 2001/83/EÜ artiklile 29 (EMPs kohaldatav tekst) ET ET  KOMISJONI RAKENDUSOTSUS, 27.2.2023, milles käsitletakse toimeainet „timoloolmaleaat“ sisaldavate inimtervishoius kasutatavate ravimite „Gelisia and associated names“ müügilube vastavalt Euroopa Parlamendi ja nõukogu direktiivi 2001/83/EÜ artiklile 29 (EMPs kohaldatav tekst) EUROOPA KOMISJON, võttes arvesse Euroopa Liidu toimimise lepingut, võttes arvesse Euroopa Parlamendi ja nõukogu 6. novembri 2001. aasta direktiivi 2001/83/EÜ inimtervishoius kasutatavaid ravimeid käsitlevate ühenduse eeskirjade kohta,1 eriti selle artikli 34 lõiget 1, võttes arvesse Euroopa Ravimiameti arvamust, mille sõnastas 15. detsember. 2022 inimtervishoius kasutatavate ravimite komitee, kelle arvamust taotleti 10. november. 2022, ning arvestades järgmist: (1) Liikmesriikides lubatud inimtervishoius kasutatavad ravimid peavad vastama direktiivi 2001/83/EÜ nõuetele. (2) „Gelisia and associated names“ müügilubade detsentraliseeritud menetluse käigus vastavalt direktiivile 2001/83/EÜ ei saanud Saksamaa Liitvabariigi, Hispaania Kuningriigi, Prantsuse Vabariigi, Itaalia Vabariigi ja Rumeenia võimaliku tõsise ohu tõttu rahvatervisele heaks kiita ravimi hindamisaruannet, ravimi omaduste kokkuvõtet, märgistust ega pakendi infolehte. Liikmesriigid ei saavutanud nimetatud direktiivi artikli 29 kohast kokkulepet koordineerimisrühmas ning küsimus suunati Madalmaade Kuningriigi poolt edasi inimtervishoius kasutatavate ravimite komiteele. (3) Komitee teaduslik hinnang, mille järeldused on esitatud käesoleva otsuse II lisas, näitab, et tuleks vastu võtta otsus asjaomaste ravimite müügilubade andmise kohta. (4) Käesolevas otsusega ettenähtud meetmed on kooskõlas inimtervishoius kasutatavate ravimite alalise komitee arvamusega, ON VASTU VÕTNUD KÄESOLEVA OTSUSE: Artikkel 1 Asjaomased liikmesriigid annavad I lisas nimetatud ravimitele riiklikud müügiload II lisas esitatud teaduslike järelduste alusel. 1 EÜT L 311, 28.11.2001, lk 67. ET 1 ET  Artikkel 2 Artiklis 1 osutatud riiklikud müügiload põhinevad ravimi omaduste kokkuvõttel, märgistusel ja pakendi infolehel, mis on esitatud III lisas. Artikkel 3 Käesolev otsus on adresseeritud liikmesriikidele. Brüssel, 27.2.2023 Komisjoni nimel peadirektor Sandra GALLINA ET 2 ET Saatja: Webdesktop <[email protected]> Saadetud: 01.03.2023 11:20 Adressaat: <"SM Info">; <"Elen Ohov"> Koopia: <"agne."@wd.int.mfa.ee>; <[email protected]> Teema: Webdesktop: Euroopa Liidu toimimise lepingu artikli 297 kohane teade Manused: 195.pdf; 195_lisa.pdf Tere Edastame info Reg. number: 10.2-11/195 Reg. kuupäev: 28.02.2023 Sisu: Komisjoni rakendusotsus, milles käsitletakse toimeainet „timoloolmaleaat“ sisaldavate inimtervishoius kasutatavate ravimite „Gelisia and associated names“ müügilube vastavalt Euroopa Parlamendi ja nõukogu direktiivi 2001/83/EÜ artiklile 29 Parimat Raili Lillemets [email protected] AEELi sekretär *** TÄHELEPANU *** See e-kiri (kaasa arvatud manused) on mõeldud ainult e-kirja adressaatidele ning võib sisaldada ametialaseks kasutamiseks ettenähtud teavet. Teavet ei tohi ilma saatja selgelt väljendatud loata edasi saata ega mistahes viisil kõrvalistele isikutele avaldada. Juhul, kui Te olete saanud käesoleva e-kirja eksituse tõttu, palun teavitage sellest kohe saatjat ning kustutage e-kiri oma arvutist. *** ATTENTION *** This e-mail and its attachments may contain official information. If you are not the intended recipient, please notify the sender immediately, delete this e-mail and destroy any copies. Any dissemination or use of this information by a person other than the intended recipient is unauthorized and may be unlawful.