Hankija täiendav seisukoht

06.02.24, 15:42 Kuidas vähigenoomi testi tehakse? - Vähigeenid RUS Kuidas vähigenoomi testi tehakse? Mitmete vähihaiguste (kopsuvähk, melanoom, rinnavähk) korral testitakse diagnoosimise esimeses etapis sellel kasvajatüübil kõige sageda- mini esinevat üksikmutatsiooni, et saada teavet esmase raviotsuse tegemiseks. Haiguse arenemisel ja eriti taastekkimisel võib osutuda vaja- likuks uurida vähigeene ulatuslikumalt. Inimese genoomis on sadu geene, mille puhul on viidatud nende rollile vähi arenemisel, olulisusele ravi valimisel või haiguse kulu prognoosimisel. Kasvaja mutatsioonid võivad muutuda vähiravi käigus, nagu ka metastaasidel võivad olla teistsugused mutatsioonid võrreldes primaarse kasvajaga. Seetõttu võib olla vajalik kasvaja mutatsioonide korduv analüüsimine haiguse edasiarenemisel ja raviresistentsuse tekkimisel. Foundation Medicine (FMI) testid on vähigenoomi testid nii soliidtuumorite, hematoloogiliste ehk verevähkidele kui ka sarkoomide analüüsi- miseks. FMI testid aitavad muuta patsiendi raviplaani personaalsemaks tänu täpsemale diagnoosile, prognoosi hindamisele ja ravivalikutele. Kasvaja genoomse profiili koostamise vajaduse üle aitab otsustada raviarst. Arutage vähigenoomi testi tegemise vajalikkust ja kasulikkust oma raviarstiga. LOE KA Kas geenitest on sama mis genoomitest? Anu Planken: Mis on ja millal aitab vähigenoomi testimine? Mis on ja millal aitab vähigenoomi testimine? Kui koostöös raviarstiga otsustatakse, et FMi testi on vajalik, tellib arst testi. Kui FM testiks vajalik koeproov või veri on võetud ja saatmiseks ettevalmistatud ning nõusolek allkirjastatud, viib kuller materjali analüüsiks FMI laborisse, mis asub Saksamaal. FM-l kulub analüüsimiseks ja raporti valmistamiseks keskmiselt 10–14 tööpäeva alates koeproovi jõudmisest laborisse. Tulemused raporti kujul saadetakse krüptituna e- posti teel raviarstile. Pärast tulemuste saamist vaatab arst raporti läbi ka koos patsiendiga, et ühiselt arutada edasisi raviplaane. https://vahigeenid.ee/2021/04/01/kuidas-vahigenoomi-testi-tehakse/ 1/4 06.02.24, 15:42 Kuidas vähigenoomi testi tehakse? - Vähigeenid 00:00 04:09 FM testid ei ennusta keemiaravi efektiivsust ega võimalikku haiguse progresseerumist ehk taasteket. Testide tulemusel saadav teave võib olla diagnostiline – kinnitab kasvaja olemasolu ja tüübi; prognostiline – hindab võimaliku ravi tulemuslikkust või prediktiivne – aitab kindlaks teha ravi, mis on sellele kindlale vähitüübile parim. Need testid võivad aidata kombineerida sihtmärkravi, immuunravi või kliiniliste uuringute käigus kasutatavaid ravimeetodeid parema ravitu- lemuse saamiseks. Onkoloogidel ja hematoloogidel on vähigenoomi analüüsimiseks valik Foundation Medicine’i teste. Spetsialist saavad valida kolme vähige- noomi testi vahel. Kõik need testid täidavad sama eesmärki väikeste erinevustega, kasutamiseks erinevatel patsiendigruppidel erinevast ma- terjalist (vt tabel). Kvaliteetne genoomitestide valik võib aidata arstidel määrata vähipatsientidele individuaalset ravi mitmesuguste kasvajate korral. Oluline on silmas pidada, et kuigi analüüs annab väärtuslikku infot patsiendi vähi kohta, ei pruugi selguda haiguse geneetiline põhjus või ei ole sellest infost kasu ravivõimaluste leidmisel. Ka ei pruugi soovituslik ravi olla Eestis kättesaadav või ootuspäraselt toimida, kuna vähi puhul on tege- mist kompleksse haigusega, mida põhjustavad erinevad faktorid ja patsienditi on ravivastus varieeruv. Eesti Haigekassa ei rahasta Founda- tion Medicine teste. Eestis pakuvad neid teste: SA Põhja-Eesti Regionaalhaigla SA Tallinna Lastehaigla Ida-Tallinna Keskhaigla AS Antegenes OÜ Share this... https://vahigeenid.ee/2021/04/01/kuidas-vahigenoomi-testi-tehakse/ 2/4 06.02.24, 15:42 Kuidas vähigenoomi testi tehakse? - Vähigeenid Foundation Medicine (FMI) testid on vähigenoomi testid nii soliidtuumorite, hematoloogiliste ehk verevähkidele kui ka sar‐ koomide analüüsimiseks. FMI testid aitavad muuta patsiendi raviplaani personaalsemaks tänu täpsemale diagnoosile, prognoosi hindamisele ja ravivalikutele. Loe ka Geenitestide vajalikkus ja nende erinevused Saadaval on lai valik geeniteste. Erisuguste testide kasutusalad on väga erinevad. Mõni test on ainult pärilikku teavet andva iseloomuga (keskendub näiteks testi- tava isiku suguvõsa… Loe lisaks » Iga vähk, nagu iga inimene, on ainulaadne Igal inimesel on ainulaadne geenide kogum, mida nimetatakse genoomiks. Vähk on geneetiline ehk genoomi haigus, mille põhjustavad genoomsed muutused, mis panevad kasvaja vohama. Põhjalik… Loe lisaks » Kas geenitest on sama mis genoomitest? Kas geenitest on sama mis genoomitest? Geenitest ja geeniandmetel otsuste tegemine on trend, mille kasvamist on võimaldanud teaduse areng. Eri fookusega geeniteste müüakse ka… Loe lisaks » https://vahigeenid.ee/2021/04/01/kuidas-vahigenoomi-testi-tehakse/ 3/4 06.02.24, 15:42 Kuidas vähigenoomi testi tehakse? - Vähigeenid © 2020 Foundation Medicine, Inc. Foundation Medicine®, FoundationOne® LiquidCDx, FoundationOne® Heme ja FoundationOne® CDx on registreeritud kaubamärgid. M-EE-00000341 Roche on Foundation Medicine® testide litsenseeritud edasimüüja väljaspool Ameerika Ühendriike. Foundation Medicine testid on Euroopa Liidus registreeritud in vitro diagnostikameditsiiniseadmetena vastavalt Euroopa Parlamendi ja nõukogu direktiivile 98/79/EÜ. Testid on mõeldud professionaalseks kasutamiseks. https://vahigeenid.ee/2021/04/01/kuidas-vahigenoomi-testi-tehakse/ 4/4  Lp Ulvi Reimets Teie: 29.01.2024 nr 12.2-10/13 Tartu mnt 85, 10115 Tallinn [email protected] Meie: 06.02.2023 nr 1.2-1/60-8 Vaidlustaja: Genekor SIA Registrikood: 40203443493 Aadress: Bruninieku 49k-2, Riga LV-1011 Vaidlustaja lepinguline esindaja: Merily Rool Telefon: 56 342 114 E-post: [email protected] Kolmas isik: OÜ Antegenes Registrikood: 14489312 Raatuse tn 21, 50603 Tartu Telefon: 50 18 533 E-post: [email protected] Hankija: sihtasutus Põhja-Eesti Regionaalhaigla Registrikood: 90006399 Aadress: J. Sütiste tee 19, 13419 Tallinn Tel: 617 1300 E-post: [email protected] Hankija volitatud esindaja: Liisa Saamot Õigustalituse juhataja Aadress: J. Sütiste tee 19, 13419 Tallinn Tel: 617 3126 E-post: [email protected] Täiendav vastus vaidlustusele riigihankes "Test rinnavähi optimaalse adjuvantravi määratlemiseks" (viitenumber 261744) 1. Vaidlustuse aluseks olevad faktilised asjaolud 1.1. Genekor SIA (edaspidi vaidlustaja) esitas 23.01.2024 hankija poolt avaldatud riigihankes viitenumbriga 261744 „Test rinnavähi optimaalse adjuvantravi määratlemiseks“ (edaspidi riigihange) vaidlustuse (edaspidi vaidlustus). 1.2. Hankija esitas 26.01.2024 omapoolse vastuse vaidlustusele. 1/6  1.3. Vaidlustaja esitas 01.02.2024 oma täiendavad seisukohad (edaspidi täiendavad seisukohad). 1.4. Hankija jääb kõigi oma 26.01.2024 toodud seisukohtade juurde ning soovib seoses vaidlustaja täiendavate seisukohtadega juhtida tähelepanu alljärgnevale. 2. Hankija täiendavad seisukohad Riigihanke tehnilises kirjelduses toodud nõuded on antud vaidluse lahendamisel määravad. Pakkujate poolt pakutav test pidi muu hulgas vastama Tervisekassa tervishoiuteenuste loetelus kehtestatud tingimustele 2.1. On mõistetav, et hankija kui tervishoiuteenuse osutaja peab oma tegevuses lähtuma Tervisekassa poolt hüvitatavatest tervishoiuteenuse piirhindadest. Riigihanke tehnilise kirjelduse p 1 sätestab, et riigihanke objektiks on rinnavähi koe geeniekspressioonanalüüsi teostamine, mis võimaldaks tellijatel teha patsientidel adjuvantse keemiaravi raviotsust vastavalt Tervisekassa tervishoiuteenuste loetelu koodile 66646, mille piirhinnaks on 2806 eurot. 2.2. Tervisekassa tervishoiuteenuste loetelus toodud kood 66646, mille alusel Eesti riik vastavat tervishoiuteenust rahastab, põhineb MammaPrint testil, mida pakkus riigihankes kolmas isik1 (lisad 1-3). 2.3. Lisast 1 nähtub, et taotluse Tervisekassale tervishoiuteenuse ’Rinnavähi koe geeniekspressioonanalüüs adjuvantse keemiaravi raviotsuseks’ lisamiseks Tervisekassa tervishoiuteenuste loetellu esitas Eesti Onkoteraapia ühing. 2.4. Lisas 2 ’Meditsiinilise tõenduspõhisuse hinnang’ on vastava dokumendi kokkuvõtvas osas välja toodud, et „Eesti Onkoteraapia Ühing taotleb uue tervishoiuteenusena rinnakartsinoomi geeniekspressioonianalüüsi lisamist tervishoiuteenuste loetellu, et saada kasvajatüübist tulenevat lisainformatsiooni haiguse prognoosi kohta ja seeläbi teha otsuseid adjuvantse keemiaravi näidustuse osas ning madala genoomse riski korral mittevajaliku keemiaravi kasutamist vältida. Test oleks näidustatud esmase hormoonpositiivse ja HER2 negatiivse T1-T3 ja 0-3 aksillaarse lümfisõlme metastaasiga rinnavähiga patsientidele, kellel oleks kliiniliselt kõrge riski järgi näidustatud adjuvantne keemiaravi. Mammaprint testi prognostiline väärtus on tõestatud III faasi uuringus, ning selle põhjal on võimalik teatud patsientide puhul adjuvantsest keemiaravist loobuda ilma suurema metastaaseerumisriskita. /…/ Uuringutulemused on aga piisavad, et erinevad ravijuhised (ESMO, NCCN, ASCO, St. Gallen) soovitavad vähigenoomi paneeltestimist lisainformatsiooni saamiseks kõrge kliinilise riskiga patsientidel keemiaravi vajalikkuse üle otsustamiseks.“ Pakkujate poolt pakutav test võis põhineda kahel erineval metoodikal 2.5. Riigihanke tehnilise kirjelduse p 4.2. esimene lause sätestab, et test võib põhineda nii mikrokiibi (microarray) kui ka pöördtranskriptaasi polümeraasi ahelreaktsiooni (RT-PCR) metoodikal. 2.6. Vaidlustaja poolt pakutav test põhineb pöördtranskriptaasi polümeraasi ahelreaktsiooni (RT-PCR) metoodikal, nagu vaidlustaja ka ise oma täiendavate seisukohtade p-s 4.4.13. välja toob. Kolmanda isiku poolt pakutav test põhineb mikrokiibi (microarray) metoodikal. Seega said riigihankes pakkumuse esitada nii vaidlustaja kui ka kolmas isik. 1 vt Loetelu muutmine 2013-2024 | Tervisekassa, taotlus nr 1503 2/6  Riigihanke tehnilises kirjelduses ei ole seatud eraldi nõudeid testi prediktiivsele teabele ega ka testi kasutamiseks pre-menopausis või post-menopausis patsientidel Prediktiivne teave vs prognostiline teave 2.7. Nii vaidlustaja kui ka kolmanda isiku poolt pakutava testi puhul on oluline, et nad suudaksid välja selekteerida need patsiendid, kes ei saa keemiaravist kasu. 2.8. Riigihanke tehnilises kirjelduses ei ole nõutud, et test oleks prediktiivne ehk annaks arstile infot patsiendile tehtava keemiaravi mõju osas. Geenianalüüs annab arstile konkreetse patsiendi individuaalse genoomse info, kas rinnavähk on kõrge retsidiveerumise prognoosiga või mitte. Seejuures arvestatakse lisaks genoomsele infole kliinilisi (nt vanus) ja patoloogilisi faktoreid (ER, PR, HER2, Ki67, G). Eeltoodud erinevate faktorite järgi otsustab arst, kas patsiendi haigus on kõrge retsidiivi riskiga või mitte, ainult geenianalüüsi alusel saadava genoomse info järgi otsust ei tehta. Kõrge retsidiivi riskiga patsiendi prognoos on halvem, mistõttu soovitatakse vastavale patsiendile keemiaravi. 2.9. Patsiendi testimise tulemusel saadud prognostiline teave annab infot selle osas, kas patsiendile on mõistlik keemiaravi teostada või mitte. Testimise tulemusena saadud prediktiivne teave annab arstile täiendavalt juurde lisainfo patsiendile teostatava keemiaravi mõju osas (lisa 4, vt mõisteid prognostiline ja prediktiivne), kuid nagu käesoleva vastuse p-s 2.8. öeldud, siis riigihanke tehnilises kirjelduses ei ole pakkujatelt nõutud seda, et test võimaldaks hinnata prediktiivselt patsiendile teostatava keemiaravi mõju. 2.10. Tervisekassa tervishoiuteenuste loetelu § 72 lg 13 sätestab, et Tervisekassa võtab koodiga 66646 tähistatud tervishoiuteenuse eest tasu maksmise kohustuse üle juhul, kui seda rakendatakse operatsioonijärgselt kõrge kliinilise riskiga hormoonpositiivse ja HER2 negatiivse invasiivse rinnakartsinoomiga algkolde levikuulatusega pT1-T2 või opereeritava pT3, 0-3 aksillaarse lümfisõlme metastaasiga, M0 kaugmetastaaside staatusega patsiendi edasise adjuvantse keemiaravi ravivajaduse otsustamiseks. Sellest järeldub selgelt ja üheselt, et ka Tervisekassa tervishoiuteenuste loetelu § 72 lg 13 ei sea tervishoiuteenuse eest tasu maksmise kohustuse üle võtmise eeldusena eraldi tingimuseks testi prediktiivsust. 2.11. Riigihanke tehnilise kirjelduse p 4.2. teine lause sätestab, et testi vastus peab sõltuvalt kasutavast metoodikast andma vastuse rinnavähi koe genoomse riski kohta kas sõnaliselt või numbriliselt vastavalt 3. faasi prospektiivsetes uuringutes kasutatud riskikategooriate kriteeriumitele. Seega ei esitata testile riigihanke tehnilises kirjelduses mitte nõuet, milline on patsiendile teostatava keemiaravi mõju (prediktiivne teave), vaid kas patsiendi haigus on kõrge retsidiivi riskiga või mitte, et arstil oleks võimalik selle alusel otsustada, kas patsiendile on otstarbekas teostada edasist adjuvantset keemiaravi või mitte (prognostiline teave). 2.12. Ka lisas 2 toodud meditsiinilise tõenduspõhisuse hinnangu alusel, mille Tervisekassa on enne tervishoiuteenuse ’Rinnavähi koe geeniekspressioonanalüüsi adjuvantse keemiaravi raviotsuseks’ lisamist Tervisekassa tervishoiuteenuste loetellu teinud, on väljendatud, et „Mammaprint testi prognostiline väärtus on tõestatud III faasi uuringus, ning selle põhjal on võimalik teatud patsientide puhul adjuvantsest keemiaravist loobuda ilma suurema metastaaseerumisriskita.“. 2.13. Seega ei vasta tõele vaidlustaja täiendavates seisukohtades toodud eksitavad väited, justkui jääksid osad patsiendid väidetavalt vajaliku tõenduspõhise ravita, kuna esiteks ei ole riigihanke tehnilises kirjelduses ei ole nõutud, et test oleks prediktiivne ehk annaks arstile infot patsiendile tehtava keemiaravi mõju osas ning teiseks võtab Tervisekassa tervishoiuteenuste loetelu § 72 lg 13 kohaselt Tervisekassa koodiga 66646 tähistatud tervishoiuteenuse eest tasu maksmise kohustuse üle patsiendi edasise adjuvantse 3/6  keemiaravi ravivajaduse otsustamiseks (prognostiline) mitte selle alusel, milline võib olla keemiaravi mõju konkreetsele patsiendile (prediktiivne). 2.14. Kuna nii vaidlustaja kui ka kolmanda isiku poolt riigihankes pakutud testid vastavad Tervisekassa tervishoiuteenuste loetelus koodiga 66646 tähistatud tervishoiuteenuse osutamise tingimustele, oli riigihankes pakkumus võimalik esitada nii vaidlustajal kui ka kolmandal isikul. 2.15. Kui vaidlustajal on etteheiteid selle kohta, et prediktiivsuse hindamisel tuleks Tervisekassa poolt rahastatava tervishoiuteenuse ’Rinnavähi koe geeniekspressioonanalüüs adjuvantse keemiaravi raviotsuseks’ sisus teha teatud erisusi, siis tuleb vaidlustajal vastava avaldusega pöörduda Tervisekassa poole. Pre-menopausis patsiendid ja post-menopausis patsiendid 2.16. Riigihanke tehnilises kirjelduses ei ole seatud eraldi nõudeid testi kasutamiseks pre- menopausis ega ka post-menopausis patsientidel. 2.17. Tõele ei vasta vaidlustaja meelevaldne väide, mille kohaselt jäävat pre-menopausis patsiendid NCCN ravijuhistes toodud soovituste tõttu vajaliku testimiseta. Kui NCCN ravijuhistes või mõnes muus dokumendis on esitatud soovitus teatud juhiste järgimiseks, siis on ilmne, et selline soovitus ei ole osapooltele kohustuslik. Tegemist on nn soft-law ehk „pehme õigusega“, millel ei ole õiguslikult siduvat väärtust. Nn „pehme õiguse“ hulka kuuluvad kõik juhised, soovitused ja arvamused. Erinevalt vaidlustaja arusaamast puudub onkoloogide vahel tänase seisuga konsensus premenopausaalsete patsientide testimise ning nende testiskooride tõlgendamise osas ning sugugi mitte kõik onkoloogia alased ravijuhised ei jaga samasisulisi soovitusi. 2.18. Vaidlustuse p-s 4.4.2. nimetab vaidlustaja kõige populaarsemaid(?) ravijuhiseid - NCCN ja ASCO ravijuhiseid. Hankija juhib VAKO tähelepanu asjaolule, et NCCN ja ASCO ravijuhised on enim kasutusel olevad ravijuhised Ameerika Ühendriikides. 2.19. Eestis jälgitakse peamiselt NCCN ja ESMO, StGalleni juhiseid. ESMO (European Society of Medical Oncology) ehk suurima Euroopa onkoloogialase ühenduse 2023. aasta detsembris avaldatud juhendis ei eelistata ühtegi konkreetset testi adjuvantse keemiaravi ravivajaduse otsustamiseks. Seal on öeldud üldiselt üksnes järgmist2: Tõlge ülaltoodud osale kollases: „Juhul, kui esineb ebakindlus selle osas, kas teostada adjuvantset keemiaravi (pärast kõikide kliiniliste ning patoloogiliste faktorite kaalumist), võib kasutada geeniekspressioonanalüüse või endokriini vastuse hindamist, et otsustada adjuvantse keemiaravi vajalikkust (I, A)“. 2.20. Mammaprint testiga oli ühishankija SA Põhja-Eesti Regionaalhaigla juures riigihanke läbiviimise eelselt premenopausaalsete patsientide osakaal võrdväärne. Ükski patsient (sh premenopausaalsed) ei jäänud testimata põhjusel, et tol hetkel oli kasutusel kolmanda isiku poolt pakutav MammaPrint test. Vaidlustaja ei ole esitanud mitte ühtegi adekvaatset 2 Early breast cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up† - Annals of Oncology, lk 25 4/6  tõendit selle kohta, et MammaPrint test ei sobi kasutamiseks premenopausaalsetel patsientidel. 2.21. Kulutõhususe hinnangu on Tervisekassa teinud kolmanda isiku poolt pakutava Mammaprint testi alusel ning pidanud seda piisavaks, et lisada vastav teenus Tervisekassa tervishoiuteenuste loetellu (vt lisa 3). Kui vaidlustajal on etteheiteid selle kohta, et premenopausaalsetele või postmenopausaalsetele patsientidele tuleks Tervisekassa poolt rahastatava tervishoiuteenuse ’Rinnavähi koe geeniekspressioonanalüüs adjuvantse keemiaravi raviotsuseks’ sisus teha teatud erisusi, siis tuleb vaidlustajal vastava avaldusega pöörduda Tervisekassa poole. 3. Hankijal puudus alus arvata, et kolmanda isiku pakkumuse maksumus on põhjendamatult madal 3.1. Riigihanke läbiviimise eelselt (s. o 2023ndal aastal) pakkusid nii vaidlustaja kui ka kolmas isik SA Tartu Ülikooli Kliinikumile ning hankijale teste Tervisekassa tervishoiuteenuste loetelu koodi 66646 piirihinnale sarnase hinnaga (vt käesolevale vastusele lisatud lisasid 5-6 /ärisaladus/ ning hankija 26.01.2024 vastus vaidlustusele lisa 2). 3.2. Lisadest 5-6 /ärisaladus/ ning hankija 26.01.2024 vastuse lisast 2 nähtub, et riigihanke läbiviimisele eelneval perioodil erines vaidlustaja ning kolmanda isiku poolt pakutava ühe testi maksumus protsentuaalselt sisuliselt sama palju nagu ka vaidlusaluses riigihankes vaidlustaja ning kolmanda isiku poolt esitatud ühe testi maksumused. Mõlemad pakkujad langetasid oma poolt riigihankes pakutava testi hinda olulisel määral ja sisuliselt samas suurusjärgus. 3.3. Käesoleva vastuse p-s 3.2. toodu kinnitab ühtlasi ka hankija 26.01.2024 vastuse p-s 2.8. toodut, mille kohaselt on meditsiinivaldkonnas üsna tavapärane, et ajas toote hind langeb, teinekord üsna järsult ja suurelt. Asjaolu, et vaidlustaja ei suutnud kolmanda isiku poolt pakutavate hindadega konkureerida, ei tähenda automaatselt seda, et kolmanda isiku poolt esitatud pakkumuse maksumus on põhjendamatult madal. 4. Hankijal puudus alus kolmanda isiku kõrvaldamiseks RHS § 95 lg 4 p 6 ning p 7 alusel 4.1. Hankija ei ole kordagi väitnud, et Peeter Padrikul puudub mistahes kokkupuude ühishankijatega. Asjaolu, et hankija ostis 2023ndal aastal 2-kuulise testperioodi jooksul kolmandalt isikult teste või asjaolu, et 2023ndal aastal müüsid nii vaidlustaja kui ka kolmas isik teste ka SA Tartu Ülikooli Kliinikumile (vt täiendavalt käesoleva vastuse p-i 3.1.) ei tähenda ühelgi juhul seda, et kolmanda isiku seaduslik esindaja Peeter Padrik oleks osalenud riigihanke ettevalmistamise protsessis või menetluslike otsuste tegemisel. 4.2. Veelkord, dr Peeter Padrikul puudus info, mis võinuks talle kolmanda isiku seadusliku esindajana anda teiste pakkujate ees konkurentsieelise, samuti polnud tal võimalust mõjutada hankijat kehtestama pakkujale soodsaid hanketingimusi ega kallutama otsustusprotsessis tegema otsust pakkuja kasuks. 4.3. Arusaamatuks jääb vaidlustaja arvamus, justkui oleks dr Peeter Padrik veennud ühishankijaid asjaolus, et testide vastavus NCCN tõenduspõhisuse kategooriale 1 on piisav, millega riigihange välja kuulutada. Vaidlustaja etteheited on otsitud, põhjendamatud ning tõendamata, mistõttu tuleb need tähelepanuta jätta. 4.4. Hankija juhib veelkord tähelepanu asjaolule, et riigihanke tehniline kirjeldus võimaldas riigihankes osaleda nii vaidlustajal kui ka kolmandal isikul, mistahes põhjendamatuid piiranguid seadmata ning konkurentsi kahjustamata. Asjaolud, et vaidlustaja ei suutnud kolmanda isiku poolt pakutavate hindadega konkureerida või et Peeter Padrik on SA Tartu Ülikooli Kliinikumi töötaja ning on lepingu pakkunud alusel teenust nii hankijale kui ka SA Tartu Ülikooli Kliinikumile, ei tähenda automaatselt seda, et kolmanda isiku seaduslikul 5/6  esindajal oleks vaidlustaja ees eksisteerinud mingisugune konkurentsieelis. NCCN juhistes toodud soovituste osas tuleb lähtuda käesoleva vastuse p-s 2.17. toodust. Seega eeltoodust tulenevalt ning võttes arvesse, et: - riigihanke tehniline kirjeldus võimaldas pakkumuse esitada nii vaidlustajal kui ka kolmandal isikul; - vaidlustaja ei ole riigihanke tehnilisi tingimusi vaidlustanud; - Tervisekassa tervishoiuteenuste loetelus toodud tervishoiuteenuse kood 66646, mille alusel Eesti riik tervishoiuteenust ’Rinnavähi koe geeniekspressioonanalüüs adjuvantse keemiaravi raviotsuseks’ rahastab, põhineb kolmanda isiku poolt pakutaval MammaPrint testil, millele on Tervisekassa koostanud kulutõhususe ning tõenduspõhisuse hinnangu (lisad 2-3); - riigihanke tehnilises kirjelduses ei ole seatud eraldi nõudeid testi prediktiivsele teabele ega testi kasutamisel pre-menopausis või post-menopausis patsientidel; - riigihanke läbiviimisele eelneval perioodil (s.o aastal 2023, vt lisad 5 ja 6) erines vaidlustaja ning kolmanda isiku poolt pakutava ühe testi maksumus protsentuaalselt sisuliselt sama palju nagu ka vaidlusaluses riigihankes vaidlustaja ning kolmanda isiku poolt pakutud ühe testi hind; - mõlemad pakkujad langetasid riigihanke raames esitatud pakkumuses oma poolt riigihankes pakutava testi hinda olulisel määral ja sisuliselt samas suurusjärgus; - Dr Peeter Padrikul puudus info, mis võinuks talle kolmanda isiku seadusliku esindajana anda teiste pakkujate ees konkurentsieelise, samuti polnud tal võimalust mõjutada hankijat kehtestama pakkujale soodsaid hanketingimusi ega kallutama otsustusprotsessis tegema otsust pakkuja kasuks; - hankelepingu sõlmimine kolmanda isikuga oleks kooskõlas RHS’iga, sh § 3 p-ga 5, mille kohaselt kohustub hankija hanke läbiviimisel muu hulgas kasutama oma rahalisi vahendeid säästlikult ja otstarbekalt, ning sõlmima hankelepingu parima võimaliku hinna ja kvaliteedi suhte alusel; tuleb vaidlustaja taotlused täies ulatuses jätta rahuldamata ning vaidlustusmenetluse kulud, sh vaidlustaja tasutud riigilõiv ning õigusabikulud, tuleb jätta vaidlustaja enda kanda. Lugupidamisega (allkirjastatud digitaalselt) Liisa Saamot Hankija volitatud esindaja Lisad: Lisa 1 – 30.11.2021 Tervisekassa tervishoiuteenuste loetelu muutmise taotlus, Eesti Onkoteraapia Ühing Lisa 2 – 10.04.2022 meditsiinilise tõenduspõhisuse hinnang Lisa 3 – 18.05.2022 kulutõhususe ja ravikindlustuse eelarve mõju hinnang Lisa 4 – väljavõte vähigeenid.ee koduleheküljelt, vt mõisteid prognostiline ning prediktiivne Lisa 5 – Teenuse osutamise leping OÜ Antegenes ning SA Tartu Ülikooli Kliinikumi vahel /ärisaladus/ Lisa 6 - Teenuse osutamise leping Genekor SIA ning SA Tartu Ülikooli Kliinikumi vahel /ärisaladus/ 6/6  MEDITSIINILISE TÕENDUSPÕHISUSE HINNANG Teenuse nimetus Rinnavähi koe geeniekspressioonanalüüs märgitakse uuesti teenuse nimetus taotluses adjuvantse keemiaravi raviotsuseks esitatud kujul. Taotluse number 1503 märgitakse taotluse number, mis elektroonsel taotlusel on esitatud faili nime alguses numbrikombinatsioonina ning paberkandjal hindamiseks esitatud taotlusel on see lisatud taotluse paremasse ülaserva. Kuupäev 10.04.2022 1. Tervishoiuteenuse meditsiiniline näidustus Taotluses esitatuna: patsiendid hormoonpositiivse ja HER2 negatiivse invasiivse rinnakartsinoomiga algkolde levikuulatusega pT1-T2 või opereeritava pT3, 0-3 aksillaarse lümfisõlme metastaasiga, M0 kaugmetastaaside staatusega operatsioonijärgse adjuvantse keemiaravi ravivajaduse otsustamiseks. Kommentaarid: Taotlus on tehtud MammaPrint testile ning taotleja on näidustuse aluseks võtnud MINDACT uuringusse patsientide kaasamise kriteeriumid vastavalt kasvaja retseptorstaatusele ja levikule. Mitmes ravijuhises soovitatakse siiski testi teha <5cm kasvajaga ja ainult kõrge kliinilise riski korral ning ei ole näidustatud kliiniliselt selgelt madala kliinilise riski korral. Kliinilist riski hinnati uuringus Adjuvant online järgi, mis ei ole hetkel kättesaadav. Kokkuvõtvalt loeti kõrge riski gruppi6:  G1 kasvajad >3cm ja N0 või T2 N1  G2 kasvajad T2 N0-1  G3 kasvajad T1c-T2 N0-1 2. Näidustuse aluseks oleva haiguse või terviseseisundi iseloomustus Taotluses esitatud info on asjakohane. Täiendusena: Eesti Vähiregistri1 andmete järgi oli 2019.a rinnavähi esmasjuhtude arv Tervisestatistika ja Terviseuuringute andmebaasi järgi oli 847, neist enamus olid naised ja 4 olid mehed. 3. Tervishoiuteenuse tõenduspõhised andmed ravi tulemuslikkuse kohta kliiniliste uuringute ja metaanalüüside alusel Taotluse aluseks on MINDACT uuring2,3, mis on ainus III faasi kliiniline uuring varase rinnavähiga patsientide kliinilise riski ja MammaPrint testi põhjal geneetilise riski alusel haiguse prognoosi määramiseks. Lk 2 / 9 Uuringu sihtgrupp ja uuritavate arv Uuringusse kaasati histoloogiliselt kinnitatud uuringugruppide lõikes esmase invasiivse rinnavähi diagnoosiga T1-T2 ja Märkida uuringusse kaasatud isikute opereeritav T3 ning N0. Alates 2009a kaasati arv uuringugrupi lõikes ning nende uuringusse ka 1-3 aksillaarse lühiiseloomustus, nt. vanus, sugu, lümfisõlmemetastaasiga patsiente. eelnev ravi jm. Kokku oli uuringus 6639 naist vanuses 18-70a. 79%-l oli N0 haigus ning 21%-l oli 1-3 aksillaarset metastaasi. 88,4%-l oli kasvaja ER+ ja/või PR+, 9.5%-l HER2 positiivne. Gruppidesse jaotati patsiente kliinilise riski (hinnatuna Adjuvant! Online järgi) ja vähigenoomi riski alusel (MammaPrint testi järgi), moodustati 4 gruppi: 1. madal kliiniline ja madal genoomne risk (41% patsientidest2) 2. madal kliiniline ja kõrge genoome risk (8.8% patsientidest2) 3. kõrge kliiniline ja madal genoome risk (23,2% patsientidest2) 4. kõrge kliiniline ja kõrge genoome risk (27% patsientidest2). Eelmainitutest 2. ja 3. grupi patsiendid, kel esines vastuolu kliinilise ja geneetilise riski hinnangutes, randomiseeriti 1:1 jälgimisgruppi või keemiaravi saajate rühma. Uuringu aluseks oleva ravi/teenuse 70-geeni vähigenoomi paneeltest kasvajakoest kirjeldus määramaks haiguse genoomset riski kaugmetastaaside tekkeks. Võrdlusravi Adjuvantne keemiaravi vs jälgimine Uuringus võrdlusena käsitletud uuringurühmades, kus kliiniline risk ja genoomne ravi/teenuse kirjeldus risk olid vastuoluliste tulemustega. Uuringu pikkus Uuringusse kaasati patsiente 2007-2011 a. ning planeeritud jälgimisaja pikkuseks on vähemalt 10 aastat, endokriinravi saavate patsientide puhul minimaalselt 15 aastat. Hiljuti on avaldatud 8 aasta jälgimistulemused. Esmane tulemusnäitaja 5-aasta metastaasivaba elulemus. Uuritava teenuse esmane mõõdetav tulemus /väljund 4.2.6 Esmase tulemusnäitaja 5-aasta metastaasivaba elulemus kõrge kliinilise tulemus riski ja madala genoomse riskiga haigetel, kes ei saanud adjuvantset keemiaravi (n=644), oli 95,1% (95% CI 93.1-96.6%)3. Lk 3 / 9  Uuringu eesmärk oli tõestada, kas antud grupis usaldusvahemiku alumine piir ületab 92%, mida hinnati nn. non-inferiority piiriks. Selline tulemus ka saavutati ja sellega näidatakse, et kõrge kliinilise riski + madala genoomse riskiga patsientide prognoos on piisavalt hea, et adjuvantsest keemiaravist loobuda. 4.2.7 Teised tulemusnäitajad Uuritava teenuse olulised teised tulemused, mida uuringus hinnati 4.2.8 Teiste tulemusnäitajate 5-aasta vaheanalüüsi tulemused keemiaravi vs tulemused jälgimine: 5-aasta metastaasivaba elulemus kõrge kliinilise riski ja madala genoomse riskiga haigetel, kes said keemiaravi oli 95,9% (95% CI 94,0-97,2)2. 5-aasta metastaasivaba elulemus kõrge kliinilise riski ja madala genoomse riskiga haigetel, kes ei saanud keemiaravi oli 94,4% (95% CI 92,3- 95,9)2. Ehk gruppide vahe oli 1,5% ja seega ei saa antud uuringu kontekstis täielikult keemiaravi kasu välistada. Madala kliinilise riskiga ja kõrge genoomse riskiga grupis oli keemiaravi saanute ja mittesaanute 5-aasta metastaasivaba elulemus võrreldav (95.8% ja 95%). Seega kuna antud grupis ei saanud keegi keemiaravist olulist kasu, siis ei ole ka vähigenoomi testimine keemiaravi vajaduse üle otsustamiseks sellistel patsientidel põhjendatud. 8-aasta vaheanalüüsi tulemused keemiaravi vs jälgimine: 8-aasta metastaasivaba elulemus kõrge kliinilise riski ja madala genoomse riskiga haigetel, kes said keemiaravi oli 92,0% (95% CI 89,6-93,8)3. 8-aasta metastaasivaba elulemus kõrge kliinilise riski ja madala genoomse riskiga haigetel, kes ei saanud keemiaravi oli 89,4% (95% CI 86,8- Lk 4 / 9 91,5)3. Ehk gruppide vahe on 2,6%, kuid autorite hinnangul on see piisavalt väike kasu (kokkuleppeliselt on uuringus adjuvantse keemiaravi soovituse ja põhjendatuse piiriks võetud 3%), et kaaluda adjuvantsest keemiaravist loobumist ja piirduda ainult adjuvantse hormoonraviga. Üldise elulemuse vahe antud grupis keemiaravi saanute ja mittesaanute vahel oli 1,4% (95,7% vs 94,3%)3. Eraldi ülevaateanalüüs tehti ka hormoontundlike, HER2 negatiivsete N+ kasvajate korral kõrge kliinilise ja madala genoomse riskiga grupis: 8a metastaasivaba elulemus N0 patsientidel ilma keemiaravita (n=350) oli 89,2% (95% CI 85,2- 92,2) ning adjuvantse keemiaraviga (n=349) oli 91.7% (95% CI 88,1-94,3)3. 8a metastaasivaba elulemus N+ (1-3 lümfisõlme) patsientidel ilma keemiaravita (n=332) oli 89,9% (95% CI 85,8-92,8) ning adjuvantse keemiaraviga (n=326) oli 91.2% (95% CI 87,2-94,0)3. Ülevaateanalüüs kõrge kliinilise riskiga ja madala genoomse riskiga hormoontundliku, HER2 neg rinnavähiga haigetel arvestades vanust ja keemiaravi: 8a metastaasivaba elulemus >50 aastastel keemiaravi saanutel oli 90,2% (95% CI 86,8-92,7) ning keemiaravi mittesaanutel 90,0% (95% CI 86,6-92,6)3. 8a metastaasivaba elulemus <50 aastastel keemiaravi saanutel oli 93,6% (95% CI 89,3-96,3) ning keemiaravi mittesaanutel 88,6% (95% CI 83,5-92,3)3. Sarnased vanusest sõltuvad tulemused on tulid esmalt ka Oncotype DX testi uuringutes, mille põhjal on laialdane diskussioon tekkinud, kas noorematel on siiski keemiaravist kasu või on keemiaravist täiendav efekt adjuvantsele hormoonravile munasarjade funktsiooni kahjustamise teel. Antud hetkel ühtegi kliinilist uuringut, mis neid teooriaid kinnitaks või ümber lükkaks ei ole. Lk 5 / 9  Kokkuvõtvalt annab MammaPrint test prognostilist infot kasvaja metastaseerumise riski osas ja antud tulemuste kontekstis annab lisainformatsiooni olukorras, kus kliiniliste faktorite järgi on keemiaravi tegemise/mittetegemise otsust keeruline langetada. Samas ei ole käesoleva uuringu andmete põhjal täielikult välistatud keemiaravist saadav kasu, tõsi küll suhteliselt vähene, eriti näiteks mitme metastaatilise lümfisõlmega haiguse kontekstis või nooremate patsientide puhul. Taotluses on välja toodud testi tootjafirma kodulehelt(?) võetud info keemiaravi kõrvaltoimete kohta, kuid üheski avaldatud MINDACT uuringus kõrvaltoimeid sellisel kujul analüüsitud ei ole ja keemiaravi ning jälgimisgrupi kõrvaltoimeid süstemaatiliselt võrreldud ei ole. 4. Tervishoiuteenuse tõenduspõhised andmed ravi ohutuse kohta Nõustun taotluses väljatooduga, et kasvajakoe geneetilisel testimisel ei ole patsiendile vahetuid kõrvaltoimeid/tüsistusi. Kuna test on prognostiline ja mitte prediktiivne, siis kaudse nii-öelda kõrvaltoimena võib üksikutel patsientidel testi tulemuse järgi adjuvantsest keemiaravist loobumine hiljem tähendada kasvaja metastaseerumist. See eeldaks igakülgselt patsiendi informeerimist ja nõustamist uuringutulemuste ja testi tähenduse osas ning patsiendiga koos ravi ärajätmise otsuse tegemist. Riskide ja kasu üle otsustamine on subjektiivne ja patsienditi väga erinev ning mõne patsiendi jaoks võib 2-3% vahe juba piisav olla, et keemiaravi kasuks otsustada. 5. Tervishoiuteenuse osutamise kogemus maailmapraktikas Test on FDA poolt heaks kiidetud ja USAs suurema osa ravikindlustuste poolt kaetud. Euroopas peaks Mammaprint testi olema ravikindlustusega kaetud näiteks Saksamaal, Šveitsis. 6. Tõenduspõhisus võrreldes alternatiivsete tõenduspõhiste raviviisidega Olukorras, kus kasvaja prognoosi hindavad geenitestid ei ole kättesaadavad, on adjuvantse keemiaravi otsus tehtud kliinilis-patoloogiliste riskifaktorite järgi (T, N, Ki-67, kasvaja diferentseerumisaste G ja retseptorstaatus). Kuna taotlus on tehtud vähigenoomi paneeltestile MammaPrint, siis alternatiiviks on teised sarnased prognostilised testid nagu näiteks Oncotype DX (lisaks ka prediktiivne), EndoPredict, Prosigna. 7. Taotletava teenuse ja alternatiivse raviviisi sisaldumine Euroopa riikides aktsepteeritud ravijuhistes Üldjoontes on taotluses ravijuhistest väljatoodud informatsioon MammaPrint testi kohta asjakohane ja korrektne. Ravijuhistes soovitatakse testi vastavalt taotluses toodud riskifaktoritega patsientidele saamaks lisainformatsiooni adjuvantse keemiaravi üle otsuse tegemiseks. Parandused:  ESMO ravijuhises on Mammaprint test hinnatud prognostiliseks. Ainus keemiaravi- prediktiivne test olemasolevatest on Oncotype DX. Lk 6 / 9   ASCO ravijuhises on N+ haiguse kohta soovitus arvestada võimalikku kasu keemiaravist, taotluses toodud sõnastus on erinev ravijuhises olevast: If a patient has ER/PR–positive, HER2-negative, node-positive breast cancer, the MammaPrint assay may be used in patients with one to three positive nodes and at high clinical risk per MINDACT categorization to inform decisions on withholding adjuvant systemic chemotherapy due to its ability to identify a good prognosis population with potentially limited chemotherapy benefit. However, such patients should be informed that a benefit of chemotherapy cannot be excluded, particularly in patients with greater than one involved lymph node (Type: evidence based, benefits outweigh harms; Evidence quality: high; Strength of recommendation: moderate). 8. Tervishoiuteenuse osutamiseks vajalike tegevuste kirjeldus Esitatud andmed on asjakohased, täiendusi ei ole. 9. Tingimused ja teenuseosutaja valmisolek kvaliteetse tervishoiuteenuse osutamiseks 9.1. Tervishoiuteenuse osutaja – vähiraviga tegelevad haiglad: Põhja-Eesti Regionaalhaigla, Tartu Ülikooli Kliinikum, Ida-Tallinna Keskhaigla. 9.2. Tervishoiuteenuse osutamise tüüp: taotluses kirjeldatud. 9.3. Raviarve eriala: onkoloogia. 9.4. Minimaalne tervishoiuteenuse osutamise kordade arv kvaliteetse teenuse osutamise tagamiseks: 1. 9.5. Personali (täiendava) väljaõppe vajadus: puudub. 9.6. Teenuseosutaja valmisolek: valmisolek on olemas vähiraviga tegelevatel. haiglatel. 10. Teenuse osutamise kogemus Eestis Patsiendi omafinantseeringul on teste tehtud, kuid ülevaade tehtud testide hulgast ja raviasutuste osas puudub. 11. Eestis tervishoiuteenust vajavate isikute ja tervishoiuteenuse osutamise kordade arvu prognoos järgneva nelja aasta kohta aastate lõikes Taotleja on tootjafirmalt küsinud kalkulatsiooni, ligikaudselt selles hulgas võiks ka patsiente olla. Kuna Eestis ei ole rinnavähiregistrit, mille hiljutiste andmete põhjal saaks staadiumi ja retseptorstaatuse järgi patsientide hulka hinnata, siis täpsemaid kalkulatsioone ei saa teha. 12. Tervishoiuteenuse seos kehtiva loeteluga, ravimite loeteluga või meditsiiniseadmete loeteluga ning mõju töövõimetusele Uusi täiendavaid teenuseid ei lisandu, testi tellimisele eelneb onkoloogi ambulatoorne visiit patsiendi informeerimiseks. Testi vastusest tulenevalt järgneb sellele kas adjuvantse keemiaravi manustamine või vastavalt madalale genoomsele riskile keemiaravist loobumine. Täiendavaid uusi ravimeid või raviviise hetkel teadaoleva põhjal ei järgne. Lk 7 / 9  Kuna keemiaravil on teadaolevalt kõrvaltoimed, mille taluvus on küll patsienditi erinev, kuid siiski peaks adj. keemiaravist loobudes vähenema patsientide hulk, kes on keemiaravi tõttu haiguslehel ning säilitavad töövõime. Kuigi avaldatud uuringus võrdlusandmeid patsiendigruppide vahel ei ole süstemaatiliselt kogutud. 13. Hinnang patsiendi omaosaluse põhjendatusele ja patsientide valmisolekule tasuda ise teenuse eest osaliselt või täielikult Arvestades Ravikindlustuse seaduse § 31 lõikes 3 sätestatut ning selgitada: 1) kas teenuse osutamisega taotletav eesmärk on saavutatav teiste, odavamate meetoditega, mis ei ole seotud oluliselt suuremate riskidega ega halvenda muul viisil oluliselt kindlustatud isiku olukorda – vähigenoomi testi asemel on võimalik adj. keemiaravi üle otsustada kliiniliste näitajate järgi, kui nagu eelnevalt on välja toodud, siis mingil määral tähendab see patsientide üleravimist ja keemiaraviga seonduvaid kõrvaltoimeid. 2) kas teenus on suunatud pigem elukvaliteedi parandamisele kui haiguse ravimisele või kergendamisele: nii üht kui teist, selekteerimaks patsiente, kes ei vaja lisaravi ja seeläbi suurema tõenäosusega säilitavad ka parema elukvaliteedi. 3) kas kindlustatud isikud on üldjuhul valmis ise teenuse eest tasuma ning millest nende otsus sõltub: enamuses mitte, tulenevalt teenuse hinnast. 14. Tervishoiuteenuse väär- ja liigkasutamise tõenäosus Nõustun taotluses esitatuga. 15. Patsiendi isikupära võimalik mõju ravi tulemustele Ei ole kohaldatav. 16. Tervishoiuteenuse kohaldamise tingimused Nõustun taotluses väljatooduga. Täiendusena vastavalt ravijuhistele: MammaPrint testimist soovitatakse taotluses välja toodud patsientidele, kellel on kõrge kliiniline risk. Lisaks ei soovitata testimist selgelt madala kliinilise riskiga patsientidele nagu pT1a-b ja N0, G1, ER tugevalt positiivne. Ei soovitata ka testimist, kui patsiendi üldseisundi või kaasuvate haiguste tõttu on adjuvantne keemiaravi vastunäidustatud. 17. Kokkuvõte Eesti Onkoteraapia Ühing taotleb uue tervishoiuteenusena rinnakartsinoomi geeniekspressioonianalüüsi lisamist tervishoiuteenuste loetellu, et saada kasvajatüübist tulenevat lisainformatsiooni haiguse prognoosi kohta ja seeläbi teha otsuseid adjuvantse keemiaravi näidustuse osas ning madala genoomse riski korral mittevajaliku keemiaravi kasutamist vältida. Test oleks näidustatud esmase hormoonpositiivse ja HER2 negatiivse T1-T3 ja 0-3 aksillaarse lümfisõlme metastaasiga rinnavähiga patsientidele, kellel oleks kliiniliselt kõrge riski järgi näidustatud adjuvantne keemiaravi. Mammaprint testi prognostiline väärtus on tõestatud III faasi uuringus, ning selle põhjal on võimalik teatud patsientide puhul adjuvantsest keemiaravist loobuda ilma suurema metastaaseerumisriskita. Uuringu peaeesmärgist ja ülesehitusest tulenevalt, ei ole aga Lk 8 / 9  garanteeritud, et adjuvantne keemiaravi siiski väikesel määral tulemust veelgi parandab, seda küll teoreetiliselt võimalike kõrvaltoimete ja elukvaliteedi languse hinnaga, kuid keemiaravi kõrvaltoimeid uuringugruppide vahel ei ole põhjalikult analüüsitud. Uuringutulemused on aga piisavad, et erinevad ravijuhised (ESMO, NCCN, ASCO, St. Gallen) soovitavad vähigenoomi paneeltestimist lisainformatsiooni saamiseks kõrge kliinilise riskiga patsientidel keemiaravi vajalikkuse üle otsustamiseks. 18. Kasutatud kirjandus 1. Eesti Vähiregister https://statistika.tai.ee/pxweb/et/Andmebaas/Andmebaas__02Haigestumus__04 PahaloomulisedKasvajad/PK10.px/table/tableViewLayout2/ 2. Cardoso et al. 70-Gene Signature as an Aid to Treatment Decisions in Early- Stage Breast Cancer. N Engl J Med. 2016 Aug 25;375(8):717-29. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1602253#article_citing_articles 3. Piccart et al. 70-gene signature as an aid for treatment decisions in early breast cancer: updated results of the phase 3 randomised MINDACT trial with an exploratory analysis by age, The Lancet Oncology, Volume 22, Issue 4, 2021: 476-488. https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(21)00007- 3/fulltext 4. The St. Gallen International Consensus Guidelines for treatment of early breast cancer 2021 https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(21)02104-9/fulltext 5. ESMO varase rinnavähi ravijuhis: https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(19)31287-6/fulltext 6. NCCN rinnavähi ravijuhis: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf 7. ASCO ravijuhis: Role of Patient and Disease Factors in Adjuvant Systemic Therapy Decision Making for Early-Stage, Operable Breast Cancer: Update of the ASCO Endorsement of the Cancer Care Ontario Guideline https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.19.00948 8. Cognetti F., Biganzoli L., De Placido S., Mastro L. del, Masetti R., Naso G., Pruneri G., Santini D., Tondini C. Alberto, Tinterri C., Tonini G., Barni S. Multigene tests for breast cancer: the physician’s perspective. Oncotarget. 2021; 12: 936-947. https://www.oncotarget.com/article/27948/text/ Lk 9 / 9  KULUTÕHUSUSE JA RAVIKINDLUSTUSE EELARVE MÕJU HINNANG Teenuse nimetus Rinnavähi koe geeniekspressioonanalüüs adjuvantse keemiaravi raviotsuseks Taotluse number 1503 Kuupäev 18.05.2022 1. Lühikokkuvõte taotlusest 1.1. Ülevaade taotluse sisust Eesti Onkoteraapia Ühing on esitanud taotluse adjuvantse keemiaravi raviotsuse tegemise eesmärgil rinnavähi koe geeniekspressioonanalüüsi lisamiseks tervishoiuteenuste loetellu uue teenusena. Taotlus on esitatud ühe vastaval eesmärgil kasutatava testi (MammaPrint) andmete põhjal, kuid käesolev kulutõhususe ja ravikindlustuse eelarve mõju hinnang on koostatud laiapõhjaliselt seda tüüpi teste silmas pidades. 1.2. Taotletav teenus Rinnakartsinoomi geeniekspressioonanalüüsi puhul on tegemist geenitestiga, mille eesmärk on täpsustada rinnavähi metastaseerumise genoomset riski edasiseks adjuvantse keemiaravi raviotsuseks. Eristada tuleb kliinilist riski, mille hindamine kliinilis-patoloogiliste riskifaktorite järgi (T, N, Ki-67, kasvaja diferentseerumisaste G ja retseptorstaatus) on tavapraktika, ning genoomset riski, mida võimaldavad hinnata taotluse objektiks olevad geeniekspressioonanalüüsid. Taotluses ei ole patsientide sihtgrupi piiritlemisel lähtutud kliinilisest riskist, vaid genoomse riski hindamiseks sobilike patsientidena on märgitud hormoonpositiivse ja HER2 negatiivse invasiivse rinnakartsinoomiga algkolde levikuulatusega pT1-T2 või opereeritava pT3, 0-3 aksillaarse lümfisõlme metastaasiga, M0 kaugmetastaaside staatusega patsiendid. Meditsiinilise tõenduspõhisuse hinnangus (MTH) tuuakse välja, et ravijuhiste kohaselt soovitatakse genoomse riski testimist üksnes patsientidele, kellel on kõrge kliiniline risk. Ei soovitata testimist selgelt madala kliinilise riskiga patsientidele nagu pT1a-b ja N0, G1, ER tugevalt positiivne. Ei soovitata ka testimist, kui patsiendi üldseisundi või kaasuvate haiguste tõttu on adjuvantne keemiaravi vastunäidustatud. Kõrge kliinilise riskiga patsientide puhul täiendavalt genoomse riski hindamine võib olla raviarstile ja patsiendile informatiivne, otsustamaks edasise adjuvantse keemiaravi üle. Juhul kui patsiendi genoomset riski hinnatakse madalaks, võib see anda võimaluse otsustada edasisest adjuvantsest keemiaravist loobumise üle. Adjuvantse keemiaravi osutamata jätmine patsientidele, kelle puhul antud ravi ei omaks reaalset kliinilist kasu, aitaks vältida ravist tulenevaid kõrvalmõjusid ning vähendada tervishoiukulutusi adjuvantse keemiaravi osutamisest. 1.3. Alternatiiv Teenusel puudub tervishoiuteenuste loetelus otsene alternatiiv. Praeguse praktika kohaselt hinnatakse patsientide kliinilist riski, ent sageli osutatakse adjuvantset keemiaravi kõigile patsientidele, keda peetakse kõrge kliinilise riskiga patsientideks. Osaliselt võib see tingida patsientide üleravimist ja keemiaraviga seonduvaid kõrvaltoimeid, mida oleks võimalik vältida. 2. Taotletava tervishoiuteenuse kulud Ühe testi maksumuseks on taotluses hinnatud XXX eurot, millele ei lisandu taotluse hinnangul täiendavaid kulusid. MTH hinnangul lisandub üks täiendav onkoloogi ambulatoorne visiit (17,58 eurot) patsiendi informeerimiseks. Täiendavalt tuleb arvestada, et taotluses on käsitletud üksnes ühe spetsiifilise testi maksumust. NICE’i juhendis, mis käsitleb rinnavähi geeniekspressioontestide kasutamist (https://www.nice.org.uk/guidance/dg34), on välja toodud veel nelja analoogse testi maksumused, mis ulatuvad 233,45 eurost kuni ligi 3000 euroni. Seejuures on NICE’i analüüsis taotluses 1503 nimetatud testi maksumus XX% madalam kui taotluses esitatud. 3. Kulutõhususe analüüs 3.1. Rahvusvahelised kulutõhususe hinnangud ja uuringud Erinevate rinnavähi geeniekspressioontestide kulutõhusust on põhjalikult hinnanud UK’s NICE (https://www.nice.org.uk/guidance/dg34). Turul olevatest testidest hinnati kulutõhusaks kolme testi (EndoPredict, Oncotype DX ja Prosigna) kasutamine ER-positiivsetel, HER2-negatiivsetel, LN-negatiivsetel varajase rinnavähiga patsientidel, juhul kui neil hinnatakse olevat keskmine kliiniline risk ja tootjafirmad nõustuvad NHS-ile teste tarnima kokkulepitud allahindlustega. Allahindluste ulatust ei avalikustatud, kuivõrd tegemist on ärisaladusega. Taotluse 1503 objektiks olevat MammaPrint testi ei peetud kulutõhusaks (ICER kogu aluseks oleva MINDACT uuringu populatsiooni (st kõik kliinilise riski tasemed) kohta £131,482 QALY kohta, kõrge kliinilise riskiga patsientide puhul domineeris tavapraktika (st Mammaprinti kasutamist peeti kulukamaks, ent ebefektiivsemaks). 3.2. Kulutõhusus Eestis Kulutõhusust Eestis ei ole varasemalt hinnatud. Kuivõrd rinnavähi geeniekspressioonitestide maksumused ning ka tulemused on väga erinevad ja taotlus on esitatud ühe spetsiifilise testi andmete alusel, keskendub antud punktis toodud kulutõhususe hinnang üksnes taotluses 1503 nimetatud MammaPrint testile ning seda toetava MINDACT uuringu andmetele. Meditsiinilise tõenduspõhisuse hinnang toob välja, et Eesti Vähiregistri andmete järgi oli 2019.a rinnavähi esmasjuhtude arv Tervisestatistika ja Terviseuuringute andmebaasi järgi oli 847, neist enamus olid naised ja 4 olid mehed. Kulutõhususe analüüsi tarbeks eeldatakse, et testi rakendatakse üksnes sobiliku sihtgrupi patsientidel, kellel esineb kõrge kliinilise riski hinnang. MINDACT populatsiooni alusel leiti kõrge kliinilise riskiga grupis madal genoomne risk 46% patsientidest, mis tähendab, et iga läbiviidava testi kohta võib 46% juhtudest anda geeniekspressioonitesti rakendamine võimaluse patsiendile ja raviarstile otsustada adjuvantses keemiaravist loobumise kasuks. Juhul kui keemiaravist loobutakse, väheneb selle võrra teenuse 228R (Rinnakasvaja HER2-blokaadi mittesisaldav kemoteraapia, kolmenädalane ravikuur (gosereliini ja fulvestrandi neljanädalane ravikuur), maksumus 186,43 eurot) kasutus. Taotluse andmetel osutatakse patsientidele tavaliselt 6 ravikuuri, seega sääst keemiaravi vähenemisest iga selle kasuks otsustava patsiendi puhul oleks 1 118,58 eurot. Taotluses on täiendavalt hinnatud, et keemiaravist loobumine võib iga selle otsuse teinud patsiendi puhul tähendada ka 3036,6 eurot säästu väljamakstavatest töövõimetushüvitistest ning keemiaravi tüsistuste tõenäosust arvestavalt 221,63 eurot säästu tüsistuste ravist. MTH juhib siiski tähelepanu, et taotletavat testi toetavas kliinilises uuringus ei ole vastavaid andmeid süsteemselt kogutud. Antud täiendavad hinnangud on seega taotluses toodud teiste uuringute põhjal ja ei pruugi olla otseselt võrreldavad. Juhul kui lähtuda üksnes teenuse 228R väiksemast kasutusest lähtuvast säästust, on ühe testitava patsiendi kohta sääst kokku XXX eurot. Kui kaasata ka täiendavad hinnangud töövõimetuslehtede ja tüsistuste ravi maksumuse kohta, oleks iga testitava patsiendi kohta tekkiv sääst XXX eurot. Mõlemal juhul nähtub, et võimalik tekkiv sääst on madalam ühe patsiendi testimise kuludest, mistõttu ei saa pidada testimist kulutõhusaks lähenemiseks (tänane praktika domineerib). Seejuures on oluline märkida, et arvutused rajanevad eeldusele, et kõik madala genoomse riskihinnanguga patsiendid loobuvad edasisest keemiaravist, mis on MTH hinnangul ebatõenäoline. 4. Ravikindlustuse eelarve mõju prognoos 4.1. Taotletava teenuse lühi- ja pikaajaline mõju ravikindlustuse eelarvele Taotluses esitatud andmete kohaselt on prognoositav keskmine vajadus taotletava teenuse järgi 257 patsiendil aastas ning patsientide arvu muutust ei ole peetud tõenäoliseks. Taotluses välja toodud testi maksumusest lähtudes on kulu ravikindlustuse eelarvele XXX eurot aastas. Eeldusel, et kõik madala genoomse riskihinnangu saavad patsiendid loobuvad edasisest keemiaravist ning realiseerub ka täiendav maksimaalne sääst töövõimetuslehtede ja tüsistuse ravi vähenemisest, on eeldatav lisakulu ravikindlustuse eelarvele XXX eurot aastas. 4.2. Patsiendi poolt tehtavad kulutused Teenuse lisamisel tervishoiuteenuste loetellu patsiendipoolsed lisakulutused puuduksid. 4.3. Teenuse väär- ja liigkasutamise tõenäosus ja majanduslikud mõjud Teenuse väär- ja liigkasutamise tõenäosus on ebatõenäoline, kui lähtutakse punktis 4.4 toodud tingimustest. 4.4. Kohaldamise tingimuste vajalikkus tervishoiuteenuse ohutu ja optimaalse kasutamise tagamiseks Teenuse lisamisel tervishoiuteenuste loetellu tuleks kohaldada tingimust, mille kohaselt võib teenust osutada üksnes kõrge kliinilise riskiga patsientidele, kes vastavad taotluses märgitud sihtgrupile. 5. Kokkuvõte Esitatakse lühikokkuvõte koos hindaja selgituste ja põhjendustega tabelkujul Vastus Selgitused Teenuse nimetus Rinnavähi koe geeniekspressioonanalüüs adjuvantse keemiaravi raviotsuseks Ettepaneku esitaja Eesti Onkoteraapia Ühing Teenuse alternatiivid ei Kulutõhusus Seni esitatud andmetele tuginedes ei saa teenuse osutamist pidada kulutõhusaks. Võrreldes kasutusel oleva praktikaga ei paraneks patsientide tervislik olukord, kuid teenuse rakendamine tähendaks lisakulu ravikindlustuse eelarvele. Omaosalus Ei Vajadus patsientide arv Eestis 257 (aastas)  teenuse osutamise kordade arv aastas 257 kokku Teenuse piirhind XXX eurot Kohaldamise tingimused jah Teenust võib osutada üksnes kõrge kliinilise riskiga patsientidele, kes vastavad taotluses esitatud sihtgrupi tingimustele. Muudatusest tulenev lisakulu XXX eurot aastas ravikindlustuse eelarvele aastas kokku Lühikokkuvõte hinnatava teenuse Teenus võimaldab teatud varajases kohta staadiumis rinnavähiga patsientide grupi puhul hinnata lisaks kliinilisele riskile nende genoomset riski haiguse edasise kulu prognoosimiseks. Madala genoomse riski korral võib patsient koos raviarstiga otsustada loobuda edasisest adjuvantsest keemiaravist, juhul kui seda peetakse haiguse edasise kulu kontrolli all hoidmise vaatest ebavajalikuks, vähendades sedasi üleravist tingitud vaegusi. Kuivõrd testimine on vajalik suurele arvule patsientidele, kuid osutub informatiivseks vaid osale neist, ei osutunud taotletav test kulutõhusaks. 6. Kasutatud kirjandus Täiendused 07.09.2022 Esialgse kulutõhususe hinnangu analüüsi järgselt on tuvastatud, et käesolevas taotluses piiritletud sihtgrupi (HER2-: ER+, PR+) puhul on MINDACT uuringu populatsiooni alusel leitud kõrge kliinilise, ent madala genoomse riskiga patsientide osakaaluks 61,1%. Täiendavalt on tuvastatud kaks uuringut (Kuijer 2017; Ramirez 2019), mis käsitlevad muuhulgas raviotsuste muudatusi, milles lähtutakse geeniekspressioonanalüüsi tulemustest. Neist Ramirez (2019) alusel on võimalik välja tuua, et kliiniliselt kõrge, ent madala genoomse riskiga patsientidest (N=129) otsustas 4 ehk 3,1% jätkata hoolimata testi soovitusest keemiaraviga. Kulutõhususe analüüsis on kulude täpsustamiseks korrigeeritud ka keemiaravist loobumisest tekkivat võimalikku säästu, kuivõrd lisaks 228R maksumusele tuleks arvestada ka ravimi manustamise, eriarsti vastuvõtu ja vereanalüüside kuluga. Koos 228R maksumusega on seega keemiaravist loobumise säästuks hinnatud 6 ravikuuri korral 1699,86 eurot. Korrektsioonide järel kujuneb baasstsenaariumi korral lisakulu ühe patsiendi kohta järgmiselt:  Komponent Hind % patsientidest Kordade arv Kulu Analüüsi maksumus XXX 100% 1 XXX Keemiaravi -283,31 59%* 6 -1006,40 Töövõimetushüvitised -3036,60 59%* 1 -1797,85 Tüsistuste ravimise kulud -221,63 59%* 1 -131,22 Kogukulu XXX Kogukulu kõiki komponente arvestades XXX * madala genoomse riskiga patsientide osakaal 61,1%, keemiaravist loobujate osakaal 96,9% Arvutuses on kogukulu esitatud kahes variandis: 1) üksnes analüüsi maksumuse ja keemiaravi kulude vahena ning 2) arvestades ka säästu töövõimetushüvitiste ja tüsistuste ravimise kuludelt. Kulude eristamisel on lähtutud MTH -s toodud tähelepanekust, et vastavaid kuluandmeid ei ole testi toetavas kliinilises uuringus süsteemselt kogutud, mistõttu ei ole neis esinev võimalik sääst üheselt selge. Kuivõrd mõlemal juhul on kogukulu positiivne, ei saa testi rakendamist baasstsenaariumi alusel endiselt pidada kulutõhusaks. Täiendavalt on läbi viidud stsenaariumanalüüs, selgitamaks välja, milliste analüüsi maksumuse ja keemiaravist loobujate osakaalu juures saaks pidada testi rakendamist kulutõhusaks. Üksnes analüüsi maksumust ja keemiaravi kulusid arvestades on stsenaariumanalüüsi tulemused järgmised (kulutõhusad stsenaariumid on tähistatud kaldkirjaga): Keemiaravist loobujate osakaal 2203,60 93% 94% 95% 96% 97% 98% 99% 100% 810 -155,90 -166,28 -176,67 -187,05 -196,40 -207,83 -218,21 -228,60 1110 144,10 133,72 123,33 112,95 103,60 92,17 81,79 71,40 Analüüsi maksumus 1410 444,10 433,72 423,33 412,95 403,60 392,17 381,79 371,40 1710 744,10 733,72 723,33 712,95 703,60 692,17 681,79 671,40 2010 1044,10 1033,72 1023,33 1012,95 1003,60 992,17 981,79 971,40 2310 1344,10 1333,72 1323,33 1312,95 1303,60 1292,17 1281,79 1271,40 2610 1644,10 1633,72 1623,33 1612,95 1603,60 1592,17 1581,79 1571,40 2910 1944,10 1933,72 1923,33 1912,95 1903,60 1892,17 1881,79 1871,40 3210 2244,10 2233,72 2223,33 2212,95 2203,60 2192,17 2181,79 2171,40 Arvestades täiendavalt ka töövõimetushüvitiste ja tüsistuse ravimise kuludega, on stsenaariumanalüüsi tulemused järgmised (kulutõhusad stsenaariumid on tähistatud kaldkirjaga): Keemiaravist loobujate osakaal 274,53 93% 94% 95% 96% 97% 98% 99% 100% 810 -2007,32 -2037,61 -2067,91 -2098,20 -2125,47 -2158,79 -2189,08 -2219,38 1110 -1707,32 -1737,61 -1767,91 -1798,20 -1825,47 -1858,79 -1889,08 -1919,38 Analüüsi maksumus 1410 -1407,32 -1437,61 -1467,91 -1498,20 -1525,47 -1558,79 -1589,08 -1619,38 1710 -1107,32 -1137,61 -1167,91 -1198,20 -1225,47 -1258,79 -1289,08 -1319,38 2010 -807,32 -837,61 -867,91 -898,20 -925,47 -958,79 -989,08 -1019,38 2310 -507,32 -537,61 -567,91 -598,20 -625,47 -658,79 -689,08 -719,38 2610 -207,32 -237,61 -267,91 -298,20 -325,47 -358,79 -389,08 -419,38 2910 92,68 62,39 32,09 1,80 -25,47 -58,79 -89,08 -119,38 3210 392,68 362,39 332,09 301,80 274,53 241,21 210,92 180,62 Täienduste lisamisel kasutatud kirjandus: Pérez Ramírez, S., del Monte-Millán, M., López-Tarruella, S. et al. Prospective, multicenter study on the economic and clinical impact of gene-expression assays in early-stage breast cancer from a single region: the PREGECAM registry experience. Clin Transl Oncol 22, 717–724 (2020). https://doi.org/10.1007/s12094-019-02176-x Kuijer A, Straver M, den Dekker B, van Bommel ACM, Elias SG, Smorenburg CH, Wesseling J, Linn SC, Rutgers EJT, Siesling S, van Dalen T. Impact of 70-Gene Signature Use on Adjuvant Chemotherapy Decisions in Patients With Estrogen Receptor-Positive Early Breast Cancer: Results of a Prospective Cohort Study. J Clin Oncol. 2017 Aug 20;35(24):2814-2819. https://doi.org/10.1200/JCO.2016.70.3959